Chapitre V Cancers urologiques Dr Philippe Beuzeboc (Suresnes)

Bras A : radiothérapie seule Bras B : radiothérapie + ADT Cancers urologiques Cancer de la prostate en récidive biologique après prostatectomie 127 Étude GETUG 16 (1) Schéma de l’étude R Étude de phase III, randomisée, ouverte, multicentrique Critères de stratification Site investigation IMRT versus RT 3D Haut risque versus bas risque Définition du bas risque score de Gleason < 8 et marges chirurgicales positives et temps de doublement du PSA à la rechute > 6 mois et absence d’envahissement des vésicules séminales Bras A : radiothérapie seule Prostate : 66 Gy Pelvis : 46 Gy Si score de Partin avant b RP ≥ 10 % et absence de curage ganglionnaire Bras B : radiothérapie + ADT Prostate : 66 Gy Pelvis : 46 Gy Si score de Partin avant b RP ≥ 10 % et absence de curage ganglionnaire ADT : goséréline 10,8 mg 1re injection faite à J1 RT 2e injection faite 3 mois plus tard Congrès américain d’oncologie clinique 2019 - D’après Carrie C et al., abstr. 5001, actualisé

Probabilité de survie (%) Cancers urologiques Cancer de la prostate en récidive biologique après prostatectomie 128 Étude GETUG 16 (2) Survie sans métastase 94 % (IC95 : 91-96) 100 75 % (IC95 : 70-80) 80 89 % (IC95 : 85-92) 60 69 % (IC95 : 63-74) Probabilité de survie (%) 40 183 événements HR = 0,73 ; IC95 : 0,54-0,98 ; p = 0,034 20 RT RT + ADT 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 Mois Patients (n) 373 362 351 346 336 316 302 290 264 183 92 33 1 369 363 354 340 330 323 302 289 263 173 85 25 Congrès américain d’oncologie clinique 2019 - D’après Carrie C et al., abstr. 5001, actualisé

Cancers urologiques Cancer de la prostate résistant à la castration M0 129 Essai de phase III ARAMIS (1) Temps jusqu’à progression des douleurs 100 HR = 0,65 (IC95 : 0,53-0,79) ; p < 0,0001 80 60 40,3 mois Probabilité de survie (%) 25,4 mois 40 20 Darolutamide L’étude de phase III ARAMIS a randomisé 1 509 patients atteints d’un cancer de la prostate résistant à la castration, traités par suppression androgénique combinée soit au darolutamide (955 patients, 1 200 mg/j), soit à un placebo (554 patients). Le darolutamide a montré qu’il diminuait de 59 % le risque de survenue de métastases et de 29 % celui de décès. Les résultats ont été présentés à l’ASCO® GU en février 2019 et publiés en ligne dans le New England Journal of Medicine par K. Fizazi. L’objectif de cette présentation était d’évaluer la tolérance et la qualité de vie. Le taux d’arrêts de traitement a été identique dans les 2 bras : 8,9 et 8,7 %, respectivement. Les résultats montrent que la médiane de temps jusqu’à progression des douleurs était significativement retardée (40,3 versus 25,4 mois ; HR = 0,65 ; IC95 : 0,53-0,79 ; p < 0,0001) ainsi que le temps jusqu’au premier événement osseux (médiane non atteinte dans les 2 groupes : HR = 0,43 ; IC95 : 0,22-0,84 ; p = 0,011). Placebo 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 Patients (n) Mois 955 554 749 387 585 285 444 198 337 125 238 83 170 54 99 30 59 14 29 6 14 1 1 Réduction de 35 % du risque de progression des douleurs Congrès américain d’oncologie clinique 2019 - D’après Fizazi K et al., abstr. 5000, actualisé

Cancers urologiques Cancer de la prostate résistant à la castration M0 130 Essai de phase III ARAMIS (2) Temps jusqu’à détérioration du FACT 100 HR = 0,80 ; IC95 : 0,70-0,91 ; p = 0,0005 80 60 11,1 mois Patients sans détérioration (%) 7,9 mois 40 20 Darolutamide Le temps de dégradation de la qualité de vie est également retardé (11,1 versus 7,9 mois ; HR = 0, 80 ; IC95 : 0,70-0,91 ; p = 0,0005). Placebo 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 Patients (n) Mois 955 554 681 340 449 216 304 126 202 76 128 48 85 30 53 19 31 9 16 2 9 2 Prolongé avec le darolutamide Congrès américain d’oncologie clinique 2019 - D’après Fizazi K et al., abstr. 5000, actualisé

