Coprésidents : Dr Prénom Nom Date du programme

Divulgation des conflits d’intérêts possibles Dr Prénom Nom Conférencier ROAR DS Intérêts financiers : Subventions à la recherche Bureau des conférenciers / honoraires Frais de consultation : Autres :

Divulgation des conflits d’intérêts possibles Dr Prénom Nom Conférencier ROAR DS Intérêts financiers : Subventions à la recherche Bureau des conférenciers / honoraires Frais de consultation : Autres :

Accréditation Ce programme répond aux critères d’accréditation du Collège des médecins de famille du Canada et donne droit à un maximum de 7 crédits Mainpro-C.

Ce programme a été planifié par le Centre canadien de recherche en cardiologie, un organisme universitaire à but non lucratif, ainsi qu’un comité de planification international, et vise une intégrité, une objectivité et un équilibre scientifiques. Eli Lilly Canada et Boehringer Ingelheim ont financé ce programme, mais n’ont pas participé à l’évaluation des besoins ni à l’élaboration des objectifs, du programme, du contenu et de l’évaluation.

Objectifs pédagogiques : Après ce programme, les participants devraient être en mesure : D’identifier les traitements actuellement disponibles pour le diabète de type 2, leur cible pharmacologique relativement aux nombreux facteurs de risque contribuant à l’hyperglycémie et leurs indications thérapeutiques D’élaborer un plan de traitement efficace pour le diabète de type 2 associant des modifications du mode de vie aux options pharmacologiques actuelles De décrire les complications rénales et cardiovasculaires du diabète et les facteurs qu’elles ont en commun D’explorer les effets de la fonction rénale sur le choix des antidiabétiques en termes d’efficacité et d’effets secondaires dans le but d’identifier le choix approprié à chaque patient D’utiliser les lignes directrices, d’améliorer les systèmes d’administration visant la prise en charge intégrale du diabète de type 2, d’adapter les ressources pédagogiques et le matériel pour le patient dans le but d’améliorer les soins des patients atteints de diabète de type 2

Le diabète au Canada: Un défi à relever pour l’omnipraticien occupé Module 1 Le diabète au Canada: Un défi à relever pour l’omnipraticien occupé

La prévalence du diabète au Canada est à la hausse On s’attend à ce que la prévalence du diabète au Canada augmente d’environ 6 % par année D’ici 2012, on estime à 2,8 millions le nombre de cas de diabète au Canada Ce chiffre représente une augmentation de 25 % de la prévalence par rapport à 2007 Source: Public Health Agency of Canada. Report from the National Diabetes Surveillance: Diabetes in Canada, 2009. Available at: http://www.phac-aspc.gc.ca. Accessed February 19, 2010. Agence de la santé publique du Canada; 2009. À l’adresse : http://www.phac-aspc.gc.ca.

Les médecins de famille Prodiguent 92 % des soins diabétiques 74 % des soins prodigués par les médecins de famille seuls Reference Jaakkimainen L, Shah BR, Kopp A. Sources of Physician Care for People With Diabetes. In: Hux JE, Booth GL, Slaughter PM, Laupacis A (eds). Diabetes in Ontario: An ICES Practice Atlas. 2003;9:181–9,191. 1 % par un spécialiste seul 92% 18 % par les médecins de famille et un spécialiste 7 % sans soins diabétiques (orphelins) Jaakkimainen L, ICES. 2003.

Selon vous, quels sont les objectifs les plus difficiles à atteindre dans votre pratique? Atteindre l’HbA1c cible C-LDL < 2,0 mmol/L TA < 130/80 Toutes ces réponses

Quelles stratégies selon vous pourraient améliorer le plus les soins diabétiques dans la pratique familiale? Tableaux de progression Avantages financiers (p. ex. facturation) Délégation du suivi clinique des soins diabétiques Mini-cliniques Registre de diabète de votre pratique

Options thérapeutiques: Module 2 Options thérapeutiques: Quel est le rôle des incrétines dans notre pratique?

Quel énoncé relatif au GLP-1 est vrai: Le GLP-1 augmente la sécrétion d’insuline en fonction du glucose Le GLP-1 diminue la sécrétion de glucagon en fonction du glucose Le GLP-1 augmente la sécrétion d’insuline et diminue la sécrétion de glucagon en fonction du glucose Réponse : 3

Les incrétines régulent l’homéostasie glucidique par leurs effets sur la fonction des îlots cellulaires Ingestion d’aliments Insuline par les cellules beta (GLP-1 et GIP) dépendant du glucose L’insuline augmente la captation du glucose en périphérie Libération des hormones incrétines par l’intestin Pancréas Cellules bêta Maîtrise glycémique Cellules alpha GLP-1 et GIP actifs Diapositive animée La présence de nutriments dans le tractus gastro-intestinal stimule rapidement la libération des incrétines : le GLP-1, par les cellules L situées surtout dans la partie distale des intestins (iléon et côlon), et le GIP, par les cellules K dans la partie proximale des intestins (duodénum)1,2 . Ensemble, ces hormones incrétines exercent plusieurs actions bénéfiques, dont la stimulation de la réponse insulinique des cellules bêta du pancréas et la réduction de la production de glucagon par les cellules alpha du pancréas lorsque la glycémie est élevée3,4. Des taux accrus d’insuline améliorent l’absorption du glucose par les tissus périphériques; l’action combinée d’un taux accru d’insuline et d’un taux réduit de glucagon entraîne la réduction de la production de glucose par le foie5. La hausse de l’insuline et la baisse du glucagon réduisent la production de glucose par le foie Tractus GI Glucagon par les cellules alpha (GLP-1) dépendant du glucose D’après Brubaker PL, Drucker DJ Endocrinology 2004;145:2653–2659; Zander M et al. Lancet 2002;359:824–830; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Buse JB et al. Dans: Williams Textbook of Endocrinology. 10e édition. Philadelphie, Saunders, 2003:1427–1483

L’effet incrétine dans le DT2 Perfusion de glucose Glucose (mmol/l) (mg/dl) Glucose oral (50 g) Glucose i.v. (variable) Normal DT2 Effet incrétine Effet incrétine Insuline (mU/I) Une étude clinique a montré que l’effet incrétine était moins prononcé chez les patients atteints de DT2 (n = 14) par rapport aux sujets témoins sans aucune anomalie métabolique (n = 8). Comme l’illustrent les graphiques, l’administration de glucose à des doses semblables par les voies orale et intraveineuse amenait des profils de glucose très similaires. Cette correspondance entre les charges de glucose par voie intraveineuse et les charges de glucose par voie orale après ingestion a été observée tant chez les témoins que chez les patients atteints de diabète. Les réponses sécrétoires des cellules ß, reflétées par des hausses dans les taux plasmatiques d’insuline immunoréactive (IR), sont illustrées sur les graphiques du bas de la diapositive. Ces graphiques montrent que les pics des taux plasmatiques d’insuline IR étaient retardés et moins élevés chez les patients atteints de DT2. Même si les taux d’insuline étaient plus élevés après l’ingestion de glucose par voie orale par rapport à l’administration intraveineuse dans les deux groupes, l’effet incrétine était nettement moins prononcé chez les patients diabétiques. (pmol/l) Temps (min) Nauck MA, et al. Diabetologia.1986;29:46–52.

L’action du GLP-1 dépend du glucose chez les patients atteints de DT2 mmol/L Placebo GLP-1 Glycémie à jeun Perfusion pmol/L Insuline pmol/L Glucagon Minutes Nauck MA, et al. Diabetologia.1993;36:741–744.

Résumé de l’effet incrétine sur différents tissus cibles : le GLP-1 Cœur Cerveau Neuroprotection Appétit Vidange gastrique Cardioprotection Débit cardiaque Estomac Drucker DJ. The biology of incretin hormones. Cell Metab. 2006;3(3):154-165. _ Foie (effet indirect) Tractus gastro-intestinal Sécrétion d’insuline Néogenèse des cellules β* Apoptose des cellules β* Sécrétion de glucagon * Données précliniques Production de glucose + Muscle (effet indirect) Captation du glucose D’après Drucker DJ, Cell Metab. 2006;3:153-165

Stratégies pour tirer parti des effets positifs des incrétines Mimétiques du GLP-1 /agonistes du GLP-1R Préparations peptidiques stables ayant des effets semblables à ceux des hormones incrétines naturelles Exénatide Liraglutide Amplificateurs des incrétines (inhibiteurs de la DPP-4) Inhibent la dégradation normale des hormones incrétines et augmentent ainsi leurs taux plasmatiques et leurs effets biologiques Linagliptine Saxagliptine Sitagliptine Stratégies pour tirer parti des effets positifs des incrétines

Quel(s) énoncé(s) relatif(s) aux incrétines est(sont) vrai(s): Les inhibiteurs de la DPP-4 et les agonistes du récepteur du GLP-1 augmentent les concentrations de GLP-1 dans la marge pharmacologique L’administration d’inhibiteurs de la DPP-4 et d’agonistes du récepteur du GLP-1 est typiquement associée à une perte de poids L’administration d’agonistes du récepteur du GLP-1 est typiquement associée à une perte de poids L’administration d’inhibiteurs de la DPP-4 est typiquement associée à de la nausée 1 et 3 Réponse : 3

Effets du GLP-1 : Lien dose-réponse Vomissements Diarrhée Nausées Douleur abdominale  Appétit  Ingestion d’aliments = Perte pondérale Taux de GLP-1 atteints à l’aide des agonistes du récepteur du GLP-1 Augmentation des taux plasmatiques de GLP-1 Diapositive animée Effets du GLP-1 : Lien dose-réponse Il existe un lien dose-réponse clair entre les taux plasmatiques de GLP-1 (ou d’agonistes des récepteurs du GLP-1) et les effets physiologiques observés. Quand les taux de GLP-1 augmentent de façon modérée, comme ce qu’on peut obtenir avec les analogues du GLP-1 ou les inhibiteurs de la dipeptidyl-peptidase 4 (DPP-4), les effets sur le pancréas incluent une sécrétion accrue d’insuline et une sécrétion réduite de glucagon. Cela dit, des taux plasmatiques plus élevés de GLP-1 sont requis pour obtenir une réduction de la vidange gastrique et une baisse de l’appétit et de l’ingestion d’aliments. Ces effets ne sont pas observés avec les inhibiteurs de la DPP-4, car seule une hausse limitée du taux plasmatique de GLP-1 peut être obtenue avec ces agents; ainsi, une perte pondérale n’est pas un effet caractéristique des inhibiteurs de la DPP-4. Par comparaison, les analogues du GLP-1 peuvent permettre d’atteindre des taux plasmatiques suffisants pour amener une baisse de l’appétit et de l’ingestion d’aliments, et une perte pondérale subséquente. À des taux plasmatiques de GLP-1 encore plus élevés, on peut noter des effets secondaires comme des nausées, de la diarrhée et des vomissements  Gastric emptying Effets pharmacologiques Taux de GLP-1 atteints à l’aide des inhibiteurs de la DPP-4 Effets physiologiques  Sécrétion d’insuline  Sécrétion de glucagon = meilleure maîtrise glycémique Effets du GLP-1 Holst JJ, et al. Trends Mol Med 2008; 14:161–168.

Quel(s) énoncé(s) relatif(s) aux inhibiteurs de la DPP-4 est(sont) VRAI(S)? Tous ces agents entraînent une diminution semblable du taux d’HbA1c Tous ces agents sont associés à de la nausée Tous ces agents ont des voies d’élimination semblables Tous ces agents ont des indications semblables au Canada Réponse 1

Caractéristiques pharmacologiques des inhibiteurs de la DDP-4 Alogliptine 25 mg/jour Linagliptine 5 mg/jour Saxagliptine 5 mg/jour Sitagliptine 100 mg/jour Vildagliptine 50 mg 2 f.p.j. Organe pertinent pour le métabolisme1 Aucun Aucun Foie Aucun Foie Métabolisme Métabolites actifs Non Non Oui Non Non Principale voie d’excrétion Reins Bile et intestins Reins Reins Reins Excrétion Part de l’excrétion rénale2 60 à 71% 5% 75% 87% 85% Ajustement posologique et/ou limites en cas d’IR3 Oui Non Oui Oui Oui Posologie et suivi Surveillance en lien avec le médicament Fonction rénale Non Fonction rénale Fonction rénale Fonctions rénale et hépatique 1 Si métabolisé à un degré pertinent 2 Y compris les métabolites et la substance intacte; excrétion après administration d’une dose unique de médicament marqué au C14 3 Tel que recommandé dans les pays où les divers inhibiteurs de la DPP-4 ont été lancés sur le marché IR = Insuffisance rénale Version américaine des renseignements thérapeutiques respectifs ou Sommaire des caractéristiques des produits (UE); Scheen et al. 2010, DOM 12: 648-658; Deacon et al. 2011, DOM 13: 7-18; Vincent et al. 2007, Drug Metab Dispos 35:533-538; He et al. 2009, Drug Metab Dispos 37:536-544; Rens. thérapeutiques sur la saxagliptine; Christopher et al. 2008 Clin Ther 30:513-27

Efficacité des inhibiteurs de la DPP-4 dans les essais sur la monothérapie Variation moyenne ajustée et corrigée en fonction du placebo par rapport au taux d’HbA1c au départ Linagliptine1* 5 mg/jour 8,1 % Linagliptine1 5 mg/jour 8,0 % Saxagliptine2 5 mg/jour ≥ 7 % à ≤ 10 % Saxagliptine2 5 mg/jour 8,0 % Sitagliptine3* 100 mg/jour 8,0 % Sitagliptine3 100 mg/jour 8,0 % Vildagliptine4 50 mg 2 f.p.j. 8,6 % Vildagliptine4 50 mg 2 f.p.j. 8,4 % Posologie Taux d’HbA1c au départ -0,4% -0,5% -0,6% -0,6% -0,6% Lorsqu’elle a été évaluée dans des essais chez des patients ayant au départ des valeurs d’HbA1c comparables, la linagliptine en monothérapie a permis d’obtenir une baisse équivalente de la glycémie en comparaison avec d’autres inhibiteurs de la DPP-41. La correction en fonction du placebo a clairement démontré la portée réelle des avantages cliniques offerts par la linagliptine. * Durée du traitement : 18 semaines; autrement, 24 semaines Sources : 1-4. Version américaine des renseignements thérapeutiques respectifs des produits 5. Sommaire des caractéristiques des produits (UE) -0,7% -0,7% -0,8% n = 147 272 69 103 193 229 90 79 Valeur p† <0,0001 <0,0001 =0,0059 <0,0001 <0,0001 <0,0001 <0,05 <0,05 * Durée du traitement : 18 semaines; autrement, 24 semaines † Différence entre les groupes par rapport au placebo Sources : 1– 3, Version américaine des renseignements thérapeutiques sur la linagliptine, la saxagliptine, la sitagliptine 4. Sommaire des caractéristiques des produits (UE) pour la vildagliptine

