Eluxadoline : remède miracle du syndrome de l’intestin irritable? Projet d’érudition vendredi 31 mai 2019 Calie McKinnon, R1 UMF Notre-Dame

Mise en contexte SYNDROME INTESTIN IRRITABLE Prévalence 10-15% en Amérique du Nord Type diarrhée / constipation / mixte Traitements non-pharmaco : FODMAPs Activité physique Traitements pharmaco Très grande prévalence dans notre pratique Dans ma présentation : je me penche sur le SII de type diarrhéique Traitement pharmaco : plusieurs existent, les 2 premiers sur UpToDate sont le Lopéramide et l’Eluxadoline (suivi de Cholestyramine, Alosetron…) *Au besoin : Critères de rome IV: Dlr abdo 1 jour/sem x ≥ 3 mois Au moins 2 : Associée à défécation Changement fréquence des selles Changement apparence/forme des selles

Question de recherche Quelle est l’efficacité de l’Eluxadoline dans le traitement du syndrome de l’intestin irritable de type diarrhéique comparativement au Lopéramide ?

I : traitement avec l’Eluxadoline C : traitement avec le Lopéramide P : patients atteints du syndrome de l’intestin irritable de type diarrhéique I : traitement avec l’Eluxadoline C : traitement avec le Lopéramide O : Amélioration des symptômes Je voulais faire une comparaison avec le Lopéramide Malheureusement les articles proposent seulement des comparaisons avec le placebo

Objectifs secondaires Quels sont les effets secondaires de l’Eluxadoline? Est-ce que l’Eluxadoline est un médicament à prescrire en première ligne? Est-ce qu’un changement de ma pratique s’impose?

Eluxadoline Lopéramide Agoniste des récepteurs intestinaux µ-opioïde et κ-opioïde Antagoniste des récepteurs intestinaux δ- opioïde Mise en marché au Canada en 2017 Agoniste des récepteurs intestinaux µ-opioïde Mise en marché au Canada il y a longtemps Nouvellement : Eluxadoline Récepteur u-opioides : effets sur le transit Récepteur delta-opioides : effet possiblement sur la douleur *Modes d’action énoncés

divulgation Aucun conflit d’intérêt

Méthodologie Recension des écrits Aucun essai clinique comparant directement l’Eluxadoline et le Lopéramide Toujours les mêmes auteurs 2 médicaments : action sur récepteurs µ-opioïde Décision de faire une comparaison indirecte Eluxadoline vs Lopéramide

2 articles sélectionnés 237 articles dans Embase/Pubmed/Medline méthodologie 131 articles exclus (limite français, anglais, texte intégral) 106 articles potentiels ÉTAPE #1 64 articles exclus Limite : essais cliniques dans pubmed Mots clés : « Eluxadoline » or « Viberzi » and « Irritable colon » or « Irritable bowel syndrome » 42 articles potentiels 30 articles exclus après la lecture du titre ou de l’abrégé 12 articles analysés 10 articles exclus (pertinence) 2 articles sélectionnés

ÉTAPE #2 ÉTAPE #3 TOTAL : 5 articles Appel à la compagnie Allergan : pas d’autres infos Mots clés : Ajout de « Lopéramide » or « Immodium » Pubmed : « Loperamide » and « irritable bowel syndrome » 25 articles potentiels Embase et Pubmed 17 articles exclus Limite : Texte intégral gratuit 121 articles Limite : Essai clinique 8 articles potentiels 6 articles exclus (type et pertinence) 10 articles 5 articles exclus (pertinence, méthodologie) 1 article sélectionné (le même dans Pubmed et Embase) 5 articles analysés 3 articles exclus (méthodologie) Aucun essai clinique comparatif TOTAL : 5 articles 2 articles

Article 1 ECR publié en 2013 dans le journal Gastroenterology 807 participants Eluxadoline (25mg/50mg/100mg/200mg BID) vs placebo Objectifs: Réponse clinique à 4 et 12 sem (réponse composite: ↓douleur ou amélioration consistance des selles) Soulagement adéquat Inclusion : Critères de Rome III WAP (douleur) ≥ 3 Bristol stool scale (consistance) ≥ 5.5 Autres symptomes : -Nombre de selles DIE -Épisodes d’urgence -Épisodes d’incontinence fécale Issue secondaire : Réponse clinique à 12 sem / « Soulagement adéquat des symptômes dans la dernière semaine ? » / autres symptômes