Cancers urologiques Cancer de la prostate métastatique hormonosensible 131 Essai de phase III TITAN (1) Schéma de l’étude  Population tout-venant Critères d’éligibilité clés Castration sensible (CSPC) Métastase à distance > 1 lésion à la scintigraphie ECOG PS 0 ou 1 Requis dans l’étude Suppression androgénique (ADT) continue Permis Docétaxel préalable ADT ≤ 6 mois pour CPSC ou ≤ 3 ans pour maladie localisée Traitement local terminé depuis ≥ 1 an Stratifications Score de Gleason au diagnostic (≤ 7 vs ≥ 8) Région (NA et EU vs autres pays ) Docétaxel préalable (oui vs non) Critère principal double • SG • SSPr Déc 2014- Jul 2017 Apalutamide 240 mg/j + ADT (n = 525) Critères secondaires • Temps jusqu’à chimiothérapie • Temps jusqu’à progression douleurs • Temps jusqu’à prise opiacés • Temps jusqu’à événement osseux R Placebo + ADT (n = 527) 1:1 (n = 1052) Critères exploratoires • Temps jusqu’à progression PSA • Seconde SSP (PFS2) • Temps jusqu’à progression symptomatique Congrès américain d’oncologie clinique 2019 - D’après Chi KM et al., abstr. 5006, actualisé

Cancers urologiques Cancer de la prostate métastatique hormonosensible 132 Essai de phase III TITAN (2) Survie sans progression radiographique 100 68 % 75 NE (IC95 : NE-NE) Probabilité de survie (%) 50 22,1 mois (IC95 : 18,5-32,9) 48 % Evts : 134 versus 231 25 Apalutamide + ADT (n = 525) Placebo + ADT (n = 527) HR = 0,48 ; IC95 : 0,39-0,60 ; p < 0,0001 6 12 18 24 30 36 Mois Patients (n) 525 469 389 315 89 2 527 437 325 229 57 3 L’apalutamide réduit significativement le risque de progression radiographique et de décès de 52 % Congrès américain d’oncologie clinique 2019 - D’après Chi KM et al., abstr. 5006, actualisé

Cancers urologiques Cancer de la prostate métastatique hormonosensible 133 Essai de phase III TITAN (3) Survie globale 100 82 % 75 74 % Probabilité de survie (%) 50 • Evts : 83 versus 117 25 Apalutamide + ADT (n = 525) Placebo + ADT (n = 527) HR = 0,67 ; IC95 : 0,51-0,89 ; p = 0,0053 6 12 18 24 30 36 Patients (n) Mois 525 513 490 410 165 14 527 509 473 387 142 16 L’apalutamide réduit significativement le risque de décès de 33 % Congrès américain d’oncologie clinique 2019 - D’après Chi KM et al., abstr. 5006, actualisé

Cancers urologiques Cancer de la prostate métastatique hormonosensible 134 Essai de phase III ENZAMET (1) Stratification Volume des métastases* Haut versus bas Docétaxel précoce prévu Oui versus non ECOG PS 0-1 versus 2 TTT antirésorptif Comorbidités ACE-27** : 0-1 versus 2-3 Site étude Bras A : Suppression androgénique + standard AANS* Évaluation toutes les 12 semaines • Traitement du CPRC à la discrétion des investigateurs à la progression • Suivi pour temps jusqu’à progression et survie globale R Bras B : Suppression androgénique + enzalutamide (160 mg/j) Évaluation toutes les 12 semaines Cette étude de phase III a randomisé 1 125 patients entre suppression androgénique + enzalutamide (Enza) 160 mg/j ou suppression androgénique + inhibiteur des récepteurs des androgènes de première génération non stéroïdiens (bicalutamide, nilutamide, flutamide). Les patients pouvaient avoir reçu du docétaxel à partir des données de CHAARTED et de STAMPEDE. Le critère de jugement principal était la survie globale, les critères de jugement secondaires, la survie sans progression biologique et clinique ainsi que la tolérance. Suppression androgénique jusqu’à 12 semaines et 2 cycles de docétaxel autorisés avant la randomisation Suppression androgénique intermittente et cyprotérone non autorisées AANS : bicalutamide ; nilutamide ; flutamide * Haut volume : métastases viscérales et/ou 4 métastases osseuses ou plus (au moins au-delà du pelvis et du rachis) ** Comorbidités des adultes (Evaluation-27) Congrès américain d’oncologie clinique 2019 - D’après Sweeney C et al., abstr. LBA2, actualisé