Efficacité des inhibiteurs de la DPP-4 dans les essais portant sur un traitement d’appoint à la metformine Variation moyenne ajustée et corrigée en fonction du placebo par rapport au taux d’HbA1c au départ Posologie 8,0 8,4 8,1 Linagliptine2 Linagliptine1* Saxagliptine3 Sitagliptine4 Vildagliptine5 5 mg/jour 100 mg/jour 50 mg 2 f.p.j. -0,8% -0,7% -1,1% -0,6% 513 n = 209 453 186 143 <0,.0001 < 0,0001 <0,0001 <0,05 Taux d’HbA1c au départ (%) Valeur p† Lorsqu’elle a été évaluée dans des essais chez des patients ayant au départ des valeurs comparables d’HbA1c, la linagliptine en traitement d’appoint à la metformine a permis une réduction équivalente de la glycémie en comparaison avec d’autres inhibiteurs de la DPP-4. La correction en fonction du placebo a clairement démontré la portée réelle des avantages cliniques offerts par la linagliptine. Lina -0,8 % selon l’étude .62, données internes. Lina -0,6 % selon la version américaine des renseignements thérapeutiques Saxa -0,8 % selon la version américaine des renseignements thérapeutiques Sita -0,7 % selon la version américaine des renseignements thérapeutiques Vilda -1,1 % selon le Sommaire des caractéristiques des produits (UE) * Durée du traitement : 12 semaines; autrement, 24 semaines Sources : 1. Données internes sur la linagliptine 2-4. Version américaine des renseignements thérapeutiques respectifs des produits 5. Sommaire des caractéristiques des produits (UE) * Durée du traitement : 12 semaines; autrement, 24 semaines Sources : 1. Données internes sur la linagliptine 2 – 4 Version américaine des renseignements thérapeutiques sur la linagliptine, la saxagliptine, la sitagliptine 5. Sommaire des caractéristiques des produits (UE) pour la vildagliptine

Taux de patients ayant atteint une valeur cible d’HbA1c < 7 % La linagliptine permet d’atteindre les cibles (HbA1c < 7 %) avec significativement moins d’hypoglycémie et une perte pondérale relative par rapport au glimépiride Linagliptine Glimépiride 7.5 Variations moyennes ajustées2 du poids corporel par rapport au départ ± E-T Kg - FAS (OC) 2.0 1.5 1.0 0.5 -0.5 -1.0 -1.5 -2.0 p<0,0001 28 104 semaines 52 78 12 -2.9 +1.4 Incidence d’hypoglycémie Pourcentage des patients – Ensemble des patients traités1 Taux de patients ayant atteint une valeur cible d’HbA1c < 7 % Pourcentage des patients à la semaine 104; cohorte des patients ayant participé à l’étude jusqu’à la fin3 1 Ensemble des patients traités : Linagliptine, n = 776, glimépiride, n = 775 2 Le modèle inclut la valeur de départ d’HbA1c, le poids au départ, le nombre antérieur d’agents antidiabétiques par voie orale, le traitement, la semaine répétée intrapatient et une interaction semaine-traitement 3 Cohorte des patients ayant participé à l’étude jusqu’à la fin : linagliptine, n = 233, glimépiride, n = 271 Gallwitz B., et al. ADA 2011 Late Breaker 39-LB

Linagliptine : Innocuité et tolérabilité Taux de manifestations indésirables (MI) touchant un organe précis dans le cas de MI auparavant associées à la classe des inhibiteurs de la DPP-41 Linagliptine 2 523 3,3% 5,9% 1,7% 1,0% 0,1% 2,2% 2.9% 0,0% Placebo 1 049 4,9% 5,1% 1,0% 1,2% 0,1% 2,7% 3,1% n Céphalées Infection des voies respiratoires supérieures Pancréatite : Une pancréatite a été signalée plus souvent chez les patients recevant la linagliptine après répartition aléatoire (1 pour 538 années-personnes contre zéro pour 433 années-personnes dans le groupe de comparaison)* Rhinopharyngite Toux Hausse des enzymes hép. Les agents de la classe des inhibiteurs de la DPP-4 sont bien tolérés. La linagliptine affiche un profil de manifestations indésirables semblable à celui du placebo. Fait important, aucune donnée ne montre que la linagliptine est associée à une incidence accrue de pancréatite. Scherntharner G., von Eynatten M., Emser A., Woerle H-J. Safety and Tolerability of Linagliptin: A Pooled Analysis of Data from 3572 Patients with Type 2 Diabetes. American Diabetes Association, 71es Séances scientifiques, San Diego, Calif., 24 au 28 juin 2011; 2327-PO * Version américaine des renseignements thérapeutiques sur la linagliptine Hausse de la créatinine sérique Infection des voies urinaires Troubles des systèmes sanguins et lymphatiques Hypersensibilité 1. Manifestations indésirables touchant un organe précis tirées de la monographie de l’inhibiteur de la DPP-4 actuellement sur le marché aux É.-U.; * Version américaine des renseignements thérapeutiques sur la linagliptine Schernthaner G. et al. ADA 2011 Résumé 2327-PO. Données cumulées de 8 études.

Quel(s) énoncé(s) relatif(s) aux agonistes du récepteur GLP-1 est(sont) VRAI(S)? Ces agents entraînent une perte de poids semblable chez tous les patients Tous ces agents peuvent être associés à des réactions allergiques Ces agents entraînent une réduction semblable du taux d’HbA1c chez tous les patients La nausée est habituellement passagère Réponse : 4

Exénatide : Baisse de l’HbA1c dans des essais de grande envergure Monothérapie (24 sem.) VD ~ 7,8 % PBO -0,2 % Appoint à la met (30 sem.) VD ~ 8,2 % PBO +0,1 % Appoint à une SU (30 sem.) VD ~ 8,6 % PBO +0,1 % Appoint à met + SU (30 sem.) VD ~ 8,5 % PBO +0,2 % Appoint à TZD ± Met (16 sem.) VD ~ 7,9 % PBO +0,1 % Appoint à met + SU (26 sem.) VD ~ 8,3 % Exé 10 µg 2 f.p.j. Exé 10 µg 2 f.p.j. Exé 10 µg 2 f.p.j. Exé 10 µg 2 f.p.j. Exé 10 µg 2 f.p.j. Exé 10 µg 2 f.p.j. Glargine Δ moyenne du taux d’HbA1c par rapport aux valeurs de départ (%) *Significatif par rapport au placebo NI à glargine VD = valeur de départ NI = non-inférieur Buse JB, et al. Diabetes Care. 2004;27:2628-2635; DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2005;28:1092-1100; Kendall DM, et al. Diabetes Care. 2005;28:1083-1091; Zinman B, et al. Ann Intern Med 2007;146:477-485; Moretto TJ, et al. Clin Ther. 2008; 30:1448-1460; Heine R, et al. Ann Intern Med 2005;143:559-569.

Résultats d’études de 30 semaines sur l’exénatide Études cliniques de phase 3 de grande envergure sur l’exénatide – Cumul (ITT) : Manifestations indésirables Résultats d’études de 30 semaines sur l’exénatide Manifestation indésirable Placebo 2 f.p.j. (n = 483) Exénatide 2 f.p.j. 5 µg et 10 µg (n = 963) Nausées 18 % 44 % Vomissements 4 % 13 % Diarrhée 6 % Agitation 9 % Étourdissements Céphalées Dyspepsie 3 % Études cliniques de grande envergure de phase 3 – Cumul (ITT) des autres manifestations indésirables POINTS DE DISCUSSION : En plus de l’hypoglycémie observée pendant un traitement par une SU, les manifestations indésirables (MI) indiquées ici ont été signalées plus souvent dans les groupes de traitement sous BYETTA que dans les groupes sous placebo; l’incidence globale de ces MI était supérieure à 5 %. Les MI étaient surtout de nature gastro-intestinale Les nausées, la MI la plus fréquente, étaient d’intensité légère à modérée dans la plupart des cas L’incidence des nausées graves était faible (placebo, 1 %, BYETTA, 4 %) Peu de retraits de l’étude en raison des nausées (placebo, < 1 %, BYETTA, 3 %) Les vomissements et la diarrhée ont été signalés beaucoup moins souvent que les nausées CONTEXTE DE LA DIAPOSITIVE : Cumul d’études de phase 3 : trois études à double insu, contrôlées par placebo d’une durée de 30 semaines Sujets atteints de diabète de type 2 traités par metformine, par SU ou par metformine + SU Patients répartis au hasard pour recevoir un placebo (n = 483) ou de l’exénatide à 5 µg 2 f.p.j. (n = 480) ou à 10 µg 2 f.p.j. (n = 483) Références : FDA. Version américaine des renseignements thérapeutiques. À l’adresse : http://www.fda.gov/cder/foi/label/2008/021773s012lbl.pdf. Consulté le 29 septembre 2008. FDA. Renseignements sur l’exénatide à l’intention des professionnels de la santé. À l’adresse : http://www.fda.gov/cder/drug/InfoSheets/HCP/exenatide2008HCP.htm. Consulté le 29 septembre 2008. Il faut mettre fin au traitement par l’exénatide lorsqu’on soupçonne la présence d’une pancréatite. FDA. À l’adresse : http://www.fda.gov/cder/foi/label/2008/021773s012lbl.pdf. Consulté le 29 septembre 2008. FDA. À l’adresse : http://www.fda.gov/cder/drug/InfoSheets/HCP/exenatide2008HCP.htm. Consulté le 29 septembre 2008.

Monothérapie (52 sem.) VD ~ 8,3 % Variation du taux d’HbA1c (%) Liraglutide : Baisse de l’HbA1c dans des essais de grande envergure Appoint à met + TZD (26 sem.) VD ~8,4 % PBO -0,5 % Appoint à met + SU (26 sem.) VD ~8,5 % PBO -0,2 % Monothérapie (52 sem.) VD ~ 8,3 % Appoint à la met. (26 sem.) VD ~8,4 % PBO +0,1 % Appoint à la met (26 sem.) VD ~8,4 % Appoint à une SU (26 sem.) VD ~8,4 % PBO +0,2 % Appoint à met et/ou SU (26 sem.) VD ~8,2 % Variation du taux d’HbA1c (%) Les moyennes estimées sont tirées d’une analyse de la covariance (ANCOVA) où le traitement, le pays et le traitement antérieur sont des effets fixes et la valeur de base est une covariable; moyenne estimée : ± 1,96 x É-T. Références : Marre et al. Diabetes 2008; 57(suppl 1):A4. Nauck et al. Diabetes Care 2008. Garber A, Henry R, Ratner R et al. Liraglutide versus glimepiride monotherapy for type 2 diabetes (LEAD-3 Mono): a randomised, 52-week, phase III, double-blind, parallel-treatment trial. Lancet 24 septembre 2008. [Publication en ligne antérieure à la version imprimée] Zinman B, Gerich J, Buse J et al. Effect of the GLP-1 analogue liraglutide on glycaemic control and weight reduction in patients on metformin and rosiglitazone: a randomized double-blind placebo-controlled trial. Affiche 898 présentée au 44e Congrès annuel de l’Association européenne de l’étude du diabète (EASD); 7 au 11 septembre 2008; Rome, Italie. Russell-Jones et al. Diabetes 2008;57(suppl 1):A159. Liraglutide 1,2 mg Liraglutide 1,8 mg Glimépiride Sitagliptine Rosiglitazone Glargine Exénatide *Significatif vs agent de comparaison Marre, et al. Diabetic Medicine. 2009; Nauck MA, et al. Diabetes Care. 2009;32:84-90; Pratley, et al. Lancet. 2010; Garber A, et al. Lancet. 2009; Zinman B, et al. Diabetes Care. 2009; Russell-Jones, et al. Diabetologia. 2009; Buse J, et al. Lancet. 2009.

Variation du poids (kg) La perte de poids liée aux analogues du GLP-1 est variable Variation du poids (kg) Liraglutide à 1,8 mg + met + SU Un quart des patients perdent en moyenne 7,7 kg avec le liraglutide 0–Q1 : variation moyenne du poids pour le quartile (25 %) de sujets ayant présenté la perte pondérale la plus importante Q1–Q2 : variation moyenne du poids pour le deuxième quartile (25 à 50 %) quant à la perte pondérale Q2–Q3 : variation moyenne du poids pour le troisième quartile (50 à 75 %) quant à la perte pondérale Q3–Q4 : variation moyenne du poids pour le dernier quartile (75 à 100 %) quant à la perte pondérale, soit les 25 % des sujets ayant présenté la perte pondérale la plus faible Nauck, et al. Diabetes Care. 2009;32;84–90 (LEAD-2).

