Indication des traitements systemiques Nicolas PENEL Centre Oscar Lambret, Lille Ajaccio, SFCP, 1ère MACA

Indication des traitements systemiques Chimiothérapie adjuvante (Chimiothérapie néo-adjuvante) Chimiothérapie en situation métastatique 1ère ligne 2nde ligne: des drogues actives ? Ajaccio, SFCP, 1ère MACA

Chimiothérapie adjuvante Ajaccio, SFCP, 1ère MACA

STS – Adjuvant CT EORTC 62931 n 351 en 9 ans (2/95- 12/03) Overall survival Observation 69% [95% CI 61, 75] CT 64% [95% CI 56, 71] Relapse free survival Observation 53% [95% CI 46, 61] Chemotherapy 51% [95% CI 43, 59] 100 100 90 90 80 80 70 70 60 60 50 50 40 40 30 30 20 20 Overall Logrank test: p=0.387 Overall Logrank test: p=0.891 10 10 (years) (years) 2 4 6 8 10 2 4 6 8 10 Observation Adjuvant Observation Adjuvant Ajaccio, SFCP, 1ère MACA Woll. ASCO (2007); Abstract 10008

CT Adjuvante: méta-analyse 1568 patients dans 14 essais entre 1973 et 1990 Chimio à base de doxorubicine Ajaccio, SFCP, 1ère MACA Tierney. Lancet (1997); 350: 1647-54.

Amélioration de la survie sans rechute mais pas de la survie globale Analyse en sous groupes: bénéfice à 10 ans de 7% (p=0.029) pour les sarcomes des membres de haut grade et de grande taille. Ajaccio, SFCP, 1ère MACA Tierney. Lancet (1997); 350: 1647-54.

Chimiothérapie adjuvante Pas de bénéfice en terme de Survie Globale Mis en évidence dans les études de phase III Mis en évidence par les méta-analyses Identification de sous-groupes de patients tirant bénéfice ? Autres traitements que Doxo +/Ifosfamide Ajaccio, SFCP, 1ère MACA

Chimiothérapie en situation métastatique La première ligne: désescalade thérapeutique ? Ajaccio, SFCP, 1ère MACA

B.N. Bui, C. Chevreau, N. Penel, JO. Bay, JM. Coindre, Consolidation with high dose chemotherapy for responding patients to standard chemotherapy in advanced, metastatic soft tissue sarcoma (STS). A randomized trial from FNCLCC – French Sarcoma Group B.N. Bui, C. Chevreau, N. Penel, JO. Bay, JM. Coindre, S. Mathoulin-Pelissier, I. Ray-Coquard, A. Italiano, J. Genève, JY. Blay, PALSAR02 Clinical Trial Group Institut Bergonié, Bordeaux, France ; Institut Claudius Regaud, Toulouse, France ; Centre Oscar Lambret, Lille, France ; Centre Jean Perrin, Clermont-Ferrand, France ; Centre Léon Bérard, Lyon, France ; FNCLCC, Paris, France Ajaccio, SFCP, 1ère MACA 9

PALSAR2 _________________ Pre inclusion ↓ 4 courses of MAID (d1-d21) Randomisation If CR,PR, MR/SD with complete surgical removal ↓ ↓ 2MAID 1 MAID HDCT (MICE) + PBSCT Ajaccio, SFCP, 1ère MACA

Overall survival Intent to treat analysis PALSAR2 __________________ Overall survival Intent to treat analysis Months 12 24 36 48 60 72 Maid At risk 45 27 18 8 4 2 cumul.events 9 15 19 20 Mice 40 16 6 1 cumul. events 14 Ajaccio, SFCP, 1ère MACA