Cancers urologiques Cancer de la prostate métastatique hormonosensible 135 Essai de phase III ENZAMET (2) Survie globale Mois Enzalutamide AANS 6 12 18 24 30 36 42 48 25 50 75 100 Probabilité de survie (%) HR = 0,67 ; IC95 : 0,52-0,86 ; p = 0,002 0,72 (IC95 : 0,68-0,76) 0,80 (IC95 : 0,75-0,83) Avec un suivi médian de 34 mois, il a été enregistré 102 décès dans le bras Enza et 143 dans le bras contrôle (HR = 0,67 ; IC95 : 0,52-0,86 ; p = 0,002). Le taux de survivants à 3 ans était de 80 % dans le groupe Enza et de 72 % dans le groupe contrôle. La SSP biologique était également significativement améliorée dans le groupe Enza (HR = 0,39 ; p < 0,001) de même que la SSP clinique (HR = 0,40 ; p < 0,001). La tolérance a été globalement très bonne avec à signaler dans le bras Enza une plus forte incidence de convulsions et d’autres effets indésirables, en particulier liés au docétaxel. Dans les cancers de la prostate métastatiques d’emblée, les inhibiteurs de deuxième génération du RA s’imposent de façon indiscutable, que ce soit l’enzalutamide ou l’apalutamide en concurrence avec l’acétate d’abiratérone. Patients (n) 562 563 551 558 531 541 501 527 452 480 311 340 174 189 86 106 32 45 Congrès américain d’oncologie clinique 2019 - D’après Sweeney C et al., abstr. LBA2, actualisé

Probabilité de survie (%) Mois à partir de la randomisation Cancers urologiques Cancer de la prostate résistant à la castration métastatique 136 Essai de phase III ALLIANCE enzalutamide + abiratérone et prednisone versus enzalutamide 100 Survie globale 80 60 34,2 mois (IC95 : 31,8-37,5) Probabilité de survie (%) 32,5 mois (IC95 : 30,4-35,4) 40 20 Enzalutamide HR = 0,90 ; IC95 : 0,78-1,05 ; p = 0,19 Enzalutamide + AAP L’objectif principal de l’étude était la survie globale, les objectifs secondaires, la survie sans progression radiographique. Aucune amélioration de la survie globale n’a été observée. Aucune différence significative n’a été notée en termes de baisse du taux de PSA. Sur le plan de la tolérance, concernant les toxicités de grade 3, il faut noter dans le bras combiné 8,6 % de cytolyse hépatique versus 2,2 %, 4 % d’hypokaliémie versus 0,8 %. Au total, 4 116 patients inclus dans 3 essais prospectifs ont maintenant confirmé que la combinaison d’un inhibiteur du RA et d’un inhibiteur de CYP 17 est inefficace dans cette indication. 12 24 36 48 60 Patients (n) Mois à partir de la randomisation 657 654 569 545 412 397 177 183 39 50 1 Aucune différence Pas d’indication à associer enzalutamide et abiratérone Congrès américain d’oncologie clinique 2019 - D’après Morris MJ et al., abstr. 5008, actualisé

Cancers urologiques Cancer de la prostate résistant à la castration métastatique 137 Étude TAXOMET (1) Schéma de l’étude Docétaxel 75 mg/m² i.v. tous les 21 j Prednisone 5 mg oral x 2/j Bras A (n = 50) Metformine 850 mg x 2 /j Critère principal Réponse PSA ≥ 50 % Critères secondaires SSP, SG, tolérance Critères d’inclusion : CPRCm chimio- et metformine-naïfs Non-diabétiques PS ECOG 0-1 R Cycles 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Bras B (n = 49) Docétaxel 75 mg/m² i.v. tous les 21 j Prednisone 5 mg oral x 2/j Placebo x 2/j Suivi après traitement Tous les 3 mois la 1re année Tous les 6 mois les 2 années suivantes En cas d’arrêt définitif du docétaxel, la metformine ou le placebo était arrêté Congrès américain d’oncologie clinique 2019 - D’après Pujalte-Martin M et al., abstr. 5004, actualisé