Méta-analyses des effets CV des divers agents agissant sur les incrétines Aucun risque accru d’événement CV n’a été observé chez les patients recevant des inhibiteurs de la DPP-4 ou des agonistes du GLP-1R après la répartition aléatoire Total des patients de l’analyse Critère CV composé Notes Limite supérieure de l’intervalle de confiance à 95 % de la FDA pour l’approbation Exenatide1 0,7 0,38 1,31 Termes de MedDRA pour les AVC, IM, mortalité d’origine cardiaque, SCA, revascularisation Répartition ultérieure/aucune répartition officielle 3,945 5,239 6,638 4,607 10,246 Décès d’origine CV, IM, AVC, hospitalisation due à une angine de poitrine Répartition prédéterminée/indé-pendante Linagliptine2 0,15 0,34 0,74 Répartition ultérieure/aucune répartition officielle Termes de MedDRA pour les évén. CV majeurs Liraglutide3 0,32 0,63 1,24 Saxagliptine4 IM, AVC, décès d’origine CV Répartition ultérieure/indé-pendante Réduction du risque cardiovasculaire avec n’importe quel agent antidiabétique. 0,23 0,43 0,80 Sitagliptine5 Termes de MedDRA pour les évén. CV majeurs Répartition ultérieure/aucune répartition officielle 0,41 0.68 1,12 0,125 0,25 0,5 1 2 4 8 En faveur de l’inhib. de la DPP-4 En faveur de l’agent de comparaison Rapport des risques pour les évén. CV majeurs1-5 Ratner R, et al. Cardiovascular Diabetology. 2011;10:22 Johansen O-E., et al. ADA 2011 Late breaker 30-LB; www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/09/briefing/2009-4422b2-01-FDA.pdf - Consulté le 23 septembre 2011. Frederich R, et al. Postgrad Med. 2010;122(3):16–27 16–27;3. Williams-Herman D, et al. BMC Endocr Disord. 2010;10:7;

Traitements à base d’incrétines : Pancréatite Les patients atteints de diabète de type 2 courent un risque 2,8 fois plus élevé que la population générale (4,2 contre 1,5 cas pour 1000 patients-années) Exenatide: Cas isolés signalés pendant le programme de mise au point clinique (8 cas = 1,8 par 1 000 années-patients) L’incidence correspond au taux prévu chez les patients atteints de diabète de type 2 et est semblable à celle observée avec le placebo (2,6 par 1 000 a-p) 971 cas signalés au système de déclaration des MI de la FDA après la commercialisation, 2004-2009 Linagliptine: Cas isolés signalés durant la phase de mise au point clinique (8 cas = 1,9 par 1 000 a-p) L’incidence correspond au taux prévu chez les patients atteints de diabète de type 2 Liraglutide: Cas isolés signalés pendant le programme de mise au point clinique (7 cas = 2,2 cas par 1 000 a-p) Saxagliptine: Cas isolés signalés durant la phase de mise au point clinique (6 cas = 0,2 %) L’incidence correspond au taux prévu chez les patients atteints de diabète de type 2 et est semblable à celle observée avec les agents de comparaison (2 cas = 0,6 %) Sitagliptine: Cas isolés signalés dans des essais cliniques contrôlés (4 cas = 0,8 par 1 000 a-p) L’incidence correspond au taux prévu chez les patients atteints de diabète de type 2 et est semblable à celle observée avec les agents de comparaison (1 par 1 000 a-p) 131 cas signalés au système de déclaration des MI de la FDA après la commercialisation, 2004-2009 Noel R et al. Diabetes Care 2009;32(5):834-838; Monographie de Victoza, Novo Nordisk Canada Inc., 2010; Anderson S et al. Ann Pharmacother 2010;44; Engel S et al. Int J Clin Pract 2010; FDA. 25 septembre 2009. www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/DrugSafetyInformationforHeathcareProfessionals/ucm183764.htm; Compte rendu de la FDA sur la saxagliptine, mars 2009. Elashoff M et al. Gastroenterology 2011; doi:10,1053/j.gastro.2011.02.018; Monographie de la linagliptine, Canada, 2011.

Parmi les différences suivantes entre les inhibiteurs de la DPP-4 et les agonistes du récepteur du GLP-1, laquelle est CORRECTE? Ces agents diminuent tous la vidange gastrique Ces agents augmentent tous la satiété Ces agents diminuent tous la sécrétion de glucagon Ces agents peuvent tous être administrés par voie orale ou sous-cutanée Réponse : 3

Agonistes du GLP-1R et inhibiteurs de la DPP-4 Administration Injection Offerts en comprimés Taux de GLP-1 Pharmacologiques Physiologiques Mode d’action Activation du « capteur » de glucose du système porte GLP-1 Non GLP-1 + GIP Oui Sécrétion d’insuline +++ + Sécrétion de glucagon ++ Vidange gastrique Inhibée +/- Perte pondérale Expansion de la masse des cellules bêta Dans les études précliniques Nausées et vomissements Immunogénicité potentielle Agonistes du GLP-1R et inhibiteurs de la DPP-4 Les propriétés chevauchantes et distinctes des agonistes du GLP-1R et des inhibiteurs de la DPP-4 dans le traitement du diabète de type 2 sont illustrées dans ce tableau. Ces agents exercent des effets similaires sur les cellules bêta des îlots pancréatiques. Le GLP-1 inhibe aussi la sécrétion de glucagon. Le GLP-1 et le GIP ont des effets opposés quant à la perte pondérale et la vidange gastrique1-4. Le profil d’effets secondaires est également différent; en effet, les agonistes du GLP-1R affichent une tendance nettement plus forte à causer des effets secondaires d’ordre gastro-intestinal3.

Patients ciblés avec les traitements agissant sur les incrétines Agonistes du GLP-1R Patients obèses atteints de diabète de type 2 Patients dont les valeurs cibles ne peuvent être maintenues par les agents oraux Traitement d’appoint à d’autres agents, dont l’insuline* Avantages perte pondérale posologie simple nouveau mode d’action avec épargne possible des cellules bêta Inhibiteurs de la DPP-4 Peur dysfonctionnelle des aiguilles Traitement d’appoint à d’autres agents, dont l’insuline* Avantages offerts en comprimés excellente tolérabilité effet neutre sur le poids nouveau mode d’action avec épargne possible des cellules bêta * L’association de l’insuline et d’un médicament agissant sur les incrétines n’est pas approuvée au Canada. * L’association de l’insuline et d’un médicament agissant sur les incrétines n’est pas approuvée au Canada.

Indications des traitements agissant sur les incrétines approuvées au Canada Monothérapie (Intol. à la met ou met contre-indiquée) Trait. d’appoint à la metformine (bithérapie) Trait. d’appoint à une sulfonylurée Trait. d’appoint à la metformine et à une sulfonylurée (trithérapie) Inhibiteurs de la DPP-4 Linagliptinea  Saxagliptineb Sitagliptinec Agonistes du récepteur du GLP-1 Exenatided Liraglutidee Notes de l’animateur Nouvelle diapositive Cette diapositive montre les indications au Canada pour les divers traitements à base d’agents agissant sur les incrétines. Référence : Santé Canada. Médicaments et produits de santé. À l’adresse http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/prodpharma/index-fra.php. Consulté le 1er février 2011. a: Selon la monographie canadienne de la linagliptine datée du 26 juillet 2011. b: Selon la monographie canadienne de la sitagliptine datée du 25 octobre 2010, . c: Selon la monographie canadienne de la saxagliptine datée du 14 septembre 2009. d: Selon la monographie canadienne de l’exénatide datée du 11 janvier 2011. e: Selon la monographie canadienne du liraglutide datée du 21 mai 2010,

Agonistes du récepteur du GLP-1 Médicaments antihyperglycémiants et fonction rénale Stades de la NPC (TFG) 1 (> 90) 2 Léger (60-89) 3 Modéré (30-59) 4 Sévère (15-29) 5 IRT* (<15) 25 15 5 mg une fois par jour Inhibiteurs de la DPP-4 50 30 15 5 mg une fois par jour 2,5 mg une fois par jour 50 30 100 mg une fois par jour 50 mg une fois par jour 25 mg une fois par jour 50 30 Agonistes du récepteur du GLP-1 50 60 30 30 15 Sulfonylurée 50 30 30 100 75 50 25 TFG (mL/min) NPC = néphropathie chronique TFG = taux de filtration glomérulaire *IRT- Insuffisance  rénale terminale Selon les monographies canadiennes au 10 septembre 2012 D’après les monographies, les lignes directrices 2008 de l’ACD et Yale JF. J Am Soc Nephrol 2005.16:S7-S10, .

Sommaire Les agents incrétiniques sont efficaces en monothérapie et en association avec d’autres agents antihyperglycémiants, l’absence d’hypoglycémie et les effets bénéfiques/neutres sur le poids corporel constituant des avantages potentiels par rapport aux autres classes d’agents antihyperglycémiants Les agents incrétiniques peuvent présenter d’autres avantages importants en ce qui concerne les effets sur le pancréas et d’autres organes (p. ex. préservation des cellules bêta, réduction du risque CV), mais ces avantages doivent être confirmés par des études de longue durée La néphropathie chronique est fréquente en cas de diabète et représente l’un des nombreux facteurs à prendre en compte lors du choix d’un agent antihyperglycémiant approprié

Rôle du rein dans le contrôle du diabète et ses complications Module 3 Rôle du rein dans le contrôle du diabète et ses complications

Facteurs contribuant à l’hypoglycémie chez les patients atteints de néphropathie chronique : Diminution de la gluconéogenèse corticale rénale Malnutrition Diminution de la clairance de l’insuline Incapacité à ajuster la dose de l’AAH Toutes ces réponses Réponse 5 AAH = agent antihyperglycémiant oral

Rapport du taux d’incidence Risque d’hypoglycémie chez les anciens combattants selon la présence ou l’absence de néphropathie chronique (NPC) et de diabète Rapport du taux d’incidence Risque d’hypoglycémie de gravité variée et exprimé comme un rapport du taux d’incidence ajusté chez les anciens combattants classés en fonction de l’absence ou de la présence de néphropathie chronique et de diabète Le groupe de référence est constitué d’anciens combattants n’ayant pas de néphropathie chronique ou de diabète. Les taux sont ajustés selon la race, le sexe, l’âge, l’indice de comorbidité de Charlson, le cancer, le diabète et la maladie cardiovasculaire (tous les rapports des taux : P < 0,0001). Il s’agissait d’une analyse rétrospective de cohorte de 243 222 patients chez lesquels 2 040 206 mesures de la glycémie avaient été effectuées et qui étaient soignés à la Veterans Health Administration. La néphropathie chronique était définie comme un taux de filtration glomérulaire (TFG) inférieur à 60 mL/min par 1,73 m2. L’hypoglycémie était définie comme une glycémie inférieure à 70 mg/dL. La mortalité était mesurée un jour après la mesure de la glycémie. Résultats : L’incidence d’hypoglycémie était supérieure chez les patients atteints de néphropathie chronique par rapport aux patients non atteints. Chez les patients diabétiques, le taux d’hypoglycémie était de 10,72 et de 5,33 par 100 mois-patients avec et sans NPC, respectivement, alors que chez les patients non diabétiques, ce taux était de 3,46 et de 2,23 par 100 mois-patients avec et sans NPC, respectivement. Les probabilités de mortalité après 1 jour étaient supérieures à tous les degrés d’hypoglycémie, mais atténuées en présence de néphropathie chronique par rapport à l’absence de NPC. Le risque relatif ajusté en fonction de la mortalité après 1 jour qui était associé à une glycémie < 50, de 50 à 59 et de 60 à 69 mg/dL, respectivement, par rapport à une glycémie ≥ 70 mg/dL était de 6,09, 4,10 et 1,85 dans les dossiers de patients hospitalisés atteints de NPC; de 9,95, 3,79 et 2,54 dans les dossiers de patients hospitalisés ne présentant pas de NPC; de 6,84, 3,28 et 3,98 dans les dossiers de patients ambulatoires atteints de NPC et de 13,28, 7,36 et 4,34 dans les dossiers de patients ambulatoires ne présentant pas de NPC. Toutes les valeurs p < 0,0001, (IC à 95 %) Moen M F et al. CJASN 2009;4:1121-1127

Cause des épisodes d’hypoglycémie chez les patients atteints d’IRT hospitalisés en raison d’une hypoglycémie Plusieurs facteurs peuvent expliquer la présence d’hypoglycémie chez les patients présentant une IRT : comme on peut le voir sur cette diapo, la production rénale de glucose joue un rôle plus important chez les patients diabétiques, et lorsque cette production cesse, elle entraîne sans doute une hypoglycémie. Par conséquent, les concentrations de sulfonylurées et d’insuline peuvent augmenter parce que leur élimination par les reins est réduite. Bien que l’acidose neutralise la production hépatique de glucose par la glycogénolyse (9), elle intensifie la gluconéogenèse dans les reins, ce qui augmente le risque d’hypoglycémie à mesure que la fonction rénale diminue. L’hyperkaliémie a également été associée à l’hyperinsulinémie et l’hypoglycémie (1). Certains médicaments, surtout des bêta-bloquants, mais également des agents antiarythmiques de catégorie 1a et la warfarine, sont souvent utilisés chez les patients atteints d’IRT et ont été associés à des effets hypoglycémiants chez ces patients. La malnutrition chez les patients présentant une IRT peut également entraîner un déséquilibre dans la consommation d’énergie, tout comme l’élimination réduite de certains médicaments, dont les salicylates et les sulfonamides, ce qui peut favoriser l’hypoglycémie. La réaction hormonale de contre-régulation à l’hypoglycémie peut être réduite chez les cas d’IRT en raison de la neuropathie autonome et de la malnutrition. Il n’est donc pas surprenant que l’IRT soit la deuxième cause d’hypoglycémie chez les patients hospitalisés, après les agents antihyperglycémiants. L’hypoglycémie est souvent due aux médicaments chez les patients atteints d’IRT IRT = insuffisance rénale terminale Yosef S, et al. Renal Failure. 2000;22(2):219-223.

Mécanismes possibles de l’hypoglycémie en présence de néphropathie chronique La plupart des patients atteints de NPC avancée et d’hypoglycémie présentent un certain degré de cachexie, de malnutrition ou d’anorexie La malnutrition chronique diminue la teneur hépatique en glycogène et peut donc contribuer à l’hypoglycémie en présence de NPC Diminution de la gluconéogenèse : restriction du substrat hépatique et rénal diminution de la masse corticale rénale Diminution de la clairance rénale de l’insuline et de l’AAH en présence de diabète L’administration d’un médicament contre-indiqué (souvent un antidiabétique) ou d’un médicament dont la dose doit être ajustée a entraîné une augmentation de 40 % de la mortalité après 6 ans chez les patients âgés Nephrol Dial Transplant (2011) 26 (9): 2852-2859 Nephrol Dial Transplant (2011) 26: 1888–1894

Selon leurs monographies, quels sont les AAH contre-indiqués ou nécessitant un ajustement de dose lorsque le TFGe est < 50? Metformine Saxagliptine Exénatide Glyburide Toutes ces réponses Réponse 5

Agonistes du récepteur du GLP-1 Médicaments antihyperglycémiants et fonction rénale Stades de la NPC (TFG) 1 (> 90) 2 Léger (60-89) 3 Modéré (30-59) 4 Sévère (15-29) 5 IRT* (<15) HÉMO 25 15 5 mg une fois par jour Inhibiteurs de la DPP-4 50 30 15 5 mg une fois par jour 2,5 mg une fois par jour 50 30 100 mg une fois par jour 50 mg une fois par jour 25 mg une fois par jour 50 30 Agonistes du récepteur du GLP-1 50 60 30 30 15 Sulfonylurée 50 30 30 100 75 50 25 TFG (mL/min) NPC = néphropathie chronique TFG = taux de filtration glomérulaire *IRT- Insuffisance  rénale terminale Selon les monographies canadiennes au 10 septembre 2012 D’après les monographies, les lignes directrices 2008 de l’ACD et Yale JF. J Am Soc Nephrol 2005.16:S7-S10, .

