PLACE DES GLITAZONES DANS LE TRAITEMENT DU DIABETE DE TYPE 2 Dr FRADET G. CHD MULTISITE La Roche sur yon-Luçon-Montaigu

BASES PHYSIOPATHOLOGIQUES

Diabète de type 2: maladie multifactorielle Association de facteurs héréditaires et environnementaux Surcharge pondérale ou obésité: 80 % Association fréquente aux autres facteurs de risque cardio-vasculaires: HTA, dyslipidémie

Le DT 2 associe 2 anomalies métaboliques précoces, présentes bien avant l’apparition de la maladie L’insulinorésistance  diminution des effets de l’insuline sur ses tissus cibles (muscle, foie, tissu adipeux) + L’insulinopénie  diminution de la capacité de sécrétion de l’insuline par les cellules bêta du pancréas DIABETE DE TYPE 2

Le contrôle glycémique se dégrade avec le temps UKPDS 9 Années de randomisation 6 7 8 3 12 15 HbA1c (%) Traitement conventionnel Traitement intensif Le contrôle glycémique se dégrade avec le temps 5

Cause de l’échec : la défaillance insulino-sécrétoire Fonction b cellulaire (%) 100 La capacité insulino-sécrétoire du pancréas est déjà réduite de 50% quand apparaît l’hyperglycémie à jeun 75 50 Intolérance au glucose Diabète de type 2 phase III Hyperglycémie postprandiale Diabète de type 2 phase I 25 Diabète de type 2 phase II -12 -10 -6 -2 2 6 10 14 Années à partir du diagnostic

ANTI-DIABETIQUES ORAUX

Mode d’action des anti-diabétiques oraux Hydrates de carbone Inhibiteurs de l ’alpha glucosidase - Retardent l’absorption des sucres au niveau intestinal Enzymes digestives Glucose I Glucose (G) G I Adipocytes Sulfamides hypoglycémiants / Glinides I Insuline G (I) G G I G Pancréas I G I - Stimulent la sécrétion d ’insuline au niveau du pancréas G I G G I I G G Biguanides Muscle squelettique - Réduisent la production hépatique de glucose Foie

GLITAZONES THIAZOLIDINEDIONES

Mécanisme d’action des Thiazolidinediones ou Glitazones Activateurs des récepteurs nucléaires PPAR gamma (Peroxisomal Proliferator Activated Receptor Gamma) GTZ agissent essentiellement sur le métabolisme lipidique, notamment dans la différenciation des pré-adipocytes en adipocytes matures, métaboliquement plus actifs et sensibles à l’insuline. Ils baissent la glycémie en réduisant l’insulino-résistance au niveau du tissu adipeux, du muscle squelettique et du foie

Mode d’action des Glitazones Augmentation du captage et de l’utilisation du glucose Diminution de l’hyperglycémie, des AGL et des triglycérides Augmentation du stockage des lipides Diminution de la lipolyse Diminution de la production du glucose et de la synthèse des VLDL Muscle Tissu adipeux Foie Glitazones

Mode d’action des antidiabétiques oraux Hydrates de carbone Inhibiteurs de l ’alpha glucosidase - Retardent l ’absorption des sucres au niveau intestinal Enzymes digestives Glucose I Glucose (G) G I Adipocytes Sulfamides hypoglycémiants / Glinides I Insuline G (I) G G I G Pancréas I G I - Stimulent la sécrétion d ’insuline au niveau du pancréas G I G G I I G G Biguanides Muscle squelettique - Réduisent la production hépatique de glucose Foie Glitazones - Réduisent l ’insulinorésistance

Efficacité hypoglycémiante

Efficacité à long terme de la Rosiglitazone en monothérapie 8.8 HbA1c à 21 mois 8.6 8.4 8.2 8 7.8 HbA1c (%) 7.6 7.4 7.2 7 3 6 9 12 15 18 21 Mois de Traitement