Cancers urologiques Cancer de la prostate résistant à la castration métastatique 138 Étude TAXOMET (2) Waterfall plot des modifications du PSA par rapport à l’inclusion Critère de jugement principal 200 Bras A : docétaxel + metformine 150 Bras B : docétaxel + placebo 100 Modification du PSA par rapport à l’inclusion (%) 50 -50 -100 Congrès américain d’oncologie clinique 2019 - D’après Pujalte-Martin M et al., abstr. 5004, actualisé

Cancers urologiques Cancer de la prostate résistant à la castration métastatique 139 Incidence cumulée de fractures en fonction du bras de traitement et de l’utilisation d’agents protecteurs de l’os Date Traitement et utilisation d’agents protecteurs des os Avec exposition aux BPA Sans exposition aux BPA Enza + Rad (n = 39) Enza (n = 49) (n = 37) (n = 35) Incidence cumulée (IC95) 3 mois 0 (-) 5,7 (1,0-16,7) 6 mois 5,6 (1,0-16,3) 8,8 (2,2-21,0) 9 mois 22,6 (10,6-37,3) 12 mois 37,4 (21,8-53,1) 12,4 (3,9-26,2) 15 mois 43,6 (26,8-59,3) 16,6 (5,9-32,0) 18 mois PSA-Response rate : 66% in arm A (31/47) 63% in arm B (30/48) Des fractures (4 à 11,7 %) ont été rapportées dans les études de phase III d’enregistrement des nouveaux inhibiteurs de la voie du RA. Il est recommandé d’utiliser des agents protecteurs de l’os pour réduire le taux d’ostéopose, les fractures ostéoporotiques et les SRE (Skeletal Related Events). L’essai randomisé de phase III EORTC 1333/PEACE III a comparé la combinaison enzalutamide + radium 223 versus enzalutamide seul chez des patients atteints d’un CPRC avec des métastases osseuses peu ou non symptomatiques. Le recrutement prévu était de 800 patients. Le critère de jugement principal était la SSE-FS, les critères secondaires, la SG, la SSP radiographique, le temps jusqu’à chimiothérapie, l’utilisation d’opiacés. Le taux anormalement élevé de fractures dans l’essai ERA 223 a fait arrêter le protocole ERA 223. La réaction de l’IDMC du protocole EORTC 1333/PEACE III a été de recommander l’utilisation de dénosumab ou de zolédronate et de retarder l’utilisation de radium 223. Depuis l’utilisation dans les 12 mois qui ont suivi, aucune fracture n’a été enregistrée dans le groupe enzalutamide + radium (39 patients) ou enzalutamide seul (49 patients) versus 37,4 % dans la population non exposée traitée avec le radium 223 et l’enzalutamide (37 patients) et 12,4 % avec l’enzalutamide seul (35 patients). Le risque de fractures est bien contrôlé par les antirésorptifs osseux. C’est dire l’importance de suivre les recommandations internationales de prévention des complications osseuses des patients atteints de métastases osseuses afin d’éviter les fractures pathologiques, mais aussi non pathologiques…. p = 0.94 Congrès américain d’oncologie clinique 2019 - D’après Tombal B et al., abstr. 5007, actualisé