Une maîtrise intensive de la glycémie peut ralentir l’évolution de la néphropathie chronique en présence de diabète. Vrai Faux Réponse : Vrai

Incidence cumulative d’une diminution du taux de filtration glomérulaire, selon le groupe de traitement Réduction du risque avec le traitement intensif : 50 % (IC à 95 %, 18-69); p = 0,006 Traitement antidiabétique traditionnel Incidence cumulative d’une diminution du TFG (%) Traitement antidiabétique intensif Cet effet ne s’est fait sentir qu’après 10 ans de suivi, et met l’accent sur les bienfaits rénaux à long terme de cette intervention, et sur la nécessité d’assurer un suivi dans le cadre d’études cliniques portant sur le TFG. Il est possible de prévenir la détérioration du TFG dans le diabète de type 1, et il n’y a aucun doute que l’hyperglycémie contribue au déclenchement de cette diminution du TFG. Un traitement antidiabétique administré au stade précoce de la maladie procure des effets bénéfiques et prolongés sur la fonction rénale. Les investigateurs ont déterminé que 29 patients diabétiques devraient être traités de façon intensive pendant 6,5 ans pour qu’un cas de diminution du TFG puisse être prévenu. de Boer et ses collègues ont déterminé que les effets bénéfiques d’un traitement antidiabétique intensif sur le risque de diminution du TFG étaient entièrement atténués par l’ajustement statistique de la concentration d’hémoglobine glyquée (p = 0,44) ou du taux d’excrétion de l’albumine (p = 0,73 à p = 0,30). de Boer et ses collègues ont d’ailleurs conclut que ces résultats semblaient indiquer que l’hyperglycémie contribue à la pathogenèse de l’albuminurie et de la diminution du TFG chez les patients atteints de diabète de type 2 et que les voies biologiques utilisées par le traitement antidiabétique intensif visant à prévenir la détérioration du TFG sont influencées par une diminution de l’albuminurie. Nbre d’années depuis la répartition aléatoire Nbre à risque Traitement intensif Traitement traditionnel The DCCT/EDIC Research Group. N Engl J Med. 2011;DOI:10.1056/NEJMoa1111732.

PECH 2012 : Traitement de l'HTA chez les patients atteints d'une néphropathie diabétique SEUIL égal ou supérieur à 130/80 mm Hg; CIBLE inférieure à 130/80 mm Hg IECA ou ARA Ajout d'un ou de plusieurs Rx Diurétiques thiazidiques ou ICC à action prolongée DIABÈTE Avec néphropathie EN CAS de contre-indication ou d'intolérance, REMPLACER l'IECA ou l'ARA par • un ICC à action prolongée ou • un diurétique thiazidique Une association de trois ou quatre médicaments peut être nécessaire Traitement de l'hypertension chez les patients atteints de diabète sucré 1. Les patients atteints de diabète sucré devraient être traités afin d'atteindre une PA diastolique égale ou inférieure à 80 mm Hg (cote A) et une PA systolique égale ou inférieure à 130 mm Hg (cote C). (Ces valeurs cibles de la PA sont les mêmes que les valeurs seuils de l'hypertension.) 2. Il est recommandé de prescrire un inhibiteur de l'ECA ou un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II (ARA) (cote A) en traitement initial aux patients atteints de diabète et d'albuminurie (taux d'excrétion urinaire d'albumine > 30 mg/jour). Si la PA reste supérieure à 130/80 mm Hg malgré les modifications des habitudes de vie et la prise d'un IECA ou d'un ARA, on peut alors envisager l'adjonction d'un ou plusieurs diurétiques thiazidiques ou inhibiteurs des canaux calciques à action prolongée ou encore l'association d'un IECA et d'un ARA (cote D). En cas d'intolérance aux IECA ou aux ARA, on peut remplacer ces médicaments par un bêtabloquant cardiosélectif (cote B), un inhibiteur des canaux calciques à action prolongée (cote C) ou un diurétique thiazidique (cote B). Remarque : Des modifications ont été recommandées, mais elles ne sont pas fondées sur les résultats de l'étude ALLHAT. En fait, la deuxième phrase de la version qui avait été approuvée laissait entendre qu'il fallait privilégier l'association d'un IECA et d'un ARA à toute autre adjonction ou association. Aucune donnée probante n'étaye cette position, et il n'était nullement dans l'intention initiale du sous-comité sur le diabète d'indiquer une préférence pour l'association d'un IECA et d'un ARA par rapport aux autres stratégies. À notre avis, la formulation modifiée est plus claire que la précédente à cet égard. En cas de taux de créatinine supérieur à 150 µmol/l ou de clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min (0,5 ml/sec), il faudrait remplacer le diurétique thiazidique par un diurétique de l'anse pour le maintien de la charge volumique. Surveiller étroitement le potassium et la créatinine chez les patients atteints d'une néphropathie chronique et traités par un IECA ou un ARA.

Néphropathie chronique et diabète MESSAGES CLÉS Le dépistage d’une néphropathie chronique chez un patient diabétique se fait par le dépistage de la protéinurie, ainsi que par l’évaluation de la fonction rénale. Tous les patients souffrant de néphropathie chronique devraient être considérés comme présentant risques élevés d’événements cardiovasculaires et devraient recevoir un traitement visant à réduire ce risque. La progression de l’atteinte rénale en présence de diabète peut être ralentie par une maîtrise intensive de la glycémie et l’optimisation de la tension artérielle. La progression de la néphropathie diabétique peut être ralentie par l’administration de médicaments qui inhibent le système rénine-angiotensine-aldostérone. CDA Clinical Practice Guidelines; Can J Diabetes; September 2008; 32 (1): S126-134

Module 4 Prise en charge optimale de la glycémie: Choisir l’agent approprié à chaque patient

MODE DE V I E Lignes directrices de pratique clinique 2008 de l’ACD Les lignes directrices de pratique clinique de 2008 de l’Association canadienne du diabète indiquent que le mode de vie est à la base de la prise en charge du diabète de type 2. D’un point de vue pharmacologique, la metformine est le premier choix habituel, surtout lorsque le taux d’HbA1c est inférieur à 9 %. Si le taux d’HbA1c est d’au moins 9 %, le traitement par la metformine doit être amorcé avec un deuxième agent. Chez un patient atteint de décompensation métabolique, l’insulinothérapie doit être amorcée avec la metformine.   Référence : Comité d’experts des Lignes directrices de pratique clinique de l’Association canadienne du diabète. Lignes directrices de pratique clinique 2008 de l’Association canadienne du diabète pour la prévention et le traitement du diabète au Canada. Can J Diabetes. 2008; 32 (suppl. 2) : S1 à S225. Il faut, en temps opportun, modifier les doses des antihyperglycémiants et/ou en ajouter d’autres pour obtenir le taux d’HbA1c visé en 6 à 12 mois. Comité d’experts des Lignes directrices de pratique clinique de l’ACD. Can J Diabetes 2008; 32(suppl 1):S1-S201.

Insulinorésistance Carence insulinique Autre Agents antihyperglycémiants Insulinorésistance Metformine TZD Carence insulinique Insuline Sécrétagogue Inhibiteur de la DPP-4 Agoniste du récepteur du GLP-1 Autre Acarbose Après avoir examiné les différentes classes d’agents antihyperglycémiants oraux, nous pouvons les regrouper en fonction de leur mécanisme d’action. Les deux anomalies principales dans le diabète de type 2 sont l’insulinorésistance et la carence insulinique relative. La metformine et les thiazolidinédiones agissent pour réduire l’insulinorésistance. L’insuline, les sécrétagogues et les inhibiteurs de la DPP-4 agissent pour augmenter les taux d’insuline. L’acarbose n’a d’effets sur aucune de ces anomalies, mais elle ralentit l’absorption des glucides.   Références : Cheng AY, Fantus IG. Oral antihyperglycemic therapy for type 2 diabetes mellitus. CMAJ 2005; 172(2):213-26. Palalau AI, Tahrani AA, Piya MK, et al. DPP-4 inhibitors in clinical practice. Postgrad Med 2009; 121(6):70-100, Cheng AYY, Fantus IG. CMAJ 2005; 172:213-26. Palalau AI, et al. Postgrad Med 2009; 121(6):70-100,

Quel est votre niveau de confort à discuter des avantages et des inconvénients de chaque classe? Pas confortable Plus ou moins confortable Neutre Confortable Très confortable

Avantages et inconvénients Insulinorésistance Metformine TZD Carence insulinique Insuline Sécrétagogue Inhibiteur de la DPP-4 Agoniste du récepteur du GLP-1 Autre Acarbose Après avoir examiné les différentes classes d’agents antihyperglycémiants oraux, nous pouvons les regrouper en fonction de leur mécanisme d’action. Les deux anomalies principales dans le diabète de type 2 sont l’insulinorésistance et la carence insulinique relative. La metformine et les thiazolidinédiones agissent pour réduire l’insulinorésistance. L’insuline, les sécrétagogues et les inhibiteurs de la DPP-4 agissent pour augmenter les taux d’insuline. L’acarbose n’a d’effets sur aucune de ces anomalies, mais elle ralentit l’absorption des glucides.   Références : Cheng AY, Fantus IG. Oral antihyperglycemic therapy for type 2 diabetes mellitus. CMAJ 2005; 172(2):213-26. Palalau AI, Tahrani AA, Piya MK, et al. DPP-4 inhibitors in clinical practice. Postgrad Med 2009; 121(6):70-100, Cheng AYY, Fantus IG. CMAJ 2005; 172:213-26. Palalau AI, et al. Postgrad Med 2009; 121(6):70-100.

Lorsqu’il s’agit de choisir un agent à ajouter à la metformine, quel énoncé vous décrit le mieux? J’utilise toujours le même agent en deuxième intention pour tous les patients, sauf s’il y a une contre-indication J’aime avoir le choix entre plusieurs options et les considérer toutes avant de choisir celle qui convient le mieux au patient J’utilise seulement les agents d’une des deux classes

Quel est votre niveau de confort lorsqu’il s’agit d’individualiser le traitement? Pas confortable Plus ou moins confortable Neutre Confortable Très confortable

Questions à se poser pour individualiser le traitement Quel est le degré d’hyperglycémie du patient? Le patient présente-t-il un risque d’hypoglycémie? Le patient dispose-t-il d’une assurance-médicaments? Autres éléments à prendre en compte: Contre-indications, poids, persistance de la maîtrise glycémique, effets secondaires, aisance, préférence Ces trois questions peuvent aider une personne à décider du deuxième agent le plus approprié pour un patient donné.   La première question est la suivante : Quel est le degré d’hyperglycémie? Si la glycémie est très élevée ou si le patient présente des symptômes d’hyperglycémie, on devrait choisir un agent qui abaissera rapidement et efficacement la glycémie. En revanche, si la glycémie n’est pas trop élevée et que le patient ne présente aucun symptôme, on peut choisir un agent qui abaissera plus lentement la glycémie.

↓↓↓ ↓↓ ↓ HbA1c RAPIDE MODÉRÉ LENT Questions à se poser pour individualiser le traitement HbA1c RAPIDE MODÉRÉ LENT ↓↓↓ Insuline ↓↓ Sécrétagogue DPP-4 GLP-1 TZDs ↓ Acarbose Les différentes classes abaissent la glycémie de façon plus ou moins marquée et plus ou moins rapide. L’insuline et les sécrétagogues sont les plus rapides. Les autres agents sont plus lents.   Lignes directrices 2008 de l’Association canadienne du diabète. 2008 CDA Guidelines

Questions à se poser pour individualiser le traitement Quel est le degré d’hyperglycémie du patient? Le patient présente-t-il un risque d’hypoglycémie? Le patient dispose-t-il d’une assurance-médicaments? Autres éléments à prendre en compte: Contre-indications, poids, persistance de la maîtrise glycémique, effets secondaires, aisance, préférence Il faut ensuite considérer le risque d’hypoglycémie du patient étant donné que les diverses catégories d’agents oraux ont des effets hypoglycémiants différents.

Faible Élevé Risque d’hypoglycémie Acarbose Insuline Sécrétagogues Faible Acarbose Inhibiteurs de la DPP-4 Agoniste du récepteur du GLP-1R Metformine TZD Les divers agents énumérés dans cette diapo sont associés à différents risques d’hypoglycémie. Référence : Comité d’experts des Lignes directrices de pratique clinique de l’Association canadienne du diabète. Lignes directrices de pratique clinique 2008 de l’Association canadienne du diabète pour la prévention et le traitement du diabète au Canada. Can J Diabetes. 2008; 32 (suppl. 2) : S1 à S225. Comité d’experts des Lignes directrices de pratique clinique de l’ACD. Can J Diabetes 2008; 32(suppl 1):S1-S225.

Qui présente un risque d’hypoglycémie? Facteurs de risque d’hypoglycémie Régime alimentaire variable Activité physique variable Mauvaise détection de l’hypoglycémie (vieillesse, démence) Néphropathie chronique Conséquences à haut risque d’hypoglycémie Conducteur d’autobus, pilote, chauffeur de camion, etc. Vivre seul Au moment de déterminer le risque qu’un patient fasse de l’hypoglycémie, il faut prendre en compte la présence de facteurs de risque qui augmentent le risque d’hypoglycémie ainsi que d’autres variables qui font que le patient présente un risque de conséquences indésirables en cas d’hypoglycémie.   Les facteurs de risque d’hypoglycémie incluent un calendrier alimentaire variable, des niveaux variables d’activité ou une faible reconnaissance de l’hypoglycémie. Les personnes présentant des risques élevés de subir les conséquences néfastes liées à l’hypoglycémie sont celles qui occupent des postes relatifs à la sécurité publique (conducteur d’autobus, pilote, camionneur, etc.) et les personnes vivant seules.