Résultats Consistance des selles Statistiquement significatif 4 semaines : 25mg : OR 2.38% (12%) 200mg : OR 2.80% (13.8%) Placebo : (5.7%) 12 semaines : Non-statistiquement significatif Soulagement global : 100mg : OR 2.01% (63.5%) 200mg : OR 1.69% (59.3%) +effets secondaires Placebo : (46.4%) Douleur abdominale Non-statistiquement significatif Critères de l’issu primaire : WAP score (douleur) : ↓ de 30% et de ≥ 2 points Échelle de Bristol (consistance) : ↓ à 3-4 points/jour pour ≥ 66% de la semaine Pertes au suivi : Effets secondaires, surtout dans le groupe avec 200 Manque d’efficacité, surtout dans le groupe avec 5 Non-compliance Médicaments d’urgence : Lopéramide ad 4mg par 24h Acétaminophène ad ?

Article 2 Mêmes auteurs Publié en octobre 2018 : NEJM 2 ECR phase 3 (IBS-3001 et IBS-3002) 2427 participants Eluxadoline (75mg BID /100mg BID) vs placebo Objectifs: Réponse clinique à 12 et 26 sem dans une réponse composite (↓douleur abdominale ou amélioration consistance des selles) Soulagement adéquat des symptômes Doses choisies : -100mg semblait la plus efficace subjectivement dans l’étude de phase 2 (200mg avait trop effets secondaires) IBS-3001 : 26 sem traitement suivi de 26 sem suivi pour sécurité IBS-3002 : 26 sem traitement suivi 4 sem placebo pour tous *analyse à 12 sem et à 26 sem de traitement Issue secondaire : « Soulagement adéquat des symptômes dans la dernière semaine ? » avec réponse de OUI pour ≥ 50% des semaines / autres symptômes séparés

Consistance des selles Résultats Consistance des selles Statistiquement significatif 12 semaines : 75mg : Δ 9.5% (26.2%) 100mg : Δ 10.3% (27%) Placebo : (16.7%) 26 semaines : 75mg : Δ 7.2% (26.7%) 100mg : Δ 11.5% (31%) Placebo : 19.5% Douleur abdominale Non-statistiquement significatif Critères de l’issu primaire : WAP score (douleur) : ↓ de ≥ 30% pour ≥ 50% des jours Échelle de Bristol (consistance) : ↓ à au max 4 points/jour pour les mêmes jours Message clé : Amélioration plus grande des symptômes avec le 100mg BID. Encore une fois, seulement statistiquement significatif a/n de la consistance des selles Analyse critique : Randomisation Taille étude grande Peu de perte au suivi Lopéramide en médication d’urgence

Effets secondaires RARES : COMMUNS : Constipation (7 à 8%) Pancréatite Surtout dans les 3 premiers mois de traitement Nausée/Vomissement RARES : Pancréatite Groupe 75mg : 3 Groupe 100mg : 4 *ROH* Spasme du sphincter d’Oddi Groupe 75mg : 2 Groupe 100mg : 8 *post-CCK* Parmi les pancréatites associées à 100mg : 1 était 2e à SOS SOS : à cause de l’activité sur le récepteur u-OR qui est augmentée chez les patients qui n’ont plus de VB Résolution des sx post-arrêt de traitement **Chez les patients avec CCK : recommandation de donner 75mg BID et surveillance étroite des sx de SOS en début de traitement Également : augmentation des enzymes hépatiques 20x reportée chez 1 personne, mais à 18-26 sem (atypique 2e rx, mais non-exclue…) Également : ischémie du colon chez 1 personne (qui avait multiples comorbidités, association semble très peu probable) Également : 6 événements cardiaques majeurs (distribuer entre placebo/traitement)  patients avec comorbidités cardiopulmonaire…! ROH : contre-indication à débuter Éluxadoline

analyse Randomisation Grande taille Double-insu Peu de perte au suivi pour l’essai phase 3 Perte au suivi 1/3 pour l’essai phase 2 Biais sélection : non-répondeurs Lopéramide/tylénol en médicament d’urgence Mêmes auteurs Conflits intérêts des auteurs 2 seuls ECR existants Comparaison placebo Conflits d’intérêt: Plusieurs auteurs : employés de Furiex et actions dans la compagnie