Cancers urologiques Cancer du rein métastatique 140 Étude CARMENA (1) Phase III randomisée, de non-infériorité, prospective, multicentrique, ouverte, comparant néphrectomie de cytoréduction suivie de sunitinib au sunitinib premier : analyse finale 450 patients atteints d’un cancer du rein métastatique de mauvais pronostic ou de pronostic intermédiaire (MSKCC) au diagnostic RCC à cellules claires confirmé ECOG-PS 0-1 Néphrectomie de cytoréduction réalisable Éligibles au sunitinib Métastases cérébrales absentes/contrôlées par traitement Pas de traitement systémique pour le RCC Néphrectomie de cytoréduction Sunitinib 50 mg/j 4/6 sem. (28 jours on + 14 jours off) R La néphrectomie de cytoréduction était jusqu’à présent le traitement standard des cancers du rein métastatiques d’emblée. L’étude CARMENA est une étude de phase III (1:1) de non-infériorité comparant un traitement médical premier par sunitinib (50 mg/j 4 sem./6) [bras B] à une néphrectomie suivie de sunitinib (bras A) dans les carcinomes à cellules claires de pronostic intermédiaire ou mauvais. Dans le bras A, la néphrectomie était réalisée dans les 28 jours suivant la randomisation. Dans le bras B, le sunitinib était débuté dans les 21 jours suivant la randomisation Le critère de jugement principal était la survie globale. Les critères secondaires étaient la survie sans progression, le taux de réponse objective, le bénéfice clinique et la tolérance. L’essai était stratifié selon le groupe pronostique du MSKCC. Cette étude de phase III de non-infériorité, prospective, multicentrique, présentée en session plénière l’année dernière et publiée dans le New England Journal of Medicine, a inclus 450 patients entre septembre 2009 et septembre 2017. Cette actualisation s’est focalisée sur le groupe de pronostic intermédiaire selon l’IDMC, certains sous-groupes d’intérêt et la néphrectomie retardée. Sunitinib 50 mg/j 4/6 sem. (28 jours on + 14 jours off) 1:1 Avec 1 an de suivi 2009 Oct. 2018 Critère primaire : survie globale Critères secondaires : survie sans progression, taux de réponse objective, bénéfice clinique, tolérance Congrès américain d’oncologie clinique 2019 - D’après Mejean A et al., abstr. 4508, actualisé

Cancers urologiques Cancer du rein métastatique 141 Étude CARMENA (2) Médiane de survie globale (ITT) des patients à risque intermédiaire SG médiane, mois (IC95) Bras A : néphrectomie + sunitinib (n = 127) Bras B : sunitinib seul (n = 139) HR p IMDC 1 facteur de risque (n = 63) 31,4 (17,3-45,5) 25,2 (19,6-35,4) 1,29 (0,85-1,98) 0,232 IMDC 2 facteurs de risque (n = 64) 17,6 (13,7-21,5) (n = 76) 31,2 (20,5-40,4) 0,63 (0,44-0,97) 0,033 HR (IC95) 1,68 (1,10-2,57) 0,88 (0,59-1,30) 0,015 0,515 Avec un suivi médian de 61,5 mois, l’essai CARMENA confirme que la néphrectomie n’est pas supérieure au sunitinib seul dans les groupes pronostiques intermédiaires selon les critères MSKCC et IMDC Congrès américain d’oncologie clinique 2019 - D’après Mejean A et al., abstr. 4508, actualisé

Cancers urologiques Cancer du rein métastatique 142 Étude CARMENA (3) Survie globale des patients avec néphrectomie retardée dans le bras B en ITT 100 Pas de chirurgie SG médiane, mois (IC95) Sunitinib et néphrectomie retardée (n = 40) 48,5 (27,9-64,4) Sunitinib seul sans néphrectomie (n = 183) 15,7 (13,3-20,5) HR (IC95) 0,34 (0,22-0,54) Néphrectomie retardée 80 HR = 0,34 ; IC95 : 0,22-0,54 60 Probabilité de survie (%) 40 Les bons répondeurs au traitement systémique présentent une survie prolongée et pourraient bénéficier d’une néphrectomie différée. 20 12 24 36 48 60 72 84 96 108 Patients (n) Mois 184 111 63 32 15 7 40 33 27 19 14 9 5 2 1 Congrès américain d’oncologie clinique 2019 - D’après Mejean A et al., abstr. 4508, actualisé