Questions à se poser pour individualiser le traitement Quel est le degré d’hyperglycémie du patient? Le patient présente-t-il un risque d’hypoglycémie? Le patient dispose-t-il d’une assurance-médicaments? Autres éléments à prendre en compte: Contre-indications, poids, persistance de la maîtrise glycémique, effets secondaires, aisance, préférence Enfin, il faut considérer les aspects économiques, car le fait que le patient dispose ou non d’une assurance-médicaments influencera sa décision.

Absence de contre-indications Persistance de la maîtrise glycémique Autres éléments à considérer Absence de contre-indications Persistance de la maîtrise glycémique Effets sur le poids Effets secondaires Degré de confiance du prescripteur Préférence du patient Habituellement, les trois premières questions permettent de réduire les possibilités à un, deux ou trois agents. Ces derniers facteurs à considérer permettent alors de prendre la décision.   Il faut évidemment tenir compte des contre-indications. Le tableau qui figure sur la diapo suivante présente une comparaison de chaque agent relativement à ces facteurs.

+ ?? Nouvelle Médiocre 2 ans Poids corporel Neutre Perte Sécrétagogue Insuline Acarbose TZD Inhibiteurs de la DPP4 Analogue du GLP-1R Poids corporel + Neutre Perte Rét. liquid. / Insuffisance cardiaque Aucune Rare Fractures Intolérance gastro-intest. Persistance de la maîtrise glycémique Médiocre ?? Expérience à long terme 2 ans Nouvelle Facilité à prescrire Préférence du patient © Alice Y.Y. Cheng 2010

Sommaire Avantages et inconvénients de chaque classe Hypoglycémie, poids, effets secondaires, degré de maîtrise, etc. Quel est le degré d’hyperglycémie du patient? Le patient présente-t-il un risque d’hypoglycémie? Le patient dispose-t-il d’une assurance- médicaments? Autres éléments à prendre en compte : contre- indications, poids, persistance de la maîtrise glycémique, effets secondaires, aisance, préférence Bref, ces trois questions et les autres facteurs à considérer représentent le fondement de la prise de décision visant à ajouter un deuxième antihyperglycémiant au traitement de patients dont le taux d’HbA1c n’est pas bien maîtrisé par des modifications du mode de vie et la metformine.

Étude de cas interactive: Léon Module 5 Étude de cas interactive: Léon

Léon 70 ans, atteint d’hypertension depuis 15 ans et de diabète de type 2 depuis 10 ans Se rend au service des urgences en raison d’une hypoglycémie grave Sa glycémie est de 2,8

Ce que nous savons.... TGFe 40 mL/min Tension artérielle 144/92 mm Hg Tour de taille 104 cm Rapport alb./créat 24 mg/mmol Acide urique 420 µmol/L LDL 2,4 mmol/L

Médicaments actuels Metformine 1 000 mg 2 f.p.j. Glyburide Ramipril 10 mg 1 f.p.j. Atorvastatine

Le rapport albumine/créatinine de 24 de Léon nécessite un traitement ciblé pour réduire ce rapport et son risque de futur événement CV. Vrai Faux Réponse : Faux

Incidence pour 100 années-patients Le risque CV est à son plus élevé en présence de diabète et d’une néphropathie x 2.1 x 1.7 x 2.5 Incidence pour 100 années-patients x 2.2 Chez les patients atteints de MRC et de diabète, le taux d’événements CV est plus du double de celui noté chez les patients atteints de diabète seulement. En comparaison avec les personnes en santé, les patients atteints de MRC et de diabète courent un risque accru de 79 % de présenter une insuffisance cardiaque congestive, un risque accru de 41 % de maladie vasculaire athérosclérotique et un risque accru de 56 % de décès (p < 0,0001 pour toutes les comparaisons). Ces résultats proviennent d’un échantillon de la population américaine couverte par Medicare en 1998 et 1999 (n = 1 091 201) divisé en fonction de la présence de diabète et d’une MRC : par de diabète, par de MRC (79,7 %); diabète, pas de MRC (16,5 %); MRC, pas de diabète (2,2 %); MRC et diabète (1,6 %). Référence : Foley RN et al. Chronic kidney disease and the risk for cardiovascular disease, renal replacement, and death in the United States Medicare population, 1998 to 1999. J Am Soc Nephrol 2005;16:489–95. Foley RN, et al. J Am Soc Nephrol. 2005;16:489–95.

Taux d’événements normalisés selon l’âge (par 100 années-personnes) Lien entre le TFGe et les résultats cliniques Décès toutes causes confondues Événements CV Hospitalisation, toutes causes Total des évén. = 51 424 Total des évén. = 139 011 Total des évén. = 554 651 Taux d’événements normalisés selon l’âge (par 100 années-personnes) La diapositive montre la variation longitudinale du taux de filtration glomérulaire (TFG) dans une étude menée auprès de 1 120 295 adultes inscrits au système d’assurance-maladie de Northern California Kaiser Permanente. Les patients étaient inclus si leur taux de créatinine sérique avait été mesuré entre 1996 et 2000, Les taux de décès (toutes causes confondues), d’événements cardiovasculaires et d’hospitalisation normalisés en fonction de l’âge sont illustrés ici en fonction des TFG estimés correspondants. On a défini un événement cardiovasculaire comme une hospitalisation en raison d’une coronaropathie, d’une insuffisance cardiaque, d’un AVC ischémique ou d’une maladie artérielle périphérique. TFGe (mL/min/1,73 m2) Go AS, et al. N Engl J Med. 2004;351:1296-305.

3 1 2 4 2 3 3 4 Classification du risque de NPC Protéinurie ≥ 90 Normale RAC < 30 mg/g ou résultat négatif par bandelette réactive Légère RAC 30 à 300 mg/g ou trace ou résultat de 1+ par bandelette réactive Marquée RAC > 300 mg/g ou résultat de ≥ 2+ par bandelette réactive Autre système TFGe, mL/min/1,73m2 Catégorie de risque (aucune NPC) Catégorie de risque 1 Catégorie de risque 3 ≥ 90 Catégorie de risque 1 Catégorie de risque 2 Catégorie de risque 4 60-89,9 Catégorie de risque 2 Catégorie de risque 3 Message clé : Autres systèmes de classification tenant compte de la protéinurie. NOTES DU CONFÉRENCIER : En raison des limites du système de classification KDOQI largement utilisé dans le cas de la NPC, l’équipe de Tonelli a élaboré et validé une classification en 5 catégories fondée non seulement sur le TFGe, mais aussi sur la présence d’une protéinurie et son intensité (tel qu’illustré sur cette diapositive), tel que déterminé par l’analyse des urines à l’aide de bandelettes réactives ou par le rapport albumine/créatinine urinaire (RAC). Protéinurie normale : RAC < 30 mg/g ou résultat négatif par bandelette réactive Légère protéinurie : RAC 30 à 300 mg/g ou trace ou résultat de 1+ par bandelette réactive Protéinurie marquée : RAC > 300 mg/g ou résultat de ≥ 2+ par bandelette réactive Ces auteurs ont utilisé des données provenant d’un registre provincial de laboratoire en Alberta et d’un échantillon d’adultes non hospitalisés aux É.-U. et ont noté que sur un suivi médian de 38 mois, le nouveau système illustré ci-dessus plaçait moins de patients dans la catégorie de la maladie à stade avancé par rapport au système KDOQI. Le nouveau système était plus précis dans la reclassification des sujets n’ayant pas présenté ultérieurement de critères composites d’insuffisance rénale ou de doublement des taux de créatinine sérique et était aussi plus précis lorsque la protéinurie était établie à l’aide du rapport albumine/créatinine plutôt que par bandelette réactive. Le risque de dysfonction rénale augmente graduellement avec la hausse de la catégorie de risque. Référence : Tonelli M, Muntner P, Lloyd A et al. Alberta Kidney Disease Network. Using proteinuria and estimated glomerular filtration rate to classify risk in patients with chronic kidney disease: a cohort study. Ann Intern Med 2011;154:12-21. 45 – 59,9 30 – 44,9 Catégorie de risque 3 Catégorie de risque 4 15 – 29,9 Tonelli M, et al. Ann Intern Med 2011;154:12

Environ 40 % des patients atteints de diabète de type 2 présentent des complications rénales† La néphropathie diabétique est l’une des principales causes de néphropathie chronique. En fait, le diabète est à l’origine de 30 à 40 % des cas d’insuffisance rénale terminale (IRT) aux États-Unis. Pour évaluer la prévalence de la néphropathie chronique aux États-Unis, les CDC ont analysé les plus récentes données tirées du National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES). L’étude a clairement démontré que la prévalence de la néphropathie chronique (NPC) était plus élevée chez les personnes atteintes de diabète que chez les personnes en bonne santé. La prévalence de la NPC était plus élevée chez les personnes atteintes de diabète que chez les personnes non diabétiques (40,2 % contre 15,4 %). La prévalence de la NPC de stade 1, 2 et 3 était de 5,7 %, 5,4 % et 5,4 %, respectivement, dans la population non diabétique – des chiffres inférieurs à ceux illustrés sur le graphique pour les patients diabétiques. Chez les patients diabétiques, la prévalence de la NPC au stade avancé était supérieure à 2 %, alors qu’elle atteignait 0,4 % dans la population non diabétique En résumé, la prévalence de la NPC est élevée chez les patients diabétiques; en effet, environ 40 % des patients atteints de diabète présentent un certain degré d’insuffisance rénale. Koro CE et al. Clin Ther. 2009;31:2608–17 Coresh J et al. JAMA. 2007;298(17):2038-2047. La prévalence de la néphropathie chronique était plus élevée chez les personnes atteintes de diabète que chez les personnes non diabétiques (40,2 % contre 15,4 %) * Aucun signe de lésion rénale ** Albuminurie – lésion rénale †D’après les données provenant de 1 462 patients de ≥ 20 ans atteints de DT2 ayant participé au sondage NHANES IV (Fourth National Health and Nutrition Examination Survey) de 1999 à 2004.

Étude ACCOMPLISH : IECA + ICC supérieur à IECA + HCTZ chez les patients atteints de diabète Non diabétiques Tous les cas de diabète Diabète à risque élevé 0,24 0,18 0,12 0,06 0,24 0,18 0,12 0,06 0,24 0,18 0,12 0,06 B + A (événements = 245) B + H (événements = 296) RR = 0,82 (0,69 à 0,97; p = 0,020 B + A (événements = 307) B + H (événements = 383) RR = 0,79 (0,68 à 0,92; p = 0,003 B + A (événements = 195) B + H (événements = 244) RR = 0,77 (0,64 à 0,93; p = 0,007 Proportion de patients Proportion de patients Proportion de patients Message clé : Dans l’étude ACCOMPLISH, par comparaison à l’ajout d’HCTZ, l’ajout d’amlodipine, un IC, au bénazépril a entraîné une réduction significative du risque d’événements vasculaires chez les patients diabétiques et les patients non diabétiques. NOTES DU CONFÉRENCIER : Une des analyses prédéterminées de l’étude ACCOMPLISH1 (discutée dans le principal module de la présente diapothèque) concernait les effets de l’association du bénazépril + amlodipine en comparaison avec l’association bénazépril + HCTZ chez les patients atteints de diabète. La cohorte de l’étude comptait 6 946 patients atteints de diabète, dont 2 842 couraient un risque très élevé en raison d’un événement CV ou d’un AVC antérieurs. Le principal critère d’évaluation était un critère composite comprenant le décès d’origine CV, l’IM, l’AVC, l’hospitalisation en raison d’une angine de poitrine, un arrêt cardiaque avec réanimation et une vascularisation coronarienne. Tel que le montre la présente diapositive, tous les patients atteints de diabète et les patients atteints de diabète à risque élevé ont bénéficié d’une réduction du risque relatif avec le traitement par IECA/IC, en comparaison avec le traitement par IECA/HCTZ. Références : Jamerson K, Weber MA, Bakris GL et al.; ACCOMPLISH Trial Investigators. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in high-risk patients. N Engl J Med 2008;359:2417-2428. Weber MA, Bakris GL, Jamerson K et al. Cardiovascular events during differing hypertension therapies in patients with diabetes. J Am Coll Cardiol 2010;56:77-85. 0 6 12 18 24 30 36 42 0 6 12 18 24 30 36 42 0 6 12 18 24 30 36 42 B + H 2 293 2 172 2 087 2 012 1 937 1 839 1 102 534 B + H 3 468 3 310 3 186 3 069 2 954 2 815 1 647 856 B + H 1 410 1 333 1 263 1 197 1 145 1 058 628 310 Weber MA, et al. J Am Coll Cardiol. 2010;56:77.

Proportion de patients présentant un événement (%) Étude SHARP : Principaux événements athérosclérotiques Rapport des risques 0,83 (0,74 – 0,94) Mantel-Haenzel p = 0,0022 Placebo Proportion de patients présentant un événement (%) Ezé/simv Années de suivi The Lancet, 377 (9784); 2181 - 2192, 25 June 2011

La protéinurie de Léon est… Un facteur de prédiction d’AVC et d’événements liés à une coronaropathie Une cible thérapeutique pour réduire les événements CV Un puissant facteur de prédiction de la progression future de sa NPC Toutes ces réponses 1 et 3 1 et 2 Réponse 5

La protéinurie comme facteur de prédiction d’un AVC et d’une coronaropathie en présence de DT2 Mortalité d’origine CV 1.0 40 p<0,001 Incidence (%) 0.9 A 30 B 0.8 0.7 20 C 0.6 10 0.5 Chez les diabétiques de type 2, il y a corrélation entre la mesure de la protéinurie et le risque d’AVC et de coronaropathie. p<0.001 20 40 60 80 AVC Coronarop. Mois A : protéinurie < 150 mg/L B : protéinurie 150-500 mg/L C: protéinurie > 500 mg/L Mietinen H, et al. Stroke. 1996;27:2033-2039.