Article 3 ECR publié en 1996 dans le Scandinavian Journal of Gastroenterology 69 participants Lopéramide (2mg à 6mg HS) vs placebo Objectifs : Réponse clinique à 5 sem : ↓Fréquence des selles / Amélioration consistance des selles / ↓Douleur abdominale Critères d’inclusion : SII > 1 an avec sx q semaine x > 3 mois (douleur abdo et changement d’habitude ou de consistance des selles +/-distension, +/-borborygme/flatulence)

Résultats Consistance des selles : ~ Δ 65% Lopéramide vs base : ↓ de 45% de selles non-formées Placebo vs base : ↑ de 20% de selles non-formées Fréquence des selles : ~ Δ 25% Douleur abdominale : Pas statistiquement significatif Effet secondaire : + constipation Mais augmentation statistiquement significative de la douleur abdominale pendant la nuit chez le groupe traitement Recommandation de prendre le Lopéramide en dose fractionnée pour éviter cela

Article 4 EC publié en 1984 dans le Digestive Diseases and Sciences (étude chassée croisée) 28 participants Lopéramide : 2mg à 12mg par jour suivi de placebo Objectifs : Réponse clinique à 5 sem : ↓Fréquence des selles / Amélioration consistance des selles / ↓Douleur abdominale Critères d’inclusion : Sx douleur abdo et bowel disturbance > 6 mois pour au moins 3 jours / semaine SII de tout type (pas juste diarrhéique) Tous les patients prennent 5 sem de Lopéramide ET 5 semaines de placebo (ordres différents)

Résultats Fréquence des selles (#selle DIE) : % selles non-formées : Lopéramide : 1.3 Placebo : 1.9 % selles non-formées : Lopéramide : 31% Placebo : 66% Douleur abdo : non-statistiquement significatif Effet secondaire : + constipation Temps de transit intestin grêle : Lopéramide 6.2 heures Placebo 4.3 Temps de transit colon : Lopéramide 56h Plaebo 42h Questionnaire de plusieurs symptomes : amélioration avec placebo * mais encore plus avec le traitement pour la diarrhée, borborygme et urgence Effet secondaire : plus de constipation dans le groupe traitement Douleur abdo (# jours/sem): Lopéramide 3.5 Placebo 3.4

analyse Randomisation (une étude) Double-insu Différents auteurs Pas de conflits d’intérêt Très petite envergure Pertes au suivi (10%) Biais de sélection : pas critères de Rome, constipation Variation des doses Pas récentes Suivi à court terme Comparaison placebo (mais moins rx avant)

Article 5 Publié en juin 2017 dans The American Journal of Gastroenterology Par les auteurs de l’article du NEJM (Eluxadoline vs placebo), même étude que l’article 2 Patients questionnés sur usage antérieur de Lopéramide et soulagement associé Comparaison entre réponse à Eluxadoline vs réponse antérieure à Lopéramide Réponse composite (douleur abdo, consistance selles)

Messages clés Utilisation antérieure du Lopéramide chez environ 36% des patients (utilisation aigue surtout) Contrôle inadéquat des symptômes avec Lopéramide chez 59 à 67% Patients non-soulagés par Lopéramide : bonne réponse à Eluxadoline (75 et 100mg) Patients soulagés par Lopéramide : meilleure réponse au Placebo et à l’Eluxadoline (seulement à100mg) Effet placebo? À 26 sem : Non-répondeurs au Lopéramide 75mg : Δ 9.3% * (26.8%) 100mg : Δ 14.1% * (31.6%) Placebo : 17.5% Répondeurs au Lopéramide 100mg : Δ 17.6% * (44.3%) Placebo : 26.7%

Analyse Permet une certaine comparaison (avec ses limites) Seule étude comparative Récente Grande envergure Biais de rappel important Biais de sélection important non-répondeurs Mêmes auteurs Conflits d’intérêt des auteurs Pourquoi ne pas avoir comparé directement s’ils voulaient démontrer résultat?

