Résultats de l’essai de phase 3 randomisé évaluant le bénéfice potentiel d’une stratégie proactive par chirurgie systématique de second-look suivie de CHIP chez les patients à risque élevé de métastases péritonéales d’origine colorectale PROPHYLOCHIP- NTC-01226394 D Goéré, O Glehen, F Quenet, JM Guilloit, JM Bereder, G Lorimier, E Thibaudeau, A Pinto, JJ Tuech, R Kianmanesh, M Carretier, F Marchal, C Arvieux, C Brigand, P Meeus, P Rat, S Durand-Fontanier, M Pocard, P Mariani, Z Lakkis, V Loi, N Pirro, C Sabbagh, M Texier, D Elias

Interventions orales/ symposiums Liens d’intérêt Consultant Board Occasionnel Expert Formation Interventions orales/ symposiums Invitations congrès Actions Novartis Roche Merck Serono Nestlé Sanofi Gamida Eumedica -

Traitement des métastases péritonéales colorectales Facteur pronostique majeur = étendue de la maladie péritonéale (PCI) Traitement chirurgical à une stade précoce+++ PCI = 17 Elias D. et al. Ann Surg 2014 Goéré D et al. Ann Surg Oncol 2015

Diagnostic des métastases péritonéales Pas de symptômes spécifiques Faible sensibilité des examens radiologiques (23 - 76%) CT : Se 60-79% Pet-Scan : Se 57% Sous-estimation Sensibilité < 30% si MP < 0,5 mm Low et al. Magn. Reson. Imaging. 2000 De Bree et al. J Surg Oncol 2004 Dromain et al. Abdom Imaging 2008 Bamba et al. Hepatogastroenterology 2012 Soussan et al. Eur. Radiol. 2012 Courcoutsakis et al. Abdom Imaging. 2013 Pfannerberg Ann Surg Oncol 2009

Attitude « proactive » Diagnostic et traitement à un stade précoce Traitement à un stade précoce avant l’apparition macroscopique des MP Diagnostic et traitement à un stade précoce CHIP au moment de la résection de la tumeur primitive à risque Chirurgie de 2nd-look suivie de CHIP systématiques à distance de la résection de la tumeur primitive chez patients à risque de MP

Minimal PM resected (n=25) 2nd look chirurgical + CHIP systématique 1999 - 2009 Patients à risque élevé de MP MP limitées et réséquées avec T primitive Métastases ovariennes Tumeur primitive perforée Découverte MP perop = 56% PCI moy = 8 ± 6 Minimal PM resected (n=25) Ovarian mets (n=8) Perforated tumor (n=8) PM+ 15 (60%) 5 (62%) 3 (37%) Mean PCI 9 ± 6 7 ± 5 5 ± 2 Elias et al. Ann Surg 2011 Elias et al. Ann Surg 2011

PROPHYLOCHIP- NTC-01226394 L’objectif de cette étude multicentrique randomisée de phase 3 était d’évaluer le potentiel bénéfice d’une chirurgie systématique de 2nd look suivie de CHIP chez les patients à risque élevé de développer des métastases péritonéales colorectales. Le but était de comparer 2 stratégies thérapeutiques, et non d’évaluer le bénéfice d’une CHIP prophylactique.

Objectifs et Effectif Objectif principal : Survie sans récidive à 3 ans (DFS) Objectifs secondaires: Survie globale (OS) Survie sans récidive péritonéale Taux de complications postopératoires Groupe Standard Groupe Expérimental 3-y DFS 45% 60% Test Bilatéral; a= 0,05%, b = 20% => 150 patients

Design Randomisation Surveillance Chimiothérapie Adjuvante IV (6 mois) (Folfox ou xelox ± thérapies ciblées) Aucun signe de récidive à la fin de la chimio adjuvante Pas de symptômes Marqueurs tumoraux sériques normaux Pas d’anomalie sur TDM Surveillance 2nd look suivie de CHIP systématiques (Oxaliplatin +/- irinotecan IP + 5-FU IV) Randomisation Patients à risque élevé de MP Critères d’inclusion principaux : MP limitées et réséquées avec T primitive Métastases ovariennes Tumeur primitive perforée Examen clinique + marqueurs tumoraux + TDM AP Tous les 3 mois pendant 2 ans Puis tous les 6 mois pendant 3 ans < 1 mois < 2 mois

