Activité post congrès – Revue d’expert : EACS, HIV & Aging et AASLD (the Liver Meeting) Avec Dr Mark Wainberg (modérateur) et les Drs Réjean Thomas, Patrice Junod et Marc Poliquin

EACS 2011 13th European AIDS Conference Dr Réjean Thomas Président de la Clinique l’Actuel et de la Clinique A Éditeur en chef, viroXchange Montréal, Québec, Canada

Une analyse des sous-groupes à 192 semaines de l’étude STARTMRK Efficacité à long-terme du raltéglavir ou de l’éfavirenz en combinaison avec du TDF/FTC chez des patients naïfs infectés par le VIH-1 : Une analyse des sous-groupes à 192 semaines de l’étude STARTMRK Long-term Efficacy of Raltegravir or Efavirenz Combined with TDF/FTC in Treatment-naive HIV-1 Infected Patients: Week-192 Subgroup Analyses from STARTMRK Rockstroh J, Lazzarin A, Zhao J, et al. 13th European AIDS Conference Présentation PS1/1

STARTMRK : Distribution des patients à la semaine 192 et méthodologie Étude de non infériorité, randomisée (1:1) à double insu Critère d’évaluation primaire à 48 semaines Administré avec du TDF/FTC Patients inscris à l’étude randomisés 1:1 au RAL (2 fois/jour) ou à l’EFV 223 patients (79%) ont complété les 192 semaines 197 patients (70%) ont complété les 192 semaines 58 patients (21%) D/C 5 – manque d’efficacité 13 – effets secondaires 8 – perte de suivi 85 patients (30%) D/C 8 – manque d’efficacité 26 – effets secondaires 17 – perte de suivi 281 patients traités avec le RAL 282 traités avec l’EFV RAL = raltégravir EFV = éfavirenz D/C = discontinué Présenté par J. Rockstroh et al. (poster PS1/1) à la conférence : 13th European AIDS Conference; 12–15 oct, 2011. Belgrade, Serbie.

STARTMRK Plan d’analyse des données : Efficacité Analyses primaire (et secondaire) : Semaine 48 (et semaine 96) Individu n’ayant pas complété l’étude = Failure approach to missing data Marge de non infériorité de 12 % Analyses exploratoires pré-spécifiées : Effectuées sur une base annuelle aux semaines 156, 192 et 240 Incluant les analyses de sous-groupes en utilisant une approche d’échec observé Met une emphase sur l’effet virologique Discontinuation liée à un manque d’efficacité considérée comme un échec thérapeutique Les patients ayant discontinué pour une cause autre qu’un manque d’efficacité étaient exclus Présenté par J. Rockstroh et al. (poster PS1/1) à la conférence : 13th European AIDS Conference; 12–15 oct, 2011. Belgrade, Serbie.

Patients avec < 50 copies d’ARN viral/mL STARTMRK à la semaine 192 : Proportion de patients avec < 50 copies d’ARN viral/mL vs. temps (Primary NC=F Approach) 100 80 40 16 72 96 Patients avec < 50 copies d’ARN viral/mL 60 20 120 156 192 Temps (semaines) 48 Nombre de patients participants 82 86 81 79 75 69 76 67 281 277 280 282 Groupe RAL Groupe EFV NC=F = non-completer=failure Présenté par J. Rockstroh et al. (poster PS1/1) à la conférence : 13th European AIDS Conference; 12–15 oct, 2011. Belgrade, Serbie.

Différences dans le taux de réponses STARTMRK : Patients avec < 50 copies d’ARN viral/mL à la semaine 192 par facteurs démographiques (approche échec observé) Total 214/235 (91) 189/222 (85) Différences dans le taux de réponses % (95% IC) Groupe EFV n/N (%) Groupe RAL n/N (%) Age (années) ≤ médiane > médiane 109/122 (89) 105/113 (93) 105/129 (81) 84/93 (90) –50 –25 25 50 Favorise l’EFV Favorise le RAL Sexe masculin féminin 173/191 (91) 41/44 (93) 157/185 (85) 32/37 (86) Race blanc noir asiatique hispanique multiracial 186/93 (92) 21/24 (88) 31/34 (91) 47/53 (89) 28/30 (93) 75/83 (90) 17/22 (77) 25/28 (89) 44/57 (77) 28/32 (88) Sous type viral clade B non Clade B 164/181 (91) 47/51 (92) 147/177 (84) 35/40 (88) IC = intervalle de confiance Présenté par J. Rockstroh et al. (poster PS1/1) à la conférence : 13th European AIDS Conference; 12–15 oct, 2011. Belgrade, Serbie.