Cancers urologiques Cancer du rein métastatique en première ligne 143 KEYNOTE-426 : étude de phase III (1) Schéma de l’étude Principaux critères d’inclusion RCC à cellules claires de stade IV nouvellement diagnostiqué ou en rechute Pas de traitement systémique antérieur (maladie avancée) Score de Karnofsky ≥ 70 Maladie mesurable (RECIST v1.1) Tissu tumoral disponible pour évaluation des biomarqueurs Stratification Score IMDC (favorable versus intermédiaire versus défavorable) Région géographique (Amérique du Nord versus Europe de l’Ouest versus reste du monde) Pembrolizumab 200 mg i.v./3 sem. jusqu’à 35 cycles + axitinib 5 mg x 2/ja (n = 432) R Sunitinib 50 mg/j (4 sem. on, 4 sem. off) 1:1 (n = 429) Les résultats de l’étude de phase III KEYNOTE-426 ont été présentés à San Francisco à l’ASCO® GU et publiés en ligne dans le New England Journal of Medicine. L’axitinib est un inhibiteur sélectif de VEGFR approuvé en deuxième ligne chez les patients en progression après sunitinib. Ce dernier a été sélectionné pour être combiné au pembrolizumab en raison d’une faible incidence de toxicité hépatique. KEYNOTE-426 est une étude de phase III randomisée 1:1 pour recevoir soit une combinaison (432 patients) de pembrolizumab (200 mg en flat dose toutes les 3 semaines) et d’axitinib (5 mg × 2/j), soit du sunitinib (50 mg/j 4 sem./6) [429 patients]. Les 2 cocritères principaux étaient la survie globale et la survie sans progression en intention de traiter (ITT). Critères Principaux : SG et SSP (RECIST v1.1, BICR*) en ITT Secondaire : RO (RECIST v1.1, BICR*) en ITT Autres : durée de la RO (RECIST v1.1), PRO, tolérance a La dose d’axitinib pouvait être augmentée à 7 puis 10 mg x 2/j si tolérance acceptable, ou réduite en cas de toxicité à 3 mg, puis 2 mg x 2/j. b La dose de sunitinib pouvait être réduite à 37,5 mg, puis 25 mg/j, au cours des 4 semaines de traitement (cycles de 6 semaines) pour gérer la toxicité. * BICR : revue indépendante centralisée. Congrès américain d’oncologie clinique 2019 - D’après Rini BI et al., abstr. 4500, actualisé

Cancers urologiques Cancer du rein métastatique en première ligne 144 KEYNOTE-426 (2) Survie globale : pembrolizumab + axitinib versus sunitinib SG : population globale SG : sous-groupes Pembro + Axi Sunitinib Total Âge < 65 ans ≥ 65 ans Sexe Hommes Femmes Région Amérique Nord Europe de l’Ouest Reste du monde Score IMDC Favorable Intermédiaire Défavorable Score de Karnofsky 90 ou 100 70 ou 80 PD-L1 CPS < 1 ≥ 1 Nb d’organes avec métastases 1 ≥ 2 156/861 91/538 65/323 108/628 48/233 31/207 31/210 94/444 17/269 93/484 46/108 88/688 67/172 54/325 90/497 21/210 134/646 0,53 (0,38-0,74) 0,47 (0,30-0,73) 0.59 (0.36-0.97) 0,54 (0,37-0,80) 0,45 (0,25-0,83) 0,69 (0,34-1,41) 0,46 (0,22-0,97) 0,51 (0,33-0,77) 0,64 (0,24-1,68) 0,53 (0,35-0,82) 0,43 (0,23-0,81) 0,49 (0,30-0,81) 0,59 (0,34-1,03) 0,54 (0.35-0.84) 0,20 (0,07-0,57) 0,60 (0,42-0,85) 100 89,9 % 82,3 % 80 78,3 % Probabilité de survie (%) 60 72,1 % 40 HR = 0,53 IC95 : 0,38-0,74 p < 0,0001 20 4 8 12 16 20 24 Patients (n) Mois Avec un suivi médian de 12,8 mois, le pourcentage de patients vivants à 12 mois était de 89,9 % pour la combinaison versus 78,3 % dans le bras sunitinib (HR = 0,53 ; IC95 : 0,38-0,74 ; p < 0,0001). La médiane de survie sans progression était de 15,1 mois dans le groupe pembrolizumab + axitinib versus 11,1 mois dans le groupe sunitinib (HR = 0,69 ; IC95 : 0,57-0,84 ; p < 0,001). Les taux de réponse respectifs pour les groupes combinaison et sunitinib étaient de 59,3 % (IC95 : 54,5-63,9 %) et de 35,7 % (IC95 : 31,1-40,4 %). Les résultats sur la SG sont indépendants des groupes pronostiques et du statut PD-L1. 432 417 378 256 136 18 429 401 341 211 110 20   Patients avec événement SSP médiane (IC95) Pembro + Axi 13,7 % NA Sunitinib 22,6 % 0.1 0.5 1 2 Pembro + axi En faveur Sunitinib En faveur Congrès américain d’oncologie clinique 2019 - D’après Rini BI et al., abstr. 4500, actualisé