Rosiglitazone en monothérapie vs Glibenclamide Efficacité initiale moindre Efficacité à 1 an identique 9.0 RSG 8 mg p = NS 8.5 Glibenclamide HbA1c (%) 8.0 7.5 7.0 6.5 0.0 2 4 6 8 12 16 26 38 52 Semaines de traitement

A 26 semaines en association avec la metformine Variation moyenne de l ’HbA1c (%) par rapport à l’état basal 1,0 Par rapport aux valeurs de base Par rapport au groupe contrôle p < 0,001 0,5 +0,45 0,0 - 1,0 - 1,2 -0,56 -0,5 -0,78 p < 0,001 p < 0,001 -1,0 p < 0,001 p < 0,001 Placebo + metformine (n = 113) RSG 4 mg/j + metformine (n = 116) RSG 8 mg/j + metformine (n = 119) RSG 4 mg/j + metformine (n = 116) RSG 8 mg/j + metformine (n = 119) (1) Fonseca V et al. Effect of metformine and rosiglitazone combination therapy in patients with type 2 diabetes mellitus. A randomized controlled trial. JAMA 2000 ; 283 : 1695-1702.

A 26 semaines en association avec les sulfamides hypoglycémiants Variation moyenne de l ’HbA1c (%) par rapport aux valeurs basales 1,0 0,5 0,0 -0,5 -1,0 p = 0,0671 (NS) Placebo +SU (n = 192) RSG 4 mg/j + SU (n = 183) -1,5 p < 0,0001 - 1,03 Par rapport aux valeurs de base Par rapport au groupe contrôle (1) Wolffenbuttel BHR et al. Addition of low-dose rosiglitazone to sulphonylurea therapy improves glycaemic control in Type 2 diabetic patients. British Diabetic Association. Diabetic Medicine 2000 ; 17 : 40-47.

Les glitazones sont des hypoglycémiants efficaces Abaissement de l’HbA1c de 0,3 à 1% en monothérapie de 0,8 à 1,5 % en association avec metformine ou sulfamides Effets après 6 à 12 semaines de traitement caractère indirect de l’action hypoglycémiante

Tolérance – Effets indésirables

Œdèmes sous Glitazones Dans 3 à 6 % des cas environ en association avec metformine ou sulfamides Généralement modérés et ne nécessitant pas l’arrêt du traitement Cèdent à la diminution de la posologie

Toxicité hépatique Avec Troglitazone : retirée du marché Rosiglitazone et Pioglitazone : NON comparable au placebo

Prise de poids sur les 6 premiers mois, puis stable Poids moyen Evaluation sur 2 ans ( ) Mois de traitement Kg RSG + MET RSG + SH 3 à 4 kg après 24 mois (1) (2) Dossier d ’AMM AVANDIA® 2000.

Re distribution des graisses sous Glitazones Graisse intra-abdominale (IRM) Graisse sous-cutanée (IRM) 40 40 p=0.022 35 35 30 30 25 25 20 Cm² 20 cm 2 p=0.559 15 p=0.652 p=0.695 15 10 10 5 5 Placebo RSG 4mg Placebo RSG 4mg n=14 n=10 n=14 n=10 Accroissement du tissu adipeux qui concerne le tissu sous cutané avec réduction de la graisse intra-abdominale

Rétention hydrique et Insuffisance cardiaque 0,3 à 0,6 % dans les études en association avec metformine ou sulfamides Etude cas contrôle sur 8288 D2 sous glitazone vs 41440 D2 sans glitazone risque de décompensation cardiaque: 1,60 Mais patients plus âgés, avec d’avantage de complications du diabète et de facteurs de risque d’insuffisance cardiaque. RESPECTER LES CONTRE-INDICATIONS

Contre indications Insuffisance cardiaque ou antécédents d’insuffisance cardiaque (NYHA stades I à IV) Insuffisance hépatique En association avec l’insuline Ne pas utiliser en cas de grossesse ou d’allaitement

