AVC: une introduction E. Grenier D’après la thèse de M.A. Dronne (Upcl, Lyon I), Images: Marc Hommel (CHU Grenoble) et M. Wiart (Créatis)

Définition L’accident vasculaire cérébral (AVC) se définit comme une anomalie clinique secondaire à une lésion anatomique d’un ou de plusieurs vaisseaux cérébraux Dans les pays industrialisés, les AVC constituent un problème majeur de santé publique dans la mesure où ils représentent la troisième cause de mortalité et la première cause de handicap acquis de l’adulte avec l’apparition de paralysies. Actuellement aux Etats-Unis, les AVC touchent une personne sur cinq et environ 24 % des AVC mènent au décès du patient Parmi les AVC, 80 % sont d’origine ischémique et 20 % sont d’origine hémorragique. Les AVC ischémiques (AVCi) sont provoqués par l’occlusion (transitoire ou permanente) d’un ou de plusieurs vaisseaux cérébraux par un thrombus.

Un cas clinique …

Femme de 37 ans admise pour hémiplégie et aphasie: FLAIR / DWI / ARM 4 heures après l’attaque

ROI sylvien superficiel Flot sanguin ROI sylvien profond ROI sylvien superficiel

Récupération de l’aphasie 4 jours après l’attaque FLAIR DWI ARM

J4

Pénombre = diffusion - perfusion

Un peu d’anatomie

Planches de cerveaux : (a) homme, (b) souris commune (Mus musculus) ( http://www.brainmuseum.org/index.html).

Coupes cérébrales coronales : (a) homme, (b) souris commune (Mus musculus) (échelle non respectée) ( http://www.brainmuseum.org/index.html).

Coupes cérébrales de l’homme mettant en évidence la substance grise (en blanc) et la substance blanche (en noir) : (a) coupe horizontale, (b) coupe coronale (http://www.bic.mni.mcgill.ca/brainweb).

Vascularisation cérébrale : (a) artères vertébrales et artères carotides (internes, externes) (b) polygone de Willis (http://www.strokecenter.org/education/ais_vessels).

Angiographie

Territoires vasculaires

Territoires vasculaires

Territoires vasculaires

Territoires vasculaires

Aspects cliniques

Aspects cliniques Accidents ischémiques transitoires résolutifs en moins de 24 h Pas de lésion Ischémie passagère De petite taille dans 25% des cas Facteur de risques pour des attaques plus sévères Accidents ischémiques durables: Infarctus cérébral

Manifestations cliniques Territoire carotidien Déficit moteur Trouble sensitif: hémicorps ou membre Trouble du langage Cécité monoculaire transitoire Territoire vertébro basilaire: Déficit moteur ou sensitif bilatéral Vertige; …

Classification par territoire Territoire carotidien Infarctus sylvien (le plus fréquent): profond ou superficiel Infarctus du territoire de l’artère cérébral antérieure Infarctus du territoire de l’artère choroïdienne antérieure Territoire vertébro basilaire: Syndrome de l’artère cérébelleuse supérieure Infarctus du tronc cérébral Infarctus cérébelleux Infarctus thalamiques Avec pour chaque type des manifestations cliniques différentes.

Origine Plaque d’athérome Mécanisme embolique: fragment de plaque (embole) bloque une artère.

Neurones et cellules gliales

Neurones

Cellules gliales Astrocytes: Maintien de l’homéostasie cellulaire, régulation des concentrations extracellulaires en K+ et en glutamate et régulation du pH Maintien de l’intégrité de la barrière hématoencéphalique Modulation des synapses excitatrices et inhibitrices Protection des neurones (apport énergétique, régénération des axones) Les astrocytes sont reliés entre eux par des gap-jonctions formant ainsi un syncitium astrocytaire. Oligodendrocytes: Formation de la gaine de myeline Microglie: Phagocytose, réponse inflammatoire

Déroulement d’un AVC

(a) Diagramme idéalisé du cerveau de babouin montrant la topographie de la zone infarcie ou noyau ischémique (core, en rouge), de la pénombre (bleu clair) et de l’oligémie (bleu foncé) suite à l’occlusion de l’artère cérébrale moyenne. (b) Diagramme idéalisé du cerveau de babouin montrant l’évolution dans le temps de l’extension de la région infarcie, immédiatement après l’occlusion de l’artère jusqu’à 3 heures plus tard (Baron, 1999).