Cancers urologiques Cancer du rein métastatique en première ligne 145 KEYNOTE-426 (3) Efficacité chez les IMDC INT/POOR SG HR = 0,52 ; IC95 : 0,37-0,74 SSP HR = 0,67 ; IC95 : 0,53-0,85 Taux de RO 55,8 versus 29,5 % Pembro + Axi Sunitinib 100 100 100 87 % 80 80 80 71 % 56 % 60 60 60 Probabilité de survie (%) Probabilité de survie (%) TRO, % (IC95) 40 40 40 % 40 L’objectif de cette présentation était d’évaluer les pourcentages de réponse tumorale, d’analyser les données de survie globale, de survie sans progression et de réponse objective dans les groupes pronostiques favorable et intermédiaire/mauvais de l’IMDC et dans le groupe à différenciation sarcomatoïde. Le pourcentage de réduction tumorale était plus important dans le bras axitinib + pembrolizumab : – 60 % de réduction des lésions cibles : 42 versus 16 % ; – 80 % de réduction des lésions cibles : 17 versus 6 % ; – réponse complète des lésions cibles : 9 versus 3 %. Pour la survie globale, l’avantage de la combinaison axitinib + pembrolizumab était observé dans tous les sous-groupes clés : – IMDC pronostic favorable : HR = 0,64 ; – IMDC pronostic intermédiaire/mauvais : HR = 0,52. Evts Médiane 48 % 12,6 mois 55 % 8,2 mois 20 20 20 • Evts : 18 % versus 29 % 4 8 12 16 20 24 4 8 12 16 20 24 Pembro + Axi Sunitinib Mois Mois Patients (n) 294 281 257 171 92 11 294 231 158 89 30 2 298 272 272 129 71 11 298 188 110 53 20 1 Congrès américain d’oncologie clinique 2019 - D’après Rini BI et al., abstr. 4500, actualisé

Cancers urologiques Cancer du rein métastatique en première ligne 146 KEYNOTE-426 (4) Courbes de SSP en cas de composante sarcomatoïde 100 80 57 % 60 Probabilité de survie (%) 8,4 mois 40 HR = 0,54 ; IC95 : 0,29-1,00 26 % Le bénéfice en SSP était aussi observé en cas de composante sarcomatoïde (HR = 0,54 ; IC95 : 0,29-1,00). 20 • Evts : 37 % versus 63 % 4 8 12 16 20 24 Patients (n) Mois 51 36 26 14 3 1 54 36 26 5 2 SG : HR = 0,58 ; IC95 : 0,21-1,59 ; médiane NA dans les 2 bras Congrès américain d’oncologie clinique 2019 - D’après Rini BI et al., abstr. 4500, actualisé

Cancers urologiques Carcinomes urothéliaux avancés ou métastatiques 147 Essai CALGB 90601 comparant en première ligne gemcitabine + cisplatine + bévacizumab ou placebo Survie globale 100 Gemcitabine + cisplatine + bévacizumab 80 Gemcitabine + cisplatine + placebo 14,5 mois (IC95 : 13,5-16,2) HR = 0,87 ; IC95 : 0,72-1,06 ; p = 0,17 Probabilité de survie (%) 60 14,3 mois (IC95 : 12,1-16,2) 40 • Evts : 252 (207) versus 254 (212) Cette étude de phase III CALGB 90601 a comparé en première ligne de cancers urothéliaux avancés ou métastatiques une chimiothérapie par gemcitabine + cisplatine combinée à du bévacizumab (n = 252) ou à un placebo (n = 254) selon une randomisation 1:1. Le critère de jugement principal était la survie globale (SG). La survie sans progression (SSP) était un critère de jugement secondaire. L’âge médian était de 64 ans avec une majorité d’hommes (79 %). Les patients étaient tous ECOG 0-1. Il faut relever 69 % de métastases viscérales, 13 % de chimiothérapie périopératoire, un cinquième de tumeurs du haut appareil. Les résultats montrent une amélioration significative de la SSP dans le bras bévacizumab (7,7 versus 6,6 mois ; HR = 0,79 ; IC95 : 6,9-8,3 ; p = 0,013) sans amélioration de la SG (14,5 versus 14,3 mois ; HR = 0,87 ; IC95 : 0,72-1,06 ; p = 0,17). 20 10 20 30 40 50 Mois Le bévacizumab combiné à gemcitabine + cisplatine n’augmente pas la survie globale Congrès américain d’oncologie clinique 2019 - D’après Rosenberg JE et al., abstr. 4503, actualisé