STARTMRK données à 192 semaines : Conclusion Dans l’étude STARTMRK sur des patients naïfs au traitement, la combinaison RAL+TDF/FTC a démontré une efficacité immunologique et virologique constante par rapport à EFV+TDF/FTC pour tous les facteurs démographiques et pronostiques initiaux pré-spécifiés, tels que : Des sous-populations démographiques (incluant l’âge, le sexe, la région, la race, ou une co-infection avec l’hépatite) Des valeurs initiales d’ARN viral >100 000 copies/mL Des valeurs initiales de cellules CD4 ≤200 cellules/mm3 Le sous-type viral (en comparant non clade B à clade B) Le fait que les analyses de sous-groupes étaient non stratifiées, surtout pour les sous-groupes avec un nombre restreint de participants, ne permet pas d’émettre des conclusions définitives. Présenté par J. Rockstroh et al. (poster PS1/1) à la conférence : 13th European AIDS Conference; 12–15 oct, 2011. Belgrade, Serbie.

Commentaires Il faut noter que cette étude n’a pas été réalisée vs. Atripla, mais plutôt vs. ses composés C’était une étude de non infériorité et la méthodologie n’offrait pas la possibilité d’examiner s’il y avait supériorité dans le cas où la non infériorité était atteinte Les résultats à 192 semaines n’étaient pas un critère d’évaluation primaire Les valeurs n à la semaine 192 étaient : RAL=76; EFV=67 À la semaine 48, les valeurs n étaient : RAL=257; EFV=247 Le présentateur Dr. Rochstoh a mis en garde de ne pas prétendre à une supériorité en regardant ces résultats Présenté à la conférence : 13th European AIDS Conference; 12–15 oct, 2011. Belgrade, Serbie; diapositive préparée pour viroXchange.

Lignes directrices de l’EACS, Oct 2011 V6 : Tableaux nouveaux ou modifiés Partie 1 Introduction aux lignes directrices Évaluation à la première visite et aux visites suivantes Partie II – Traitements ARV Recommandation pour traitement initial Combinaison initiale Stratégies de changement : principes Femmes enceintes Infection tuberculose/VIH Effets secondaires fréquents ou graves Interactions médicamenteuses Lignes directrices de l’EACS, version 6.0 – octobre 2011, disponibles au: http://www.europeanaidsclinicalsociety.org/images/stories/EACS-Pdf/eacsguidelines-6.pdf Présenté par P. Reiss et al. (séance plénière LS1) à la conférence : 13th European AIDS Conference; 12–15 oct, 2011. Belgrade, Serbie.

Stades cliniques avancés Stades cliniques précoces Quand débuter les ARV? Stades cliniques avancés Stades cliniques précoces < 200 > 500 200 350 Toute charge virale Charge virale élevée CD4 Adapté de Schechter M. Therapy for early HIV infection: how far back should the pendulum swing? J Infect Dis. 2004;190:1043-5.

Lignes directrices EACS 2011 Condition    CD4 350-500 > 500 Infection VIH asymptomatique C D Maladie VIH symptomatique (conditions CDC B ou C) incluant la tuberculose R Infection VIH primaire  Grossesse (avant le 3e trimestre)  C= le traitement ART devrait être considéré D= reporter l’initiation du traitement ART R= l’utilisation du traitement ART est recommandé Adapté des lignes directrices de l’European AIDS Clinical Society. Version 6.1; novembre 2011. Disponibles au: http://www.europeanaidsclinicalsociety.org/images/stories/EACS-Pdf/eacsguidelines-6.pdf

Adapté des lignes directrices de l’European AIDS Clinical Society Adapté des lignes directrices de l’European AIDS Clinical Society. Version 6.1; Novembre 2011. Disponibles au: http://www.europeanaidsclinicalsociety.org/images/stories/EACS-Pdf/eacsguidelines-6.pdf

Lignes directrices EACS 2011 Condition Hépatite virale chronique CD4 350-500 > 500 Hépatite B nécessitant un traitement anti-VHB R Hépatite B ne nécessitant pas un traitement anti-VHB C/R (iv) D Hépatite C pour laquelle un traitement est considéré ou administré R (v) D (vi) Hépatite C pour laquelle un traitement n’est pas possible C iv = l’initiation de traitement ART est recommandée chez les patients qui sont HBeAg+ v = l’initiation de traitement ART est recommandée pour optimiser les résultats du traitement contre l’hépatite C vi = le traitement pour viser à éradiquer l’hépatite C doit être prioritaire et il faut reporter l’initiation du traitement ART Adapté des lignes directrices de l’European AIDS Clinical Society. Version 6.1; novembre 2011. Disponibles au: http://www.europeanaidsclinicalsociety.org/images/stories/EACS-Pdf/eacsguidelines-6.pdf