Population Surveillance n=75 (%) 2nd look + HIPEC TOTAL n=150   Surveillance n=75 (%) 2nd look + HIPEC TOTAL n=150 Age (y) median [range] 57 [25-70] 58 [25-70] Gender Male Female 40 (53.3) 35 (46.7) 44 (58.7) 31 (41.3) 84 (56.0) 66 (44.0) Inclusion Criteria Perforated tumor Peritoneal metastases Ovarian metastases 36 (48.0) 38 (50.7) 14 (18.7) 42 (56.0) 12 (16.0) 71 (47.3) 80 (53.3) 26 (17.3) Primary tumor N+ Right colon Left colon Rectum 51 (68.0) 27 (36.0) 53 (70.7) 4 (5.3) 58 (77.3) 26 (34.7) 47 (62.7) 5 (6.7) 109 (72.7) 43 (28.7) 100 (66.7) 9 (6.0) Adjuvant systemic chemo FOLFOX or XELOX Other regimen N cycles, median [range] 75 (100) 65 (86.7) 10 (13.3) 8 [2-12] 67 (89.3) 8 (10.7) 7 [3-11] 150 (100) 142 (88.0) 18 (12.0)

No peritoneal metastases Macroscopic Peritoneal metastases + Résultats du 2nd look chirurgical   No peritoneal metastases N=34 (%) Macroscopic Peritoneal metastases + N=37 (%) TOTAL N=71 (%) Age, y (median, range) 60 [33-69] 55 [29-69] 56 [29-69 ] Gender Male Female 21 (61.8) 13 (38.2) 19 (51.4) 18 (48.6) 40 (56.3) 31 (43.7) Inclusion Criteria Perforated tumor Peritoneal metastases Ovarian metastases 19 (55.9) 16 (47.1) 4 (11.8) 12 (32.4) 23 (62.2) 8 (21.6) 39 (54.9) 12 (18.3) Primary tumor N+ Right colon Left colon Rectum 2 (5.9) 31 (86.5) 3 (8.1) 52 (73.2) 25 (35.2) 44 (62.0) 5 (7.0)  Adjuvant systemic chemo FOLFOX or XELOX Other regimen N cycles, median [range] 32 (94.1) 8 [6-9] 31 (83.8) 6 (16.2) 8 [3-11] 63 (88.7) 8 (11.3)  [

No peritoneal metastases Macroscopic Peritoneal metastases + Résultats du 2nd look chirurgical   No peritoneal metastases N=34 (%) Macroscopic Peritoneal metastases + N=37 (%) TOTAL N=71 (%) HIPEC Open Closed 34 (100) 26 (76.5) 8 (23.5) 33 (89.2) 27 (81.8) 6 (18.2) 67 (94.4) 53 (74.7) 14 (19.7) PCI  0-9 10-14 15 -20 >20 Missing - 23 (62.2) 3 (8.1) 2 (5.4) 5 (13.5)  4 [0-26] Histological analysis Peritoneal involvement confirmed No peritoneal involvement 20 (28.2)  34 (47.9) 17 (23.9)  [

No peritoneal metastases Macroscopic Peritoneal metastases + Résultats du 2nd look chirurgical   No peritoneal metastases N=34 (%) Macroscopic Peritoneal metastases + N=37 (%) TOTAL N=71 (%) Operative time (min, range) 320 [120-630] 324 [25-588] 324 [25-630] Blood lost (mL, range) 250 [50-500] 200 [50-1600] Blood transfusion (n, %) 1 (3) 3 (8.1) 4 (5.6) Hospi, day (med, range) 13 [5-76] 14 [7-47] 14 [5-76] Major compl (Gr 3-4) 10 (29.4) 19 (51.3) 29 (40.8) Digestive leakage 3 (4.2) Intra-abdominal hemorrhage 3 (8.8) 6 (8.5) Haematogical toxicity 7 (20.6) 6 (16.2) 13 (18.3)  [