Figure 15 : Evolution au cours du temps des principaux phénomènes responsables de dommages cellulaires lors d’un AVCi et influences respectives de ces phénomènes sur les dommages neuronaux (Dirnagl et al., 1999)

Figure 14 : Evolution au cours du temps de la valeur seuil d'ADCw en dessous de laquelle les dommages cellulaires sont irréversibles chez le porc (Sakoh et al., 2001).

Imagerie de l’AVC

Techniques d’imagerie Les techniques d'imagerie les plus utilisées pour visualiser les dommages ischémiques au niveau cérébral sont: la tomodensitométrie, l'Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) (de perfusion ou de diffusion) la Tomographie par Emission de Positons (PET scan).

Les divers IRM Principe: contenu des tissus: os, sang, eau, graisse propriétés paramagnétiques du sang (déoxyhémoglobine, hémosidérine) sensibilité aux flux (sang circulant) produit de contraste = gadolinium Séquence d’examens T2 FLAIR T2 * ARM = angio IRM Diffusion Perfusion Spectro RMN IRMf

Principe de l’IRM Agit sur les moments magnétiques des protons Fort champ magnétique imposé -> apparition d’une aimantation macroscopique.

Principe de l’IRM Apport d’énergie par une onde radiofréquence, à la fréquence de résonance (fréquence de Larmor) Disparition de la composante longitudinale Apparition d’une composante transversale Etat instable Fin de l’excitation Aimantation longitudinale repousse: constante de temps T1 Aimantation transversale: constante de temps T2 Constantes de temps dépendent du tissu (viscosité, masse et taille des molécules, …) IRM T1 IRM T2 IRM T2*: effet de flux sur le T2

Les divers IRM: T2 La séquence la plus simple

Les divers IRM: Flair: Fluid attenuation inversion recovery sequence Atténuation du signal de l ’eau / LCR Meilleur contraste Atrophie /tissu pathologique Visualisation des infarctus lacunaires AVC en phase subaiguë

Les divers IRM: T2* Séquence sensible au sang (<1 h) hématomes et séquelles d’hématomes

Les divers IRM: ARM Indications occlusion artérielle Artères Indications occlusion artérielle dissections et sténoses anévrysmes et MAV S Sensibilité aux flux Coût et accès Possibilités injection gadolinium haute résolution

Les divers IRM: ARM

Les divers IRM: diffusion Patient de 72 ans ayant présenté un déficit moteur de la main Gauche Imagerie effectuée 8 heures après le début des signes

Les divers IRM: diffusion Normal Ischémie Espace extracellulaire 20% Espace intracellulaire 80% Espace extracellulaire 10% Espace intracellulaire 90%

Les divers IRM: diffusion Anisotropie Isotropie

Les divers IRM: perfusion

Biomarqueurs

Biomarqueurs Les principaux biomarqueurs mesurés sont : Le débit sanguin cérébral : CBF (Cerebral Blood Flow) Le volume sanguin cérébral : CBV (Cerebral blood volume) La fraction d’extraction en oxygène : OEF (Oxygen Extraction Fraction) Le métabolisme cérébral oxydatif : CMRO2 (Cerebral Metabolic Rate of Oxygen) Le coefficient de diffusion apparent de l’eau : ADCw (Apparent Diffusion Coefficient of water)

Débit sanguin cérébral

Volume sanguin cérébral Le volume sanguin cérébral représente le volume de tissu occupé par le sang. En moyenne, il est de 5 ml/100g de tissu. La fraction de volume de tissu occupé par le sang est d’environ 5 %. la substance grise présente une densité de capillaires trois à quatre fois supérieure à celle de la substance blanche le CBV est plus important dans la substance grise que dans la substance blanche.

Fraction d’extraction en oxygène Le taux d’extraction en oxygène est la différence entre la quantité d’oxygène artériel et la quantité d’oxygène veineux, rapporté à la quantité d’oxygène artériel, exprimé en pourcentage. Toutes les régions du cerveau extraient la même fraction d’oxygène, environ 40 %. Ce facteur traduit l’adéquation ou l’inadéquation entre l’apport circulatoire d’oxygène et la demande énergétique tissulaire. La fraction d’extraction en oxygène régional se mesure par PET scan.