Cernez les patients dans votre pratique courant un risque élevé de NPC Patients atteints d’insuffisance cardiaque Patients atteints d’anémie inexpliquée Patients avec des antécédents familiaux d’insuffisance rénale terminale Membres des Premières Nations Patients atteints d’hypertension Patients atteints de diabète sucré Patients atteints de maladie athérosclérotique coronarienne, de maladie vasculaire cérébrale ou périphérique TFGe < 30 TFGe 30-60 TFGe > 60 Examiner les facteurs réversibles: Individualiser le suivi et le traitement La NPC n’est diagnostiquée dans ce groupe seulement si d’autres anomalies rénales sont présentes (p. ex. protéinurie, hématurie, anomalie anatomique) Médicaments Déplétion volumique Maladies intercurrentes Obstruction Répéter les tests après 2 à 4 semaines TFGe < 30 TFGe 30-60 Orientation vers un néphrologue recommandée Mesurer le TFGe après 3 mois, puis en série Évaluer toute protéinurie persistante significative Appliquer les mesures de réduction du risque TFGe < 30 ou baisse progressive du TFGe ou protéinurie persistante significative ou incapacité d’atteindre les cibles thérapeutiques TFGe stable de 30-60 et aucune protéinurie significative Canadian Society of Nephrology - Société Canadienne de Néphrologie - www.csnscn.ca

Ce qu’il faut viser… TFGe 40 ml/min Tension artérielle 144/92 mmHg Tour de taille 104 cm Rapport alb./créat. 24 mg/mmol Acide urique 420 µmol/L LDL 2.4 mmol/L <130/80 <94 <360 Diapositive animée <2,0

Étude de cas interactive : Catherine Module 6 Étude de cas interactive : Catherine

Catherine Origine européenne Antécédents familiaux: 64 ans Antécédents familiaux: Mère: diabète, amputation à 70 ans Père: IM à 69 ans Antécédents sociaux: Mariée, deux enfants, quatre petits-enfants Non-fumeuse Marche 30 minutes 3 fois par semaine

Antécédents médicaux : Diabète de type 2 depuis 5 ans Hypertension depuis 3 ans SU ajoutée à la metformine il y a 3 mois Légère hypoglycémie à 6 reprises au cours des 2 derniers mois, en lien avec des repas retardés ou plus légers ou de l’exercice; un épisode grave où son mari a dû l’aider Autosurveillace de la glycémie : à jeun : 6,5 à 7,8; avant le souper : 6,4 à 8,9

Médicaments Metformine 1 000 mg 2 f.p.j., Gliclazide MR 30 mg 1 f.p.j. Ramipril 10 mg 1 f.p.j.

Examen et analyses de laboratoire Poids : 75 kg Taille : 1,6 m IMC : 29 kg/m2 Tour de taille : 95 cm Fréquence cardiaque : 76 bpm TA: 142/84 mm Hg Aucun bruit carotidien Pouls pédieux palpable Fond d’œil normal Analyses de laboratoire Créatinine : 109 µm/L TFGe : 54 Rapport albumine/créatinine urinaire: 20,4 (N < 2,8) Glycémie à jeun : 7,6 HbA1c : 7,6 % Cholestérol : 6,4 C-HDL : 1,1 C-LDL : 4,4 TG : 1,9 CT/C-HDL : 5,8 ECG: normal

Comment détermineriez-vous le degré de risque de MCV de Catherine? Grosso modo en fonction des facteurs de risque Placer cette patiente dans la catégorie à risque élevé parce que tous les patients atteints de diabète courent un risque élevé Utiliser un outil d’évaluation du risque (p. ex. la formule de Framingham) Utiliser les critères des lignes directrices de l’ACD pour cerner les patients à risque élevé

Diabète et risque élevé d’événements cardiovasculaires Les personnes diabétiques suivantes doivent être considérées comme présentant un risque élevé d’événement cardiovasculaire: Hommes ≥ 45 ans et femmes ≥ 50 ans [Cote B, Niveau 2] Hommes < 45 ans et femmes < 50 ans présentant ≥ 1 des caractéristiques suivantes [Cote D, Consensus]: Trouble macrovasculaire (p. ex. IM, maladie artérielle périphérique ou maladie vasculaire cérébrale) Maladie microvasculaire (néphropathie et rétinopathie) Nombreux autres facteurs de risque Facteur de risque unique à un degré extrême (C-LDL > 5,0 mmol/L, TAS > 180 mm Hg, etc.), diabète présent depuis > 15 ans et âge > 30 ans Les lignes directrices de l’Association canadienne du diabète (ACD) recommandent que les hommes de plus de 45 ans et les femmes de plus de 50 ans atteints de diabète soient considérés comme courant un risque élevé d’événement CV et qu’on envisage d’appliquer dans leur cas les mesures de protection vasculaire (plus précisément, la prise de statines, d’IECA [inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine], d’ARA [antagonistes des récepteurs de l’angiotensine] ou d’AAS [acide acétylsalicylique]). Chez les patients diabétiques plus jeunes, la présence d’une coronaropathie, d’une MCV ou d’une MAP (maladie artérielle périphérique), qu’elle soit cliniquement manifeste ou sousclinique (événement silencieux ou décelé par imagerie), ou la présence d’une maladie microvasculaire (néphropathie ou rétinopathie) placera la personne dans la catégorie du risque élevé. De nombreux autres facteurs de risque, comme le tabagisme, l’hypertension, l’hyperlipidémie, un facteur de risque unique à un degré extrême ou un diabète présent depuis plus de 15 ans, feront passer le risque de MCV à une catégorie élevée. Les seuils pour l’âge sont fondés sur les résultats de l’étude ontarienne sur le diabète (Booth et al., Lancet 2006; 368:29-36) et correspondent aux recommandations actuelles de l’American Diabetes Association (ADA). Lignes directrices de l’ACD de 2008

Protection vasculaire du patient diabétique Chez les patients à risque élevé d’événement CV Inhibiteur de l’ECA ou ARA (peu importe la TA) Traitement hypolipidémiant (surtout les statines) Traitement antiplaquettaire (selon les recommandations) Chez tous les patients diabétiques: Modifications du mode de vie Atteinte et maintien d’un poids santé Saine alimentation Activité physique régulière Abandon du tabac 2. Optimisation de la maîtrise de la tension artérielle 3. Optimisation de la maîtrise glycémique Les lignes directrices de l’Association canadienne du diabète (ACD) recommandent que les hommes de plus de 45 ans et les femmes de plus de 50 ans atteints de diabète soient considérés comme courant un risque élevé d’événement CV et qu’on envisage d’appliquer dans leur cas les mesures de protection vasculaire (plus précisément, la prise de statines, d’IECA [inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine], d’ARA [antagonistes des récepteurs de l’angiotensine] ou d’AAS [acide acétylsalicylique]). Chez les patients diabétiques plus jeunes, la présence d’une coronaropathie, d’une MCV ou d’une MAP (maladie artérielle périphérique), qu’elle soit cliniquement manifeste ou sousclinique (événement silencieux ou décelé par imagerie), ou la présence d’une maladie microvasculaire (néphropathie ou rétinopathie) placera la personne dans la catégorie du risque élevé. De nombreux autres facteurs de risque, comme le tabagisme, l’hypertension, l’hyperlipidémie, un facteur de risque unique à un degré extrême ou un diabète présent depuis plus de 15 ans, feront passer le risque de MCV à une catégorie élevée. Les seuils pour l’âge sont fondés sur les résultats de l’étude ontarienne sur le diabète (Booth et al., Lancet 2006; 368:29-36) et correspondent aux recommandations actuelles de l’American Diabetes Association (ADA). Lignes directrices de l’ACD de 2008

Quelle sera la valeur cible d’HbA1c dans le cas de Catherine? ≤ 6,5 % ≤ 7,0 % ≤ 7,5 % ≤ 8,0 %

Lignes directrices de 2008 de l’ACD1 : Cibles glycémiques recommandées HbA1c (%)* Glycémie à jeun ou GPréP (mmol/L) Glycémie PostP après 2 heures (mmol/L) Diabète de type 1 et de type 2 ≤ 7,0 4,0 – 7,0 5,0 – 10,0 (5,0 à 8,0 si les cibles d’HbA1c ne sont pas atteintes) * Les objectifs et stratégies thérapeutiques doivent être adaptés au patient diabétique, en tenant compte des facteurs de risque individuels. Les cibles d’HbA1c doivent être atteintes en 6 à 12 mois. En 2008, l’Association canadienne du diabète (ACD) a publié une nouvelle version de ses Lignes directrices de pratique clinique pour la prévention et le traitement du diabète au Canada. Les lignes directrices incluent les cibles recommandées pour la maîtrise glycémique : un taux d’HbA1c de 7 % ou moins; une glycémie à jeun et préprandiale entre 4 et 7 mmol/L et une glycémie postprandiale (GPP) après 2 heures entre 5 et 10 mmol/L. Si toutefois la valeur cible d’HbA1c n’est pas atteinte, la cible recommandée de GPP après 2 heures se situe entre 5 et 8 mmol/L. Ces lignes directrices font aussi ressortir l’importance d’individualiser les cibles glycémiques en tenant compte du rapport risques/avantages d’une meilleure maîtrise glycémique. Les données de l’étude DICE (Diabetes in Canada Evaluation), ou de l’essai DRIVE plus récent, ont montré qu’environ la moitié des Canadiens atteints de diabète de type 2 n’atteignent pas leurs cibles pour l’HbA1c. Références : Comité d’experts des Lignes directrices de pratique clinique de l’Association canadienne du diabète. Lignes directrices de pratique clinique 2008 de l’Association canadienne du diabète pour la prévention et le traitement du diabète au Canada. Can J Diabetes. 2008; 32 (suppl. 2) : S1 à S225. Harris SB, Ekoé JM, Zdanowicz Y et al. Glycemic control and morbidity in the Canadian primary care setting (results of the Diabetes in Canada Evaluation study). Diabetes Res Clin Pract 2005; 70(1):90-7. 3. Braga M, Casanova A, Dawson K et al. Diabetes management in Canada: evidence of an ongoing care gap. Présentée aux 68e Séances scientifiques de l’American Diabetes Association, 2008, San Francisco. Des données montrent qu’environ la moitié des patients canadiens n’atteignent pas leurs cibles d’HbA1c (études DICE2 et DRIVE3) Comité d’experts des Lignes directrices de pratique clinique de l’ACD. Can J Diabetes 2008; 32(suppl 1):S1-S225. Harris SB, et al. Diabetes Res Clin Pract 2005; 70(1):90-7. Braga M, et al. Presented at the American Diabetes Association 68th Scientific Sessions 2008, San Francisco.

Détermination des cibles glycémiques Considérations psychosocioéconomiques Très motivé, observe bien son traitement, informé, capable de prendre soin de soi et systèmes de soutien complets Moins motivé, n’observe pas son traitement, peu informé, peu capable de prendre soin de soi et mauvais systèmes de soutien Risque d’hypoglycémie Élevé Faible Modéré Âge du patient, en ans Durée de la maladie, en ans Autres comorbidités Nombreuses ou graves Aucune Peu ou légères Complications vasculaires établies Aucune Maladie cardiovasculaire Aucune Microvasculaire précoce Microvasculaire avancée Ismail-Beigi F, et al. Ann Inttern Med. 2011;154:554-559.

Catherine présente des épisodes d’hypoglycémie Catherine présente des épisodes d’hypoglycémie. À quels éléments parmi les suivants ces épisodes peuvent-ils être associés? Taux de mortalité plus élevé Taux plus élevé de complications microvasculaires Taux plus élevé de complications cardiovasculaires Toutes ces réponses 1 et 3 La bonne réponse est : 4

Une hypoglycémie grave hausse le risque de résultats défavorables Les rapports des risques représentent le risque d’événement indésirable CV ou de décès chez les patients signalant une hypoglycémie grave (< 2,8 mmol/L)* en comparaison avec les patients ne signalant pas d’hypoglycémie grave Paramètre clinique et intervalle après l’hypoglycémie Rapport des risques (IC à 95 %)† Événements microvasculaires 2,07 (1,32-3,26)‡ Événements macrovasculaires 3,45 (2,34-5,08)‡ Décès, toutes causes confondues 3,30 (2,31-4,72)‡ Décès, origine non CV 2,86 (1,67-4,90)‡ Décès, origine CV 3,78 (2,34-6,11)‡ Une hypoglycémie grave hausse de façon significative le risque de résultats défavorables chez les patients atteints de DT2 Message clé : Une hypoglycémie grave a été associée à un risque significatif d’événements microvasculaires ou macrovasculaires, de décès toutes causes confondues, de décès d’origine cardiovasculaire et de décès d’origine non CV. Cette étude a évalué l’association entre une hypoglycémie grave et le risque de complications liées au diabète chez des patients atteints de DT2 (N = 11 140). Méthodologie : Les patients ont été recrutés dans 215 centres de 20 pays et étaient inclus s’ils avaient reçu leur diagnostic après l’âge de 30 ans et avaient des antécédents de trouble microvasculaire ou macrovasculaire ou au moins un autre facteur de risque cardiovasculaire. La maîtrise glycémique ne faisait pas partie des critères d’inclusion, mais les patients étaient exclus s’il était clair qu’ils avaient besoin d’insuline à long terme dès le départ. Les patients ont été répartis au hasard pour recevoir un antihypertenseur ou un placebo et soit un traitement standard ou un traitement intensif pour atteindre la maîtrise glycémique par l’administration de gliclazide à libération prolongée ou par l’adoption d’une stratégie thérapeutique standard fondée sur les lignes directrices. L’hypoglycémie grave était définie comme une glycémie < 50 mg/dL et une dysfonction transitoire du système nerveux central telle que les patients étaient incapables de se soigner eux-mêmes et avaient besoin de l’aide d’une autre personne. Résultats : On a fait le suivi de divers paramètres cliniques et des décès après l’épisode hypoglycémique et on a comparé avec des patients n’ayant pas présenté un tel épisode hypoglycémique. Une hypoglycémie grave a été associée à une hausse significative (p < 0,01) pour toutes les comparaisons, même après ajustement pour tenir compte du traitement et des nombreuses covariables énumérées ci-dessus. Référence Zoungas S, Patel A, Chalmers J et al.; ADVANCE Collaborative Group. Severe hypoglycemia and risks of vascular events and death. N Engl J Med. 2010;363(15):1410-1418. *Hypoglycémie grave (glycémie < 2,8 mmol par litre) avec dysfonction transitoire du SNC, sans autre cause apparente, pendant laquelle le patient était incapable de s’administrer le traitement (avait besoin de l’aide d’une autre personne). †Ajustée pour tenir compte de nombreuses covariables : sexe, durée du diabète, traitement assigné, présence ou absence d’antécédents de maladie macrovasculaire, présence ou absence d’antécédents de maladie microvasculaire, tabagisme au départ. Les covariables variant en fonction du temps pendant le suivi incluent l’âge, le taux d’hémoglobine glyquée, l’indice de masse corporelle, le taux de créatinine, le rapport albumine/créatinine urinaire, la tension artérielle systolique, l’usage ou non d’une sulfonylurée, de metformine, d’une thiazolidinédione, d’insuline ou de tout autre agent antidiabétique et l’usage ou non d’antihypertenseurs. ‡p < 0,001 IC = intervalle de confiance Zoungas S. N Engl J Med. 2010;363(15):1410-1418.