Surveillance du traitement

HEPATIQUE - Enzymes hépatiques obligatoires avant instauration du traitement - Pas d’instauration de traitement si ALAT > 2,5 x la LSN ou si pathologie hépatique (contre-indication) - ALAT tous les 2 mois la première année et ensuite périodiquement - Arrêt du traitement si ALAT > 3 fois la LSN, sur 2 contrôles successifs ou si survenue d’ictère HEMATOLOGIQUE NFS CARDIO-VASCULAIRE Signes d’insuffisance cardiaque POIDS

Indication actuelle des Glitazones PIOGLITAZONE ( ACTOS® ) ROSIGLITAZONE ( AVANDIA® )

en l’ absence de contre- indication, l’association le 1er traitement en cas d’ échec d’ une monothérapie à dose maximale tolérée est, en l’ absence de contre- indication, l’association Metformine + Sulfamide hypoglycémiant.

Glycémie à jeun > 1,26 g/l Régime + Activité physique Diagnostic Glycémie à jeun > 1,26 g/l Régime + Activité physique HbA1c > 6.5% Sulfamide Dose max tolérée Metformine Dose max tolérée HbA1c > 6.5% HbA1c > 6.5% Intolérance ou CI de Metformine À fortiori si obèse ASSOCIER GLITAZONE

*Affection Longue Durée Volet 1 pour le patient Volet 2 et 3 pour la CPAM Volet 4 pour le pharmacien 1 45 12 75 235 022 43 DUPONT Martin 22 rue des belles feuilles 75020 PARIS Le médecin doit inscrire : le nom du produit sa posologie la durée du traitement, éléments qui doivent être en conformité avec ce qui est inscrit dans la Fiche d’Information Thérapeutique ACTOS 30 mg AVANDIA 4 mg 1 comprimé par jour Cocher OUI si patient ALD* Durée de traitement suivant le même principe qu’une ordonnance classique Jean 12/02/03 Paris Médecin généraliste N° de Formulaire ou ordonnance S 3326 disponible sur demande auprès de la CPAM

Indications futures ?

AMM mais glitazone non remboursée Monothérapie AMM mais glitazone non remboursée Bithérapie précoce ? sans attendre l’échec de la monothérapie à dose maximale Trithérapie ? Efficace Ann. Int. Med 2001 200 D2 avec HbA1c = 9.7 % sous SH + Met. TZD vs placebo pendant 6 mois  HbA1c: - 1.4 % (TZD vs placebo) HbA1c < 8 %: 43 % TZD vs 6 % placebo  Poids: + 2.5 kg TZD vs 0 placebo

ETUDES DE MORBI-MORTALITE EN COURS Prévention du diabète de type 2 Etude TRIPOD (troglitazone in prevention of diabete) chez sujets à haut risque de diabète de type 2 (> 6O% à 5 ans) 235 femmes diabète gestationnel suivi 3 ans résultat: - 56 % Effet cardio-protecteur Diminution de la prolifération des CML, des cellules spumeuses Diminution des lésions liées à l’ischemie-reperfusion Diminution de la thrombose, stabilité de la plaque Diminution de l’hypertrophie myocardique pathologique La rosiglitazone diminue les marqueurs de l’inflammation La rosiglitazone diminue le risque de resténose après ATC et stent ETUDES DE MORBI-MORTALITE EN COURS

LE DEBUT DE L’ERE DES GLITAZONES ? CONCLUSION Hypoglycémiants efficaces Tolérance bonne, monoprise Sujet âgé, insuffisant rénal RESPECTER CI: insuffisance cardiaque association à insuline Préservent la fonction ß cellulaire Effets cardio-protecteur LE DEBUT DE L’ERE DES GLITAZONES ?

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PRIX ACTOS 30 : 28 cp 52,15 euros CTJ 1,86 euros AVANDIA 4 : 28 cp 37,23 euros CTJ 1,33 euros AMAREL 4 : 30 cp 18,34 euros CTJ 0,61 euro GLUCOPHAGE 1000 : 30 cp 6,24 euros CTJ 0,20 euro