Mono- versus poly-CT Auteurs Régimes n RR Survie Schoenfeld A/AVC/AdVC 200 A = 27 % (p = 0.03) NS Muss A/AC 104 NS NS Omura A/AD 146 NS NS Borden A/AD 186 AD = 30 % (p = 0.02) NS Lerner A/AD 66 AD : 44 % (leiomyo S) NS Santoro A/AI/CYVADIC 449 NS NS Borden A/AVd 295 NS NS Edmonson A/AI/APM 262 AI = 34 % (p = 0.03) NS Antman AD/MAID 340 MAID : 32 % (p = 0.002) NS Ajaccio, SFCP, 1ère MACA Exposé n°19

Ajaccio, SFCP, 1ère MACA

Etudes de phase II 1ére ligne OR PD Monothérapie Polychimio Doxorubicine: 8-30% AI, MAID Ifosfamide: 6-45% 30-50% Ajaccio, SFCP, 1ère MACA Exposé n°19

Chirurgie et radiothérapie Stratégie globale ? Maladie locale Chirurgie et radiothérapie Contrôle (40-50%) Métastases (50%-60%) Ligne 1 Doxorubicine Ifosfamide Associations Ligne 2 Ifosfamide Doxorubicine ? Chirurgie (10%) Ligne 3 ? ? ? Ajaccio, SFCP, 1ère MACA Exposé n°19

1ère ligne métastatique Métastases potentiellement résécables ? Polychimiothérapie (doxo-Ifo) Puis chirurgie des méta. Autres situations Monochimiothérapie Plutôt Doxorubicine 75 mg/m²/3 sem. Eurocancer, 22 Juin 2011

2nde ligne: des drogues actives ? Ajaccio, SFCP, 1ère MACA

2nde ligne: des drogues actives ? Ajaccio, SFCP, 1ère MACA

2nde ligne: des drogues actives ? Une centaine d’études publiées 5 seulement randomisées Focus sur les études randomisées Dans l’ordre chronologique Ajaccio, SFCP, 1ère MACA

Van Oosteroom et al. Eur J Cancer 2002;38:2397-406 Ifosfamide 5 g/m²/3 sem 3 x 3 g/m²/3 sem p n 36 Toutes histologies 40 - Anthracyclines 100% 0% PFR3 ≈ 30% ≈ 65% PFS 1.5 mois 3.7 mois OS 11 mois 9 mois Ajaccio, SFCP, 1ère MACA

Demetri et al. J Clin Oncol 2009;27:4188-4196 Rationnel Quel traitement au-delà de la doxorubicine et l’ifosfamide ? Pas de traitement consensuel Investigated treatments Subtypes n. 3-month PFR % 6-month Yondelis Yovine, et al. JCO 2004 all 54 40 24 Garcia-Carbonero, et al. JCO 2004 36 47 22 Le Cesne, et al. JCO 2005 99 52 29 Ajaccio, SFCP, 1ère MACA

Demetri et al. J Clin Oncol 2009;27:4188-4196 Yondelis 1,5 mg/m²/3sem Yondelis 0.53 mg/m² J1, J7, J15/28 p n 136 Lipo/léiomyo 134 Lipo/Léiomyo - Anthracyclines Ifosfamide 100% PFR3 53% 45% 0.032 PFS 4.2 mois 2.5 mois 0.004 OS 14 mois 12 mois Ajaccio, SFCP, 1ère MACA

Garcia-Del Muro et al. J Clin Oncol 2011;29:2528-33 Gemcitabine 1800 mg/m² DTIC 500 mg/m² J1=J15 DTIC 1200 mg/m²/3 sem p n 57 52 Anthracyclines Ifosfamide 98% 73% PFR3 56% 37% 0.001 PFS 4.2 mois 2.0 mois 0.005 OS 16.8 mois 8.2 mois 0.014 Ajaccio, SFCP, 1ère MACA