Métabolisme cérébral oxydatif Le métabolisme cérébral oxydatif indique la consommation cérébrale en oxygène c’est-à-dire le volume d’oxygène extrait à partir du sang en un temps donné par unité de masse de tissu. En moyenne, dans le cerveau sain, le CMRO2 est de 3 ml/100g de tissu/min. Ce paramètre représente la respiration des cellules cérébrales (essentiellement celle des neurones). Une diminution de la valeur du CMRO2 met en évidence le passage d’un métabolisme par phosphorylation oxydative au processus de glycolyse anaérobie. Le métabolisme cérébral oxydatif ainsi que le métabolisme cérébral du glucose, le CMRglc (Cerebral Metabolic Rate of glucose), peuvent être mesurés par PET scan.

Coefficient de diffusion apparent de l’eau Le coefficient de diffusion apparent de l’eau permet d’évaluer la quantité d’eau extracellulaire et donc d'étudier les mouvements d’eau lors de la constitution de l’œdème cytotoxique. Ce marqueur est mesurable par IRM de diffusion qui permet la visualisation et la quantification de la diffusion des molécules d'eau au niveau cérébral

Evolution des biomarqueurs lors de l’AVC ischémique

Evolution des principaux paramètres hémodynamiques en situation d’ischémie (Lassen, 1990).

Zone saine La zone saine comprend Dans cette zone, les cellules éloignées de l'artère ou du vaisseau obstrué les cellules dont l'apport sanguin est maintenu par les mécanismes de compensation tels que la vasodilatation des artérioles et la mise en place d’une circulation collatérale. Dans cette zone, le CBF est à sa valeur physiologique (entre 45 et 55 ml/100g/min), l'OEF conserve une proportion de 40 %, le CMRO2 reste à une valeur physiologique d'environ 3 ml/100g/min l'ADCw conserve une valeur de l’ordre de 0,95.10-3 mm2.

Zone d’oligémie La zone d'oligémie se définit comme une zone dans laquelle le CBF est diminué car le système de régulation cérébrovasculaire se trouve dépassé. Dans cette zone, l'OEF augmente afin de maintenir le CMRO2 à sa valeur physiologique. Ces biomarqueurs sont liés par la relation suivante : CMRO2 = cf.OEF.CBF cf étant la concentration artérielle en oxygène (Hyder et al., 1998). Bien que le CBF soit diminué dans cette zone, celle-ci n'est pas à risque d'infarctus (contrairement à la zone de pénombre). Elle évolue spontanément vers la récupération.

Zone de pénombre Zone de "silence électrique" mais dans laquelle les neurones restent intacts sur un plan structurel. L'activité des pompes ioniques est diminuée et la production d'ATP se fait surtout par voie anaérobie, ce qui entraîne une acidification des neurones en raison de l'accumulation d'acide lactique. Les cellules soient en état de souffrance cellulaire Mais elles sont encore potentiellement viables. Cette zone est caractérisée par un CBF diminué, un OEF augmenté et un CMRO2 abaissé. Dans cette zone, l'augmentation du facteur d'extraction de l'oxygène ne suffit plus à maintenir le métabolisme oxydatif à son niveau physiologique

Zone de pénombre La zone de pénombre est caractérisée par un CBF compris entre 10 et 20 ml/100g/min. Les zones ayant une valeur d'ADCw inférieure à 0,79.10-3 mm2 sont à risque d'évoluer vers la nécrose. La principale particularité de cette zone est que les dommages neuronaux subis lors d’un AVCi sont réversibles pendant un certain temps. Les cellules peuvent donc recouvrer leurs fonctions sans séquelle si une reperfusion a lieu avant le passage à un état irréversible dans les heures qui suivent le début de l'AVCi. Cette zone constitue donc la cible thérapeutique privilégiée des agents thrombolytiques et des agents neuroprotecteurs.

Zone infarcie Dans la zone infarcie, les dommages ischémiques subis par les cellules sont irréversibles. Comme le CBF est très bas et que l'OEF a déjà atteint sa valeur maximale, le CMRO2 continue à diminuer, ce qui indique que les cellules ne peuvent plus assurer leur métabolisme. Un CBF inférieur à 20 % de sa valeur dans l’hémisphère contralatéral révèle la présence d’une zone qui ne survit pas à l’ischémie seuil du CMRO2 de 0,9 ml/100g/min en dessous de laquelle les dommages neuronaux sont irréversibles.