ACCORD : Mortalité selon le groupe d’étude et survenue d’une hypoglycémie RR pour la mortalité plus élevé en présence d’hypoglycémie, peu importe le groupe de traitement STD (n = 175 avec évén.) INT (n = 528 avec évén.) RR INT vs STD (IC à 95 %) Aucune hypoglycémie grave 1,0 %/année 180 décès 17 516 A-P 1,3 %/année 220 décès 17 031 A-P 1,25 (1,03-1,52) Au moins un épisode hypoglycémique grave 4,9 %/année 17 décès 345 A-P 2,8 %/année 34 décès 1 208 A-P 0,55 (0,31-0,99) RR (hypoglycémie vs aucune hypoglycémie) (IC à 95 %) 2,87 (1,73-4,76) 1,28 (0,88-1,85) Chez les patients ayant présenté une hypoglycémie, le taux de mortalité est plus faible dans le groupe INT que dans le groupe STD Dans l’étude ACCORD, une hypoglycémie symptomatique et grave a été associée à un risque accru de décès dans chaque groupe de l’étude. Le taux annuel de mortalité chez les patients n’ayant jamais présenté un épisode hypoglycémique nécessitant un traitement médical (HTM) était plus élevé chez les participants du groupe de traitement intensif par rapport au groupe de traitement standard (1,3 % par année vs 1,0 % par année; RR 1,25; IC à 95 % : 1,03 à 1,52). Lorsqu’on a comparé la mortalité chez les participants ayant présenté un HTM, cependant, on a noté que le taux annuel de mortalité était plus faible dans le groupe sous traitement intensif que dans le groupe sous traitement standard (2,8 % par année vs 4,9 % par année; RR 0,55; IC à 95 % : 0,31 à 0,99), indiquant un risque relatif plus faible de décès chez les patients du groupe sous traitement intensif ayant présenté un épisode d’hypoglycémie que chez les patients du groupe sous traitement standard ayant présenté un épisode d’hypoglycémie. A-P = année-personne D’après Bonds DE et al. BMJ 2010;340:b4909.

Facteurs de risque d’hypoglycémie Âge plus avancé Longue durée du traitement contre le diabète Néphropathie chronique Épisode antérieur d’hypoglycémie grave Autres médicaments hypoglycémiants Maîtrise glycémique – inverse? Ou corrélée? Non-conscience de l’hypoglycémie, surtout pendant le sommeil Repas retardés, moins copieux ou sautés Alcool Activité physique récente modérée ou intense Facteurs de risque d’hypoglycémie Message clé : De nombreux facteurs de risque peuvent amener une hypoglycémie chez les patients diabétiques. L’âge et un traitement de longue durée contre le diabète peuvent être vus comme des facteurs « non modifiables ». D’autres facteurs de risque peuvent être modifiés en ajustant le traitement, les valeurs cibles ou le comportement, ou par de l’information. Références 1. ACD. Can J Diabetes 2008; 32:S29–S31. 2. Workgroup on Hypoglycemia, American Diabetes Association. Defining and reporting hypoglycemia in diabetes: a report from the American Diabetes Association Workgroup on Hypoglycemia. Diabetes Care. 2005;28(5):1245-1249. 3. Frier BM. How hypoglycaemia can affect the life of a person with diabetes. Diabetes Metab Res Rev. 2008;24(2):87-92. 4. Cryer PE. The barrier of hypoglycemia in diabetes. Diabetes. 2008;57(12):3169-3176. 5. Murad H, Coto-Yglesias F, Wang A et al., Drug-Induced Hypoglycemia: A Systematic Review. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(3):741-745. 1. CDA. Can J Diabetes. 2008;32:S29–S31; 2. Workgroup on Hypoglycemia, American Diabetes Association, Diabetes Care. 2005;28(5):1245-1249; 3. Frier BM, Diabetes Metab Res Rev. 2008;24(2):87-92; 4. Cryer PE, Diabetes. 2008;57(12):3169-3176.

Conséquences de l’hypoglycémie sur la pathophysiologie cardiovasculaire CRP VEGF IL-6 Inflammation Activation des neutrophiles Anomalies de la coagulation sanguine Dysfonction endothéliale Hypoglycémie Activation des plaquettes Vasodilation Réponse sympathicoadrénergique Conséquences de l’hypoglycémie sur la pathophysiologie cardiovasculaire Message clé : L’hypoglycémie entraîne des anomalies physiologiques qui peuvent accroître le risque d’événements cardiovasculaires chez les patients atteints de diabète. L’hypoglycémie peut amener des événements cardiovasculaires par une inflammation accrue, une dysfonction endothéliale, des réponses sympathicoadrénergiques anormales et des anomalies de la coagulation du sang. Les réponses inflammatoires déclenchent la libération de multiples marqueurs de l’inflammation (protéine C réactive, facteur de croissance de l’endothélium vasculaire et interleukine-6) et font hausser les taux globaux des cytokines inflammatoires, qui peuvent entraîner des lésions endothéliales et des anomalies de la coagulation. L’activation du système fibrinolytique et les taux accrus d’adrénaline peuvent aussi amener des anomalies de la coagulation du sang par une activation accrue des neutrophiles et des plaquettes et un taux accru de facteur VII. La réponse sympathicoadrénergique amène la libération accrue de catécholamines, qui augmentent la contractilité myocardique, la charge de travail et le débit cardiaques. La dysfonction endothéliale peut amener une réduction de la vasodilatation et ainsi mettre plus de pression sur le système cardiovasculaire, perpétuant son incapacité à satisfaire les besoins en oxygène. Référence Desouza CV, Bolli GB, Fonseca V. Hypoglycemia, diabetes, and cardiovascular events. Diabetes Care. 2010;33(6):1389-1394. Facteur VII Changements hémodynamiques Anomalies du rythme  Adrénaline  Consommation d’oxygène  Contractilité Variabilité de la fréquence cardiaque  Charge de travail cardiaque CRP = protéine C réactive; IL-6 = interleukine 6; VEGF = facteur de croissance de l’endothélium vasculaire Desouza CV et al. Diabetes Care. 2010;33(6):1389-1394.

Le taux d’HbA1c de Catherine est de 7,6 %; elle prend de la metformine à 1 000 mg 2 f.p.j. et du gliclazide MR à 30 mg 1 f.p.j. Elle signale des épisodes d’hypoglycémie. Son TFGe est de 54. Que feriez-vous avec ses agents antihyperglycémiants? Réduire la dose de metformine et hausser la dose de gliclazide Réduire la dose de metformine, mettre fin au traitement par gliclazide et ajouter un autre agent Poursuivre le traitement par la metformine et hausser la dose de gliclazide Poursuivre le traitement par la metformine, mettre fin au traitement par le gliclazide et ajouter un autre agent Poursuivre le traitement par la metformine et le gliclazide et ajouter un autre agent Ajouter de l’insuline basale et envisager de mettre fin au traitement par le gliclazide Autre changement

Vous choisissez l’option 4 : poursuivre le traitement par la metformine, mettre fin au traitement par le gliclazide et ajouter un autre agent. Ce nouvel agent serait? Un inhibiteur de l’alpha-glucosidase Un inhibiteur de la DPP-4 Un agoniste du GLP-1R Un méglitinide Une thiazolidinédione

Agents de 2e intention dans les lignes directrices 2008 de l’ACD Ajouter l’agent qui convient le mieux en fonction de ses avantages/inconvénients Classe HbA1c Hypoglycémie Autres avantages Autres inconvénients Inhibiteur de l’alpha-glucosidase Rare Meilleur équilibre postprandial Neutralité pondérale Effets secondaires GI Agent de type « incrétine »: Inhibiteur de la DPP-4 Agonistes du GLP-1R* à à Neutralité pondérale Meilleur équilibre postprandial Perte pondérale Nouvel agent (innocuité à long terme non connue) Injectable, nausées et vomissements, nouvel agent Insuline Oui Aucun plafond posologique Nombreux types, schémas flexibles Prise de poids Sécrétagogues de l’insuline: Méglitinide Sulfonylurée à Oui** Sulfonylurées plus récentes (gliclazide, gliméripide) associées à une hypoglycémie moindre que le glyburide Doivent être pris 3 ou 4 f.p.j. TZD Monothérapie durable Doit être prise pendant 6 à 12 semaines pour un effet maximal Œdème, ICC rare, rares fractures chez la femme Rosi : peutrisque CV; Pio : peut risque cancer de la vessie Agent de perte pondérale Aucune Perte pondérale Effets secondaires GI (orlistat) ↓ = baisse < 1,0 % de l’HbA1c; ↓↓ = baisse de 1,0 à 2,0 % de l’HbA1c; ↓↓↓ = baisse > 2,0 % de l’HbA1c *Les agonistes du GLP-1R n’étaient pas sur le marché lorsque les lignes directrices 2008 de l’ACD ont été publiées. **Hypoglycémie moindre en cas de repas sautés. D’après les Lignes directrices 2008 de pratique clinique de l’ACD. Canadian Journal of Diabetes 2008; 32(Suppl 1):S1-S201.

Quel est le premier traitement d’appoint idéal à la metformine Quel est le premier traitement d’appoint idéal à la metformine? Méta-analyse de réseau comparant les agents antihyperglycémiants non insuliniques à un placebo comme traitement d’appoint à la metformine Variation de Cible d’HbA1c Variation du Overall Hypoglycémie l’HbA1c (%) atteinte poids corporel (kg) globale Différence moyenne RR Différence moyenne Placebo (Réf.) 1 Sulfonylurées -0,79 2,49 2,06 4,57 Méglitinides -0,65 2,25 1,77 7,50 TZD -0,85 2,71 2,08 0,56 IAG -0,64 ND -1,80 0,42 Inhib. DPP-4 -0,78 2,51 -0,14 0,63 Agonistes GLP-1R -0,97 3,20 -1,74 0,89 Phung O. J. et al. JAMA 2010;303:1410-1418. Publié en ligne le 14 avril 2010,

†Variation de l’HbA1c (%) Efficacité du traitement d’appoint à la metformine + SU : Essais cliniques sur les agents antihyperglycémiants non insuliniques indiqués pour un tel traitement d’appoint Liraglutide Exénatide Sitagliptine Linagliptine Association Met + SU VD ~8,3 % Association Met + SU VD ~8,5 % Association Met + SU VD ~8,3 % Association Met + SU VD ~8,1 % PBO PBO Lira 1,8 1 f.p.j. Exé 10 2 f.p.j. PBO Sita 100 1 f.p.j. Lina 5 1 f.p.j. PBO †Variation de l’HbA1c (%) *Significative par rapport à l’agent de comparaison †Variation du taux d’HbA1c par rapport à la valeur de départ (VD) pour la population entière de toutes les études Nauck M, et al. Diabetes Care. 2009;32:84-90. Kendall D, et al. Diabetes Care. 2005;28:1083-1091. Hermansen K, et al. Diabetes, Obesity & Metabolism. 2007;9:733-745. Owens DR, et al. Diabetic Medicine 2011.

Catherine affiche un taux de C-LDL de 4,4 mmol/L Catherine affiche un taux de C-LDL de 4,4 mmol/L. Comment prendriez-vous ce taux en charge? Instaurer un traitement par l’atorvastatine à 10 mg ou à 20 mg et augmenter la dose au besoin Instaurer un traitement par l’atorvastatine à 40 mg et augmenter la dose au besoin Instaurer un traitement par l’atorvastatine à 80 mg Instaurer un traitement par la rosuvastatine à 10 mg et augmenter la dose au besoin Instaurer un traitement par la rosuvastatine à 20 mg et augmenter la dose au besoin Instaurer un traitement par la rosuvastatine à 40 mg Instaurer un traitement par une statine en association avec de l’ezétimibe Autre chose

Lignes directrices 2009 de la Société canadienne de cardiologie sur la dyslipidémie Catégories de risque et traitements recommandés Niveau de risque (définition) Cible principale* C-LDL: Instaurer le traitement si : Élevé Coronaropathie, MVP, athérosclérose, la plupart des patients atteints de diabète SRF ≥ 20 % SRR ≥ 20 % Envisager le traitement chez tous les patients < 2,0 mmol/L ou ≥ 50 % ↓ C-LDL C-LDL > 3,5 mmol/L CT/C-HDL > 5,0 hsCRP > 2 mg/L (H > 50 ans, F > 60 ans) Modéré SRF 10 à 19 % Les ATCD familiaux et le taux de hsCRP influent sur le risque (SRR) < 2,0 mmol/L ou ≥ 50 % ↓ C-LDL ≥ 50 % ↓ C-LDL Faible SRF < 10 % C-LDL ≥ 5,0 mmol/L *Valeur cible de substitution en cas de risque élevé ou modéré : apoB < 0,80 g/L Genest J et al. Can. J Cardiol 2009; 25: 567-579

Prescririez-vous de l’AAS à faible dose à Catherine? Oui Non

AAS pour la prévention primaire des événements CV chez les patients diabétiques : méta-analyse de 6 essais randomisés (N = 10 117) Évén. CV importants : RC = 0,90 (0,81-1,00) Infarctus du myocarde : RC = 0,86 (0,61-1,21) AVC : RC = 0,83 (0,60-1,14) Décès d’origine CV : RC = 0,94 (0,72-1,23) Mortalité toutes causes : RC = 0,93 (0,82-1,05) De Berardis, G. et al. BMJ 2009;339:b4531