Lignes directrices EACS 2011 Condition (probable ou possible) associée au VIH, autre que maladies CDC de stage B ou C CD4 350-500 > 500 Maladie rénale associée au VIH R Déficience neurocognitive associée au VIH Lymphome de Hodgkin Cancers associés au VPH Autres cancers non classant sida nécessitant de la chimiothérapie et/ou de la radiothérapie C Maladie auto-immune non expliquée autrement Risque élevé ou historique de maladie cardiovasculaire (risque estimé à 10 ans de 20 %) Adapté des lignes directrices de l’European AIDS Clinical Society. Version 6.1; novembre 2011. Disponibles au: http://www.europeanaidsclinicalsociety.org/images/stories/EACS-Pdf/eacsguidelines-6.pdf

Lignes directrices de l’EACS : Recommandations pour l’initiation de traitements ART chez des patients HIV+ n’ayant pas été exposés aux ART (2) Les recommandations sont classifiées en prenant en considération le degré de progression de la maladie du VIH et la présence de / ou le risque élevé de développer des comorbidités Il est recommandé de tester pour une résistance génotypique et la le sous-type viral avant d’initier un traitement ART et ce, idéalement au moment du diagnostique du VIH, sinon juste avant de débuter le traitement ART Si un test génotypique n’est pas disponible, il est recommandé d’inclure un IP renforcé au ritonavir en traitement de première intension Avant d’initier le traitement, les taux d’ARN du VIH et des cellules CD4 doivent être remesurés afin d’obtenir les valeurs initiales afin d’évaluer la réponse par la suite Un traitement ART est toujours recommandé chez tout patient positif pour le VIH qui a un taux de cellules CD4 <350 cellules/μL Lignes directrices de l’EACS, version 6.0 – octobre 2011, disponibles au: http://www.europeanaidsclinicalsociety.org/images/stories/EACS-Pdf/eacsguidelines-6.pdf Présenté par P. Reiss et al. (séance plénière LS1) à la conférence : 13th European AIDS Conference; 12–15 oct, 2011. Belgrade, Serbie.

Lignes directrices de l’EACS : Stratégies de changement en suppression virologique (taux viral confirmé < 50 copies/mL) (1) Principes Un IP renforcé peut être changé pour une simplification, prévention ou amélioration d’anormalités métaboliques, ou pour faciliter l’adhérence au traitement à l’atazanavir non renforcé, un INNTI ou du raltégravir seulement si l’activité des 2 INTI restants peut être garantie Simplification d’un régime complexe à plusieurs médicaments chez des patients recevant un traitement ART avec 1) substitution de médicaments difficiles à administrer (enfuvirtide) et/ou avec une activité faible (INTI dans un cas de résistance à multiples INTI) et/ou mauvaise tolérabilité et 2) l’addition de nouveaux agents, plus simples, mieux tolérés et actifs Changement dans l’administration d’un INTI de 2 f.p.j. à 1 f.p.j. pour une simplification et une prévention de toxicité à long terme Changement de médicament dans la même classe si un effet secondaire spécifique au médicament est soupçonné Changement d’une combinaison IP/ritonavir à un INNTI pour une simplification, prévention ou amélioration d’anormalités métaboliques, ou facilitation de l’adhérence. Le profil métabolique de NVP représente un avantage. L’EFV offre la possibilité de combinaison à dose fixe avec 3 agents (Atripla) Examiner l’historique complet des traitements ARV et des tests de résistance disponibles Éviter de changer pour un agent ayant une faible barrière génétique lorsque administré avec des agents compromis par la possibilité d’une résistance de classe Lignes directrices de l’EACS, version 6.0 – octobre 2011, disponibles au: http://www.europeanaidsclinicalsociety.org/images/stories/EACS-Pdf/eacsguidelines-6.pdf Présenté par P. Reiss et al. (séance plénière LS1) à la conférence : 13th European AIDS Conference; 12–15 oct, 2011. Belgrade, Serbie.