ADCw chez l’Homme ADCw (en mm2) rADCw Zone saine 0,94.10-3 > 0,90 Zone de pénombre sans expansion Zone de pénombre évoluant vers l’infarctus 0,79.10-3 [0,75 ; 0,90] Zone infarcie < 0,75

Modèle discursif

Principaux phénomènes Réactions métaboliques Mouvements ioniques Excitotoxicité du glutamate Œdème cytotoxique Ondes de dépolarisation Réaction inflammatoire Synthèse de radicaux libres Mort cellulaire (nécrose/apoptose)

Représentation des principaux mécanismes impliqués dans le développement de l'œdème cytotoxique lors d’un AVCi et mise en évidence du rôle central joué par l'augmentation des concentrations intracellulaires en Na+ et en Cl- dans ce processus

Réactions métaboliques La production d'ATP ne peut plus se trouver entièrement assurée par un processus aérobie et fait appel au processus anaérobie: Moins efficace Production d’acide lactique: pH diminue La production d'ATP nécessite un apport suffisant de glucose. Les réserves neuronales en glucose sont très faibles les neurones continuent à être partiellement alimentés en glucose par les cellules gliales qui contiennent des stocks de glycogène. ce stock tend à s'épuiser, ce qui entraîne une diminution importante de la production d'ATP (une dizaine de minutes de réserve)

Réactions métaboliques La diminution de production d’ATP a pour conséquence une baisse de l'activité des pompes ioniques Na+/K+ ATPase Ca2+ ATPase. En situation physiologique, maintien de l'homéostasie cellulaire en empêchant l'accumulation du Na+ et du Ca2+ dans la cellule et elles permettent l'entrée du K+ dans la cellule contre son gradient de concentration. Environ 50 % de l’ATP dans le cerveau est utilisé pour maintenir les gradients ioniques et ce, essentiellement grâce à la pompe Na+/K+. L’activité de cette pompe joue donc un rôle central en situation d’ischémie. Un inhibiteur de la Na+/K+ ATPase, provoque des dommages ischémiques dont la sévérité est similaire à celle mesurée in vivo par imagerie de diffusion lors d’une occlusion artérielle.

Mouvements ioniques Une diminution de l'activité des pompes Na+/K+ et Ca2+ se traduit par une augmentation des concentrations intracellulaires en Ca2+ et en Na+ et par une augmentation de la concentration extracellulaire en K+ Conséquences: dépolarisation de la membrane plasmique, ce qui déclenche l'ouverture des canaux ioniques voltage-dépendants et en particulier des canaux potassiques, sodiques et calciques voltage-dépendants. augmentation des concentrations intracellulaires en Na+ et Ca2+ et de la concentration extracellulaire en K+. libération de glutamate dans l'espace extracellulaire. ouverture de canaux calcium-dépendants au niveau de la membrane cytoplasmique et au niveau du réticulum endoplasmique, ce qui entraîne le passage du Ca2+ du réticulum vers le cytosol (Cooper, 1995). Il s'agit donc d'un mécanisme qui s'auto-entretient et maintient une concentration calcique élevée dans le cytoplasme des neurones et des cellules gliales.

Excitotoxicité du glutamate Figure 10 : Evolution de la concentration en glutamate lors d’une expérience in vitro réalisée sur le striatum de rat suite à une occlusion de l’artère cérébrale moyenne : (a) dans le cas témoin (n=9) et (b) dans le cas où le milieu est déplété en Ca2+ (n=7) afin de bloquer l’exocytose.