Recommandations quant aux antiplaquettaires pour la prévention primaire en cas de diabète ACD 2008: La décision de prescrire un antiagrégant plaquettaire pour la prévention primaire des événements cardiovasculaires doit être fondée sur le jugement clinique du médecin [Catégorie D, consensus] SCC 2011: Chez les patients diabétiques > 40 ans présentant un faible risque d’hémorragie importante, on peut envisager un traitement par AAS à faible dose (75- 162 mg par jour) pour la prévention primaire en présence d’autres facteurs de risque CV pour lesquels ce traitement a des bienfaits établis. [Classe IIb, Niveau B] Lignes directrices 2008 de l’ACD. Lignes directrices 2011 de la SCC. Can J Cardiol. 27: S1-S59

Catherine a une TA de 142/84 pendant son traitement par ramipril à 10 mg 1 f.p.j. Que feriez-vous pour maîtriser sa TA? Ajouter un diurétique thiazidique Passer à une association à dose fixe d’un IECA et d’un diurétique Ajouter un IC Passer à un ARA associé à un diurétique thiazidique Passer à une association à dose fixe d’un ARA et d’un IC Ajouter un ARA Ajouter un IDR Autre

PECH 2012 : Traitement de l’hypertension concomitante au diabète sucré Seuil égal ou supérieur à 130/80 mm Hg et CIBLE inférieure à 130/80 mm Hg L'association de deux médicaments de première intention peut être envisagée comme traitement initial si la PA systolique excède de 20 mm Hg ou plus la valeur cible ou si la PA diastolique excède de 10 mm Hg ou plus la valeur cible. La combinaison d'un IECA et d'un ICC-DHP est recommandée avec néphropathie IECA ou ARA Diabète 1. IECA ou ARA ou 2. ICC DHP ou Diurétique thiazidique sans néphropathie Association de deux médicaments ou plus 3. Chez les personnes atteintes de diabète ayant une excrétion urinaire normale d'albumine (inférieure à 30 mg/jour) et une PA supérieure à 130/80 mm Hg malgré les modifications des habitudes de vie, la pharmacothérapie recommandée est un inhibiteur de l'ECA (cote A chez les personnes de 55 ans et plus; cote B chez les personnes de moins de 55 ans) ou un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II (ARA) (cote A chez les personnes présentant une hypertrophie ventriculaire gauche (HVG) et âgées de 55 ans ou plus; cote B chez les personnes sans HVG, peu importe l'âge) ou un diurétique thiazidique (cote A chez les personnes âgées de 55 ans ou plus; cote B chez les personnes de moins de 55 ans). En cas de contre-indication ou d'intolérance, on peut remplacer ces médicaments par un bêtabloquant cardiosélectif (cote B) ou un inhibiteur des canaux calciques à action prolongée (cote C). Si les valeurs cibles de la PA ne peuvent être atteintes malgré la prise d'un IECA, d'un ARA ou d'un diurétique thiazidique, on peut alors envisager l'emploi de ces médicaments en association ou l'adjonction d'un ou plusieurs bêtabloquants cardiosélectifs ou inhibiteurs des canaux calciques à action prolongée (cote D). Remarque : La recommandation d'utiliser un diurétique thiazidique (ou un IECA ou un ARA) en traitement de première intention chez les patients hypertendus atteints de diabète et ayant une excrétion urinaire normale d'albumine s'appuie sur l'interprétation des résultats de l'étude ALLHAT. 4. Chez les personnes atteintes de diabète ayant un taux de créatinine sérique supérieur à 150 μmol/l, le choix des médicaments antihypertenseurs est le même que celui indiqué plus haut, sauf qu'il faudrait remplacer le diurétique thiazidique par un diurétique de l'anse pour le maintien de la charge volumique (cote D). Remarque : Il est à noter que la restriction implicite concernant l'emploi de diurétiques thiazidiques à « faible dose » a été retirée. La modification repose sur l'observation selon laquelle le traitement par la chlorthalidone dans l'étude ALLHAT ne pouvait être considéré comme un schéma thérapeutique « à faible dose ». Surveiller étroitement le potassium et la créatinine chez les patients atteints d'une néphropathie chronique et traités par un IECA ou un ARA. L'association d'un IECA et d'un ARA est spécifiquement non recommandée en l'absence d'une protéinurie. . L'association de plus de trois médicaments peut être nécessaire pour atteindre les valeurs cibles chez les patients diabétiques. En cas de taux de créatinine supérieur à 150 µmol/l ou de clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min (0,5 ml/sec), il faudrait remplacer le diurétique thiazidique par un diurétique de l'anse pour le maintien de la charge volumique. IECA - inhibiteur de l'enzyme de conversion ARA - antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II ICC - inhibiteurs des canaux calciques DHP - dihydropyridinique

Étude ACCOMPLISH : Courbe de Kaplan Meier du délai avant le premier critère d’évaluation composé Décès d’origine CV, IM, AVC, hospitalisation en raison d’une angine de poitrine, crise cardiaque, revascularisation coronarienne  = 11 506; HTA à risque élevé  TA : 0,9/1,1 IECA/IC vs IECA/HCTZ IECA / HCTZ IECA / IC Réduction du risque de 20 % RR : 0,80 (0,72-0,90) p < 0,0001 Taux cumulatif d’événements 60 % des patients étaient diabétiques (n = 6 946)  TA : 1,2/1,1 IECA/IC (131,5/72,6) vs IECA/HCTZ (132,7/73,7 RR : 0,79 (0,68-0,92); p = 0,003 Délai avant la 1re morbidité/mortalité CV (jours) Jamerson K, et al. N Engl J Med. 2008; 359: 2417-2428. Weber M, et al. JACC. 2010;56:77-85.

PECH 2012 : Associations médicamenteuses Les associations médicamenteuses devraient être composées de médicaments de première intention. L’association de deux médicaments de la classe des bêtabloquants, des inhibiteurs de l’ECA ou des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine (ARA) n’a pas d’effet hypotenseur additionnel. Aussi faudrait-il les éviter à moins d’indication formelle (autre motif que la réduction de la PA). L’association d’un IECA et d’un ARA n’est généralement pas recommandée puisqu’elle n’est pas plus efficace pour la prévention des événements cardiovasculaires qu’un IECA en monothérapie et qu’elle cause plus d’effets indésirables. La prudence est de mise en cas d’association d’un inhibiteur des canaux calciques (ICC) non dihydropyridinique et d’un bêtabloquant, afin de réduire le risque de bradycardie ou de bloc cardiaque. Il faut surveiller le taux sérique de créatinine et de potassium dans les cas d’association de diurétiques d’épargne potassique, d’inhibiteurs de l’ECA ou d’ARA Si le traitement de première ou de deuxième intention ne comprend pas de diurétique, il faudra en prévoir dans la trithérapie, sauf en cas de contre-indication. Le PECH recommande spécifiquement de ne pas utiliser un IECA et un ARA en association chez les patients hypertendus en l’absence d’indication formelle, chez les patients atteints de coronaropathie qui ne souffrent pas d’insuffisance cardiaque, chez les patients ayant subit un AVC et chez les patients atteints d’une néphropathie non protéinurique ou de diabète sucré sans microalbuminurie. IECA - inhibiteur de l'enzyme de conversion ARA - antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II ICC - inhibiteurs des canaux calciques DHP - dihydropyridinique

PECH 2012 : Associations médicamenteuses Traitement de l’hypertension chez les patients atteints de diabète sucré L’association de deux agents de première intention peut également servir de traitement initial de l’hypertension si la TAS est 20 mm Hg au-dessus des cibles ou si la TAD est 10 mm Hg au-dessus des cibles. Il faut toutefois faire preuve de prudence chez les patients qui sont plus susceptibles de présenter une baisse considérable de la tension artérielle ou qui ne toléreraient pas bien une telle baisse (p. ex., patients âgés, patients atteints de neuropathie autonome). Chez les personnes atteintes de maladie cardiovasculaire ou rénale, y compris la microalbuminurie, ou présentant des facteurs de risque cardiovasculaires en plus du diabète et de l’hypertension, on recommande un inhibiteur de l’ECA ou un ARA comme traitement initial. Chez les personnes atteintes de diabète et d’hypertension non incluses dans les recommandations ci-dessous, les choix appropriés comprennent (en ordre alphabétique) : diurétiques thiazididiques/de type thiazidique (grade A), inhibiteurs calciques de type dihydropyridine (grade A), inhibiteurs de l’ECA (grade A) ou inhibiteurs des récepteurs de l’angiotensine (grade B). Si la dose standard de la monothérapie ne permet pas d’atteindre les cibles de la tension artérielle, il convient d’ajouter un antihypertenseur. Chez les personnes qui reçoivent un traitement d’association avec un inhibiteur de l’ECA, il est préférable d’opter pour la dihydropyridine au lieu de l’hydrochlorothiazide Les personnes atteintes de diabète de type 2 devraient recevoir un traitement qui leur permet d’atteindre une tension artérielle systolique inférieure à 130 mm Hg (grade C) et une tension artérielle diastolique inférieure à 80 mm Hg (grade A). (Ces cibles correspondent aux valeurs-seuil du traitement antihypertenseur. L’association de deux agents de première intention peut également servir de traitement initial de l’hypertension si la TAS est 20 mm Hg au-dessus des cibles ou si la TAD est 10 mm Hg au-dessus des cibles. Il faut toutefois faire preuve de prudence chez les patients qui sont plus susceptibles de présenter une baisse considérable de la tension artérielle ou qui ne toléreraient pas bien une telle baisse (p. ex., patients âgés, patients atteints de neuropathie autonome). Chez les personnes atteintes de maladie cardiovasculaire ou rénale, y compris la microalbuminurie, ou présentant des facteurs de risque cardiovasculaires en plus du diabète et de l’hypertension, on recommande un inhibiteur de l’ECA ou un ARA comme traitement initial. Chez les personnes atteintes de diabète et d’hypertension non incluses dans les recommandations ci-dessous, les choix appropriés comprennent (en ordre alphabétique) : diurétiques thiazididiques/de type thiazidique (grade A), inhibiteurs calciques de type dihydropyridine (grade A), inhibiteurs de l’ECA (grade A) ou inhibiteurs des récepteurs de l’angiotensine (grade B). Si la dose standard de la monothérapie ne permet pas d’atteindre les cibles de la tension artérielle, il convient d’ajouter un antihypertenseur. Chez les personnes qui reçoivent un traitement d’association avec un inhibiteur de l’ECA, il est préférable d’opter pour la dihydropyridine au lieu de l’hydrochlorothiazide. IECA - inhibiteur de l'enzyme de conversion ARA - antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II ICC - inhibiteurs des canaux calciques DHP - dihydropyridinique

Points à retenir Évaluer le risque cardiovasculaire au moyen des critères de « risque élevé » des lignes directrices de l’ACD La maîtrise de la glycémie réduit significativement le risque de complications liées au diabète, en particulier les complications microvasculaires En raison des effets durables de la maîtrise précoce de la glycémie, il est crucial d’intervenir pour atteindre et maintenir les cibles glycémiques dans le but de prévenir à long terme les complications liées au diabète Des antécédents d’hypoglycémie grave sont de mauvais résultats Il faut atteindre les valeurs glycémiques cibles de façon sécuritaire tout en minimisant l’hypoglycémie Pour réduire le risque CV, il faut traiter tous les facteurs de risque cardiovasculaire conformément aux lignes directrices de façon à assurer une protection vasculaire multivariée

Points à retenir L’éducation des patients, étape essentielle à l’autogestion de la maladie, devrait être assurée par une équipe pluridisciplinaire de soins diabétiques. L’inertie clinique peut être minimisée par l’expansion des rôles du personnel non médical.

Points à retenir Les incrétines (inhibiteurs de la DPP-4 et les agonistes du récepteur du GLP-1) sont efficaces en monothérapie et en association avec d’autres antihyperglycémiants. Ils ne causent pas d’hypoglycémie et ont des effets bénéfiques ou neutres sur le poids. Ils pourraient avoir des avantages possibles par rapport à d’autres classes d’antihyperglycémiants. La voie d’administration des incrétines est différente, tout comme leurs effets sur le poids, leurs contre-indications et leur pharmacologie (notamment l’ajustement de la dose en présence d’insuffisance rénale).

Points à retenir Lorsqu’il faut choisir un deuxième agent d’appoint, il faut tenir compte des avantages et des inconvénients de chaque agent (comme les contre- indications, la durabilité de l’effet hypoglycémique, l’effet sur le poids, les effets secondaires, l’aspect pratique pour le patient et le médecin), ainsi que des éléments suivants: Quelle est l’ampleur de l’hyperglycémie? Le patient est-il prédisposé à une hypoglycémie? Le patient a-t-il une assurance? La néphropathie chronique est une comorbidité fréquente du diabète et doit également être considérée lorsqu’il s’agit de choisir l’antihyperglycémiant approprié. En conclusion, il faut tenir compte de ces trois questions et des autres facteurs figurant sur cette diapositive quand vient le temps d’ajouter un deuxième antihyperglycémiant au traitement des patients dont le taux d’HbA1c n’est pas adéquatement maîtrisée par les modifications du mode de vie et la metformine.

Points à retenir L’identification de la néphropathie chronique nécessite un dépistage de la protéinurie ainsi que l’évaluation de la fonction rénale (TFGe). Toutes les personnes présentant une néphropathie chronique devraient être considérées comme présentant des risques élevés d’événements cardiovasculaires et devraient recevoir les traitements appropriés visant à réduire ce risque. L’évolution de l’atteinte rénale chez les personnes diabétiques peut être ralentie grâce à une maîtrise adéquate de la glycémie et de la tension artérielle, ainsi que par l’administration de médicaments qui agissent sur le système rénine-angiotensine- aldostérone.

Bienfaits des crédits Mainpro-C Vous devriez avoir reçu tout le matériel requis pour l’accréditation Mainpro-C du CCRC. Entre-temps, vous pouvez en profiter pour : Identifier au moins un aspect de votre pratique que vous aimeriez modifier ou vérifier. Préparer une question sur un aspect à clarifier. REMARQUE : Si vous décidez de ne pas effectuer cet exercice de réflexion, vous pouvez demander des crédits Mainpro-M1 pour votre participation au programme (mais pas des crédits Mainpro-C).

Des questions? Communiquez avec le CCRC : Tél. : 416-977-8010 Sans frais : 1-800-725-6585 Courriel : roardm@chrc.net