Pautier et al. The Oncologist 2012; In Press Résultats contradictoires du Gemzar seul ® ou G+D 1 essai randomisé G versus G+D mais 1ère et 2ème ligne (Maki et al.) Investigated treatments Subtypes n. 3-month PFR % 6-month G + D (Losa et al. CCP 2007) Uterus L 51 72% 51% G (Spath-Shwalbe et al. CCP 2007) All 18 ? 5% G (Ferraresi et al. CCP 2008) 32 3% G (Look et al. Gynecol Oncol 2004) 42 38% G (Merimsky et al. CCP 2000) 8 25% 22% G (Spath-Shwalbe et al. Anticancer Drug 2000) 15 46% 18% Ajaccio, SFCP, 1ère MACA

Pautier et al. The Oncologist 2012; In Press G 1000 mg/m² J1,8,15 J1=J28 G 900 mg/m² J1 et J8 D 100 mg/m² J8 J1=J21 p n 44 Exclusivement LMS 46 Anthracyclines Ifosfamide 82% 0 % ? PFR3 60% NS PFS 6 mois 4 mois OS 18 mois 17 mois Ajaccio, SFCP, 1ère MACA

Van der Graaf et al. Lancet 2012; In Press Pazopanib: rationnel Investigated treatments Subtypes n. 3-month PFR % 6-month Pazopanib Sleijfer et al. J Clin Oncol 2009 Lipo 19 26% 5% LMS 42 44% 33% Syno 39 48% Autres 43 42% 25% Ajaccio, SFCP, 1ère MACA

Van der Graaf et al. Lancet 2012; In Press Pazopanib Placebo p n 240 Tous sauf 120 Tous sauf Lipo Anthracyclines Ifosfamide 98% 66% 75% PFR3 54% 27% 0.01 PFS 5.0 mois 1.8 mois OS 12 mois 11 mois NS Ajaccio, SFCP, 1ère MACA

Synthèse Protocoles avec efficacité après doxorubicine (PFS/OS) Ifosfamide 9 g/m² Ifosfamide 5 g/m² 4.2/9.0 1.5/11.0 De manière discutable (1 essai + sur 6) Gemcitabine (LMS) (idem à G+D) 4.2/14.0 Protocoles avec efficacité après doxo et Ifo Gemcitabine + DTIC (sup à DTIC) 4.2/17.0 Yondelis 1.5 mg/m²/3 sem (sup à Yondelis hebdo) 4.2/12.0 Pazopanib (sup à placebo) 5.0/12.0 Ajaccio, SFCP, 1ère MACA

Suggestions (mai 2012) Situation Suggestions Niveau Après Doxo toutes histo Ifosfamide ++ Après Doxo pour LMS Gemcitabine ? + Après Doxo et Ifo toutes histo Yondelis ® selon AMM +++ Gemcitabine-DTIC ? Ajaccio, SFCP, 1ère MACA

Ajaccio, SFCP, 1ère MACA

Structuration nationale RRePS NetSarc Centres experts Institut Bergonié Institut G Roussy Centre Léon Bérard Centres de compétence missionnés - Centre Oscar Lambret Hôpital de la Timone Curie-Cochin CHU Nantes Centres de compétence Une vingtaine Une Vingtaine Ajaccio, SFCP, 1ère MACA

Structuration nationale Ajaccio, SFCP, 1ère MACA

Structuration nationale Ajaccio, SFCP, 1ère MACA

Structuration nationale Ajaccio, SFCP, 1ère MACA

Structuration nationale Bilan au 01 mai 2012 (depuis 01/01/2010) Patients 14822 RRePS 8705 NetSarc 9129 RCP 17863 Ajaccio, SFCP, 1ère MACA

Résumé Chimiothérapie adjuvante: pas standard Chimio 1ère ligne Monothérapie par Doxorubicine Sauf pts avec méta résécables: Doxo-Ifo puis chirurgie Ifosfamide : drogue incontournable après doxo Au-delà Doxo et Ifo: peu de drogues actives Yondelis ® Associations à base de Gemcitabine ? Voir la position à venir du Pazopanib Favoriser l’inclusion dans les essais thérapeutiques Eurocancer, 22 Juin 2011