Œdème cytotoxique L'augmentation de la concentration intracellulaire en Na+ en situation d'ischémie s'accompagne d'une augmentation de la concentration intracellulaire en Cl-. Suite à cet influx ionique, des molécules d'eau extracellulaires traversent de façon passive la membrane plasmique afin de rétablir l'équilibre osmotique. Cet influx d'eau est responsable de l'augmentation du volume intracellulaire en situation d'ischémie

Œdème cytotoxique

Ondes de dépolarisation L'influx d'ions Na+ entraîne une dépolarisation de la membrane neuronale propagation aux neurones environnants via l'augmentation de la concentration en K+ et en glutamate dans l'espace extracellulaire Ces ondes de dépolarisation (spreading depression) se caractérisent par une vitesse de propagation de quelques millimètres par minute par une durée de dépolarisation de 1 à 2 minutes par une suppression transitoire de toute activité électrique neuronale Elles ont été mises en évidence chez l'animal (rat, chat, primate) suite à l'introduction d'un stimulus (KCl, glutamate) ou suite à l'occlusion de l'artère cérébrale moyenne, un phénomène analogue a été observé dans la substance grise chez l'homme dans certaines situations pathologiques telles que la migraine avec aura. Cependant, la présence de ces vagues de dépolarisation lors d’un AVCi chez l'homme reste controversée.

Ondes de dépolarisation

Ondes de dépolarisation

Ondes de dépolarisation Simulation of a spreading depression following Shapiro (2001)

Réaction inflammatoire Le processus inflammatoire intervient plusieurs heures après le début de l'ischémie, mais il peut aggraver de façon importante les dommages cérébraux. Activation de plusieurs types de cellules: astrocytes, cellules de la microglie, leucocytes, … Production de cytokines qui attirent les leucocytes vers la zone cérébrale ischémiée. Les leucocytes s'accumulent au niveau de la zone cérébrale atteinte par l'ischémie Déclenchement de la réaction immunitaire et production de produits cytotoxiques.

Nécrose Augmentation de la concentration intracellulaire en Ca2+ activation d'enzymes dépendantes du Ca2+ comme des protéases, des lipases, des nucléases, des protéines kinases qui vont participer à la dégradation de l'intégrité des structures cellulaires et subcellulaires. les enzymes protéolytiques vont dégrader des protéines du cytosquelette ainsi que des protéines de la matrice extracellulaire. production de radicaux libres altération des membranes. La nécrose se traduit donc par la rupture de la membrane cellulaire et par la dénaturation des protéines cytoplasmiques, ce qui contribue au déclenchement de la réaction inflammatoire.

Figure 12 : Représentation des principaux mécanismes impliqués dans le processus d'excitotoxicité menant à la nécrose des cellules lors d’un AVCi. Mise en évidence du rôle central joué par l'augmentation de la concentration extracellulaire en glutamate et par l'augmentation de la concentration intracellulaire en Ca2+ dans ce processus

Apoptose Mort cellulaire programmée: sorte de suicide cellulaire La cellule s’auto détruit en étant le moins toxique possible pour ses voisines Fragmentation de l’ADN Fragmentation de la cellules en petites billes

Synthèse de radicaux libres Synthèse de radicaux libres et en particulier de NO (monoxyde d’azote) qui est un agent cytotoxique. La synthèse de NO a essentiellement deux origines : L’augmentation de la concentration intracellulaire en Ca2+ entraîne une activation de la NO synthétase neuronale (nNOS) qui est une enzyme Ca2+-dépendante. Celle-ci produit alors du NO qui provoque des dommages tissulaires. De plus, les neutrophiles infiltrants activés au cours de la réaction inflammatoire stimulent l'activation de la NO synthétase inductible (iNOS), ce qui contribue à la production de NO.

Essais thérapeutiques

Agent Mécanisme d’action Etape Résultats Fosphenytoin Bloqueur des canaux sodiques Phase III: 462 patients Absence d’efficacité Lubeluzole Bloqueur canaux sodiques et piégeur de NO Phase III: 1786 patients Nimodipine Bloqueur des canaux calciques Phase III: 454 patients Flunarizine Phase III: 331 patients Selfotel Bloqueur compétitif du canal NMDA Phase III: 628 patients Absence d’efficacité et effets secondaires Aptiganel Bloqueur non compétitif du canal NMDA Absence d’efficacité et sévères effets secondaires Magnesium Bloqueur NMDA Phase III: 2700 patients en cours Gavestinel Antagoniste du site de la glycine sur récepteur NMDA Phase III: 1367 patients, absence d’efficacité

Suite du cours Equations différentielles ordinaires Modèles d’échanges ioniques non spatialisés Etude des diverses stratégies thérapeutiques Introduction de la diffusion Modèles de dépression corticale envahissante Modèles anatomiques d’AVC.