Cancers urologiques Cancers urothéliaux métastatiques 148 HCRN GU14-182 : étude de phase II d’entretien pembrolizumab versus placebo après une chimiothérapie de première ligne Survie sans progression 6 12 18 24 30 36 20 40 60 80 100 Probabilité de survie (%) 3,2 mois (IC95 : 2,8-5,5) 5,4 mois (IC95 : 3,6-9,2) Pembrolizumab (n = 55) Placebo (n = 52) HR = 0,64 ; IC95 : 0,41-0,98 ; p = 0,038 Cette étude de phase II a randomisé (1:1) 107 patients atteints d’une maladie au moins stable après 8 cycles ou moins de chimiothérapie à base de platine entre pembrolizumab 200 mg i.v. toutes les 3 semaines jusqu’à 24 mois et placebo. Les patients du bras placebo pouvaient recevoir du pembrolizumab en cas de progression. Le critère de jugement principal était la survie sans progression (SSP selon irRECIST). La médiane de SSP rapportée a été de 5,4 mois (IC95 : 3,6-9,2) versus 3,2 mois (IC95 : 2,8-5,5) [HR = 0,64 ; IC95 : 0,41-0,98 ; p = 0,038]. Le taux de réponse objective dans le bras pembrolizumab a été de 22 % (9 % de réponse complète). Patients (n) Mois 52 12 4 1 55 20 12 7 3 2 Le traitement d’entretien par pembrolizumab retarde significativement la SSP des patients atteints d’un cancer urothélial métastatique Congrès américain d’oncologie clinique 2019 - D’après Galsky MD et al., abstr. 4504, actualisé

Cancers urologiques Cancers urothéliaux 149 Étude EV-201 Enfortumab védotin en monothérapie dans les cancers localement avancés ou métastatiques prétraités par platine et inhibiteurs de checkpoints immuns (ICI) Cohorte 1 : réponse objective  RO selon RECIST v1.1 par BICR 125 patients, n (%) Taux de réponse objective confirmé (IC95) 55 (44) (35,1-53,2) Meilleure réponse par RECIST v1.1, n (%) Réponse complète Réponse partielle Stabilisation Progression Non évaluable 15 (12) 40 (32) 35 (28) 23 (18) 12 (10) L’enfortumab védotin est un ADC (Antibody-Drug Conjugate) dirigé contre la nectine-4. D. Petrylak a présenté les résultats de 125 patients de la cohorte 1 de l’étude EV-201, qui étaient prétraités par platine et inhibiteurs de checkpoints immuns (ICI), sans métastases cérébrales, sans neuropathie, sans diabète non contrôlé. L’âge médian était de 69 ans avec 68 % des patients ECOG 1. Le taux de réponse objective rapporté a été de 44 %, avec 12 % de réponse complète, 32 % de réponse partielle, mais aussi 28 % de stabilisation. Seuls 18 % des patients étaient en progression confirmée (10 % non évaluables). La médiane de durée de réponse était de 7,6 mois. Les réponses étaient observées dans tous les sous-groupes indépendamment de la réponse aux anti-PD-1/PD-L1 et de la présence de métastases hépatiques. La médiane de survie sans progression est de 5,8 mois (IC95 : 4,9-7,5 mois) avec une médiane de survie globale de 11,7 mois (IC95 : 9,1-NA). Les principaux effets indésirables d’intérêt ont été les neuropathies périphériques (50 % tous grades confondus, 3 % de grade 3-4), les rashs (48 % tous grades confondus, 12 % de grade 3-4), les hyperglycémies (11 % tous grades confondus, 6 % de grade 3-4). S’il est approuvé par la FDA, il deviendra aux États-Unis le nouveau standard des patients en progression après platine et ICI. La durée médiane de réponse était de 7,6 mois Congrès américain d’oncologie clinique 2019 - D’après Petrylak DP et al., abstr. LBA4505, actualisé