Pourquoi? - Amélioration seulement a/n consistance des selles - Pas d’amélioration de la douleur abdominale Pas d’étude comparative avec d’autres médicaments Faible réponse du tiers des patients traités Effets secondaires

Messages clés Eluxadoline : Amélioration de la consistance des selles Aucun effet sur la douleur abdominale Effets secondaires Non-couvert par RAMQ, $$ Lopéramide : Amélioration de la consistance des selles Aucun effet sur la douleur abdominale Peu d’effets secondaires Disponible en vente libre, plus abordable Couvert par RAMQ si prescrit Mêmes effets pour les 2 molécules Lopéramide : Amélioration de la consistance des selles Diminution de la fréquence des selles Aucun effet sur la douleur abdominale Peu d’effet secondaire Disponible en vente libre, très abordable

Conclusion Chez les patients avec syndrome de l’intestin irritable de type diarrhéique: L’Eluxadoline n’est pas un remède miracle Ne pas offrir Eluxadoline en première ligne Discussion avec le patient Offrir Eluxadoline si échec à Lopéramide ou autre médication 100mg BID *attention aux CI ROH Pancréatite Post-CCK 75mg ROH chronique Post-CCK Problème pancréatiques

conclusion Questions ? Recommandations : ECR comparant Eluxadoline et Lopéramide ou autres médicaments Questions ?

Références Arnold Wald, « Clinical manifestations and diagnosis of irritable bowel syndrome in adults », <https://www.uptodate.com/contents/clinical-manifestations-and-diagnosis-of-irritable- bowel-syndrome-in- adults?search=irritable%20bowel%20syndrome&source=search_result&selectedTitle=2~150& usage_type=default&display_rank=2>, sep 11 2017 LEONARD S. DOVE,1 ANTHONY LEMBO,2 CHARLES W. RANDALL,3,4 RONALD FOGEL,5 DAVID ANDRAE,1 J. MICHAEL DAVENPORT,1 GAIL MCINTYRE,1 JUNE S. ALMENOFF,1 and PAUL S. COVINGTON1, « Eluxadoline Benefits Patients With Irritable Bowel Syndrome With Diarrhea in a Phase 2 Study », GASTROENTEROLOGY 2013;145:329–338 Anthony J. Lembo, M.D., Brian E. Lacy, M.D., Ph.D., Marc J. Zuckerman, M.D., Ron Schey, M.D., Leonard S. Dove, Ph.D., David A. Andrae, Ph.D., J. Michael Davenport, Ph.D., Gail McIntyre, Ph.D., Rocio Lopez, Ph.D., Lisa Turner, R.Ph., and Paul S. Covington, M.D., « Eluxadoline for Irritable Bowel Syndrome with Diarrhea », The new england journal of medicine, January 21, 2016; 347; 3, 242-253 P. S. Efskind, T. Bernklev & M. H. Vatn (1996) A Double-Blind Placebo-Controlled Trial with Loperamide in Irritable Bowel Syndrome, Scandinavian Journal of Gastroenterology, 31:5, 463-468, DOI: 10.3109/00365529609006766

Références P.A. CANN, MRCP, N.W. READ, MD, MRCP, C.D. HOLDSWORTH, MD, FRCP, and D. BARENDS, «Role of Loperamide and Placebo in Management of Irritable Bowel Syndrome (IBS) », Digestive Diseases and Sciences, Vol. 29, No. 3 (March 1984), pp. 239-247 Brian E. Lacy , MD, PhD 1 , William D. Chey , MD 2 , Brooks D. Cash , MD 3 , Anthony J. Lembo , MD 4 , Leonard S. Dove , PhD 5 and Paul S. Covington , MD, « Eluxadoline Efficacy in IBS-D Patients Who Report Prior Loperamide Use », Am J Gastroenterol 2017; 112:924–932; doi: 10.1038/ajg.2017.72; published online 18 April 2017 Avis de refus d’inscription aux listes de médicaments, Institut national d’excellence en santé et en services sociaux, « https://www.inesss.qc.ca/fileadmin/doc/INESSS/Inscription_medicaments/Avis_au_ministre/Fev rier_2018/Viberzi_2018_02.pdf?sword_list%5B0%5D=gastro&no_cache=1 », Février 2018, 5 pages Brooks D. Cash , MD 1 , Brian E. Lacy , MD, PhD 2 , Philip S. Schoenfeld , MD 3 , Leonard S. Dove , PhD 4 and Paul S. Covington , MD 4, « Safety of Eluxadoline in Patients with Irritable Bowel Syndrome with Diarrhea », A m J Gastroenterol 2017; 112:365–374; doi:10.1038/ajg.2016.542 ; published online 6 December 2016