NOUVEAUTES THERAPEUTIQUES DANS LA TUBERCULOSE H. BOUACHA.2006

NOUVEAUTES THERAPEUTIQUES DANS LA TUBERCULOSE Introduction Les protocoles thérapeutiques actuels sont très efficaces : taux de guérison ~ 95% sous certaines conditions : - traitement régulier durée du traitement suffisante - souche de BK sensible

TRAITEMENT ANTITUBERCULEUX ACTUEL LIMITES Association de 4 drogues Durée > 6 mois Inobservance Emergence de BK multirésistants

TRAITEMENT ANTITUBERCULEUX QUELLES SOLUTIONS ? Stratégie DOTS Adoptée par 182 pays (77% de la population mondiale) Développement de nouvelles drogues - Raccourcir la durée du traitement - Espacer les prises - Agir sur les souches multirésistantes de BK

NOUVEAUTÉS THÉRAPEUTIQUES DANS LA TUBERCULOSE Dernier antituberculeux découvert :Rifampicine (1969) Depuis, les laboratoires se sont désintéressés de la tuberculose Fin des années 90 : Regain d’intérêt Réémergence de la tuberculose dans les pays riches Global alliance for TB drug development

NOUVEAUTES THERAPEUTIQUES DANS LA TUBERCULOSE ~ 25 produits nouveaux sont testés Drogues initialement developpées pour d’autres indications (Quinolones, macrolides, β lactames) Modification de classes thérapeutiques déjà existantes (Rifamycines, Ethambutol, Pyrazinamide) Classes nouvelles Autres voies de recherche

QUINOLONES Agents les plus prometteurs Expérimentalement, haut niveau d’activité contre le BK sensible et MDR Action supérieure de la nouvelle génération : Gatifloxacine et Moxifloxacine (CMI inférieures et ½ vie plus longue) Au stade de développement clinique phase II et III

OFLOXACINE Essai clinique en Inde Protocole : HRZ + Ofloxacine x 3 mois HR x 1 mois Résultat Taux de guérison > 92% Taux de rechute < 4% Mais pas de groupe contrôle Tuberculosis Research Centre Chennai. Indian J. Tuberculosis 2002; 49:27-28

MOXIFLOXACINE Essai clinique de phase II Objectif : comparer l’Até bactéricide de Moxifloxacine, Isoniazide et Rifampcine Protocole : Monothérapie par Moxifl (400mg/j), H (300mg/j) ou R (600mg/j) durant 5 jours Recueil de l’expectoration J0 , J2 et J5 Évaluation : L’Até bactéricide précoce (à J2) Le temps mis pour tuer 50% des BK Conclusion : La Moxifloxacine a une activité bactéricide Similaire à celle de la Rifampicine Gosting RD. Am. J. Respir. Crit. Care Med 2003, 1; 168 (11) 1342-5

MOXIFLOXACINE (2) Tolérance 38 patients (dont14 MDR) traités par Moxifloxacine + 3 antitbcx actifs Durée : 6 + 5mois Résultats 12 patients (31%) ont eu au moins un effet indésirable 8 EI digestifs 8 EI neurologiques 4 patients (10.5%) ont eu des EI majeurs  Arrêt de la Moxifloxacine Succès thérapeutique: 81.6% 51.7% dans TBC MDR Conclusion : la Moxifloxacine est bien tolérée Codecasa LR. Respir. Med 2006 . Feb 13

MOXIFLOXACINE (3) Actuellement testée dans Un essai clinique Phase II par le CDC TB trials Consortium Un essai clinique Phase III multicentrique (OMS et Communauté Européenne)

Diaryl Quinolones R 207910 Cible l’ATP synthase du BK Structure et mode d’action différentes des autres quinolones Cible l’ATP synthase du BK Caractéristiques prometteuses : CMI basse Activité bactéricide précoce et tardive Até bactéricide > H et R (chez la souris) Efficacité contre les souches MDR (in vitro) ½ vie > 24H Des essais cliniques de Phase I  bonne tolérance

RIFAMYCINES Demi-vie plus longue que la Rifampicine Rifabutine – Rifapentine – Rifalazil Demi-vie plus longue que la Rifampicine Régimes thérapeutiques intermittents Résistance croisée avec la Rifadine ?

Rifabutine Après une dose standard de 300mg de Rifabutine Pic sérique : 0.4 – 0,5 µg/ml (R : 8-12 µg/ml) Une dose de 450 mg la toxicité : Neutropénie – thrombopénie Dans les essais cliniques : Pas d’avantage par rapport à la Rifadine

Rifapentine Pic sérique > R CMI < R ½ vie : 13H (R : 3H) Etude phase III (133 patients) Protocole : Chimiothérapie standard : HRZE x 2 mois H - Rifapentine 1fois / semaine x 2 mois Résultats décevants Taux de rechute élevé Corrélé à un taux plasmatique d’INH bas M. Weiner Am J Respir Crit. Care Med 2003; 167 : 1341 - 47

Rifapentine (2) Etude expérimentale chez la souris Objectif : comparer 2 protocoles (phase d’entretien) - Rifapentine + Moxifloxacine 1fois / semaine - HR 2 fois / semaine Durée : 2 mois Résultat : l’association Rifapentine – Moxiflox est plus efficace que HR Rosenthal IM Am J Respir Crit. Care Med 2005 Dec; 172 (11) 1457 - 62

Rifalazid Rifamycine semi-synthétique ½ vie :60 heures (se concentre à l’intérieur des macrophage) Activité démontrée in vitro et chez la souris Essai clinique Phase II  tolérance bonne

Oxazolidinones Linezolide Activité sur le BK sensible et MDR : in vitro et chez la souris Utilisé en Norvège chez 10 patients ayant une tuberculose MR (en association) Résultats : Eradication du BK dans 9 cas Mais toxicité hématologique (5cas) et neurologique (7 cas) CMI basse  Possibilité de diminuer les doses ? Bent von derlippe. Journal of infection 2005

Oxazolidinones PNU 10048 Serait plus actif sur le BK Encore au stade expérimental in vitro

Nitroimidazole PA - 824 1er produit de la collaboration public – privé Mécanisme d’A°double : inhibition de la synthèse protéique et de celle des AG A l’étape préclinique, résultats prometteurs Activité bactéricide sur le BK sensible et MDR Actif sur le BK quiescent Fait l’objet d’un essai clinique Phase I

AUTRES VOIES DE RECHERCHE Agents inhibant des voies métaboliques spécifiques du BK Agents ciblant les gènes responsables de la virulence Nouvelles méthodes d’administration (liposomes) Utilisées chez le cobaye Immunothérapie associée aux antituberculeux

CONCLUSION Nécessité de développer de nouvelles drogues antituberculeuses. Désintérêt des laboratoires durant 30 ans Actuellement, multitude de produits testés Objectif: Nouvelle option thérapeutique en 2010 Drogues actives et peu coûteuses