Récidives Surveillance n=75 (%) 2nd look + HIPEC TOTAL n=150 Recurrence Yes No 36 39 35 40 71 79 Recurrence site Peritoneum Liver Lung Nodal Locoregional 26 17 7 11 4 24 13 18 12 5 50 30 25 23 9 . Median follow-up : 50.8 m [47.0-54.8]

Survie sans récidive péritonéale Surveillance 2nd look + HIPEC Surveillance n=75 (%) 2nd look + HIPEC n =75 (%) 1-y OS 76.9 [66-85] 83.4 [73-90] 3-y OS 61.3 [50-72] 59.4 [48-70] 5-y OS 57.6 [46-69] 52.8 [41-65]

Survie sans récidive Surveillance n=75 (%) 2nd look + HIPEC n =75 (%) 1-y DFS 66.4 [55-76] 75.1 [64-87] 3-y DFS 52.5 [41-64] 44.3 [33-56] 5-y DFS 48.7 [37-60] 42.4 [32-54]

Traitement des récidives Surveillance n=75 2nd look + HIPEC n =75 TOTAL n=150 Surgery 25 18 43 HIPEC 17 2 19 Chemotherapy 28 56 Radiotherapy 4 8

Survie globale Median follow-up : 50.8 m [47.0-54.8] Surveillance 2nd look + HIPEC 19 patients died in the surveillance arm, and 21 in the 2nd look arm. Surveillance n=75 (%) 2nd look + HIPEC n =75 (%) 1-y OS 98.6 [93-99] 93.1 [85-97] 3-y OS 79.9 [69-88] 78.8 [68-87] 5-y OS 72 [60-82] 67.9 [55-79]

Résumé Une attitude « pro-active » consistant en une chirurgie de 2nd look systématique suivie de CHIP à l’oxaliplatine ne permet pas d’améliorer la survie sans récidive, comparée à une surveillance appropriée, dans des centres spécialisés, avertis du risque de récidive péritonéale augmenté chez ces patients. Cette absence de bénéfice peut être lié : Surveillance bien codifiée, en centres spécialisés Un taux de récidive inférieur à celui attendu, notamment en raison de l’inclusion de patients ayant une tumeur primitive perforée

Patients à risque élevé de MP CCR Métastases péritonéales synchrones (réséquées) Métastases ovariennes Tumeur primitive perforée Cytologie péritonéale positive Envahissement d’un organe de voisinage (pT4b) Envahissement de la séreuse péritonéale (pT4a) Cancer pT3 mucineux Marges de résection microscopiquement envahies Cancer obstructif Tumeur primitive hémorragique > 60% 20-30% Autres facteurs pronostiques qui influencent le risqué de récidive péritonéale et extra-péritonéale Honoré et al. Ann Surg Oncol 2012

Conclusion Une stratégie pro-active intégrant une chirurgie de 2nd look systématique suivie de CHIP à l’oxaliplatine ne permet d’obtenir une survie supérieure comparée à une surveillance. Des études dont le but est d’évaluer le bénéfice potentiel d’une CHIP prophylactique chez les patients à risque de récidive péritonéale sont actuellement en cours .

MERCI Patients et leur famille Analyse statistique Ellen Benhamou Matthieu Texier

Résultats de l’essai de phase 3 randomisé évaluant le bénéfice potentiel d’une stratégie proactive par chirurgie systématique de second-look suivie de CHIP chez les patients à risque élevé de métastases péritonéales d’origine colorectale PROPHYLOCHIP- NTC-01226394 D Goéré, O Glehen, F Quenet, JM Guilloit, JM Bereder, G Lorimier, E Thibaudeau, A Pinto, JJ Tuech, R Kianmanesh, M Carretier, F Marchal, C Arvieux, C Brigand, P Meeus, P Rat, S Durand-Fontanier, M Pocard, P Mariani, Z Lakkis, V Loi, N Pirro, C Sabbagh, M Texier, D Elias Then we performed a phase 3 clinical study ProphyloCHIP.