Lignes directrices de l’EACS : Stratégies de changement en suppression virologique (taux viral confirmé < 50 copies/mL) (2) Stratégies non recommandées : a. Traitement intermittents, interruptions de traitement séquentielles ou prolongées b. Combinaison de 2 médicaments, p. ex. 1 INTI + 1 INNTI ou 1 INTI + 1 IP sans ritonavir ou 1 INTI + RAL, or 2 INTI c. Une combinaison de 3 INTI Autres stratégies : IP/r en monothérapie avec du LPV/r 2 f.p.j. ou DRV/r 1 f.p.j. peuvent être une option chez des patients avec une intolérance aux INTI ou pour une simplification de traitement. Une telle stratégie ne s’applique qu’aux patients avec un historique d’échec thérapeutique en prenant un régime basé sur un IP et qui avaient un taux viral < 50 copies/mL dans les derniers 6 mois ou plus. Lignes directrices de l’EACS, version 6.0 – octobre 2011, disponibles au: http://www.europeanaidsclinicalsociety.org/images/stories/EACS-Pdf/eacsguidelines-6.pdf Présenté par P. Reiss et al. (séance plénière LS1) à la conférence : 13th European AIDS Conference; 12–15 oct, 2011. Belgrade, Serbie.

CD4 et initiation du traitement ARV à L’Actuel Lors du trimestre passé, nos patients ont initié leurs traitements antiviraux avec une moyenne de cellules CD4 de 437. Cellules/μl

Lignes directrices de l’EACS : Régime de combinaison initial, patients naïfs au traitement ART Sélectionner 1 médicament dans la colonne A et 1 INTI dans la colonne B (*) A B Remarques Recommandé** NNRTI EFV NVP ABC/3TC ou TDF/FTC TDF/FTC TDF/FTC co-formulés ABC/3TC co-formulés EFV/TDF/FTC co-formulés ou ritonavir renforcé avec un IP ATV/r DRV/r LPV/r ATV/r: 300/100 mg 1 f.p.j. DRV/r: 800/100 mg 1 f.p.j. LPV/r: 400/100 mg 2 f.p.j. ou 800/200 mg 1 f.p.j. ITI RAL RAL: 400 mg 2 f.p.j. Option alternative SQV/r FPV/r MVC ZDV/3TC ddI/3TC ou FTC SQV/r: commencer avec 500/100 mg puis changer à 1000/100 mg 2 f.p.j. après 1 semaine FPV/r: 700/100 mg 2 f.p.j. ou 1400/200 mg 1 f.p.j. ZDV/3TC co-formulés Uniquement les notes de bas de page ayant changées sont représentées : * Les médicaments anti-VIH génériques deviennent de plus en plus disponibles et peuvent être utilisés aussi longtemps qu ’ils remplacent le même médicament et tant qu’ils ne contredisent pas les recommandations pour combinaison à dose fixe. ** Uniquement les médicaments enregistrés à l’échelle européenne sont pris en considération. Lignes directrices de l’EACS, version 6.0 – octobre 2011, disponibles au: http://www.europeanaidsclinicalsociety.org/images/stories/EACS-Pdf/eacsguidelines-6.pdf Présenté par P. Reiss et al. (séance plénière LS1) à la conférence : 13th European AIDS Conference; 12–15 oct, 2011. Belgrade, Serbie.

Nouveaux défis Traiter tôt: amélioration des traitements Pourquoi: Durant la primo ? CD4 = 500 CD4 > 350 Pourquoi: Pour diminuer la transmission Pour préserver une bonne immunité Pour avoir un tout petit réservoir viral Pour rendre le patient candidat à l’éradication Ou à a un vaccin éventuel

Les préventions du VIH en 2011 Non exposés Exposés (precoital/coital) Exposés (postcoital) Infectés comportemental, structurel (Vaccins) ART PrEP Microbicides PEP TasP Traitement des MST Positive Prevention & Testing Circoncision, Condom etc ANNEES HEURES 72h ANNEES XXXX= ARV Présenté par Dr Cohen à la conférence : 17th International AIDS Conference; 3–8 août, 2008. Ville de Mexico.

PPE Diapositive préparée pour viroXchange.

Approche « tester et traiter » Pas de traitement ARV Incidence de nouvelles infections à VIH Traitement quand CD4 < 350 mm3 Approche « tester et traiter » Années – Adapté de Granich RM et al. L’éradication est possible ! Et c’est coût-efficace ! Granich RM, Gilks CF, Dye C, et al. Universal voluntary HIV testing with immediate antiretroviral therapy as a strategy for elimination of HIV transmission: a mathematical model. Lancet. 2009;373:48-57.

Conclusion Meilleure tolérance/efficacité des ART Simplification des Rx Le dépistage demeure un défi!!Primo!!! ART comme prévention: PREP PEP et traitement des VIH POSITIFS Stigmatisation et criminalisation Diapositive préparée pour viroXchange.