INTOXICATIONS PAR LES Nouveaux Antidépresseurs Pr F BAUD Réanimation Médicale et Toxicologique Hôpital Lariboisière, AP-HP

Relative mortality from overdose of antidepressants Henry et al Relative mortality from overdose of antidepressants Henry et al. BMJ 1995;310:221 1987  1992 : UK 81,6 % of deaths from ATD overdose were due to amitriptyline and dothiepin Per million of prescription Rate of death from ATD : 34,1 MAOI : 13,5 Atypical drugs : 6,2 SSRI : 2,0

Données épidémiologiques Drug Deaths Tricyclic antidepressants and related drug Desipramine 200.9 Amoxapine 93.5 Dothiepin 53.3 Amitriptyline 38.0 Imipramine 32.8 Doxepin 25.2 Clomipramine 12.5 Maprotiline 5.0 Trazodone 4.0 Mianserin 3.3 Mirtazapine 3.1 Lithium 7.2 Données épidémiologiques Buckley and McManus, BMJ 2002;325:1332-1333

Données épidémiologiques Drug Deaths Serotoninergic drug Venlafaxine 13.2 Fluvoxamine 3.0 Citalopram 1.9 Sertraline 1.2 Fluoxetine 0.9 Paroxetine 0.7 Moclobemide 5.5 Iproniazid Données épidémiologiques Buckley and McManus, BMJ 2002;325:1332-1333

LES INHIBITEURS DE LA RECAPTURE DE LA SÉROTONINE Taux plasmatiques Thérapeutiques (µg/l) Paroxétine DEROXAT ® Cp, buv 40 - 70 Fluvoxamine FLOXYFRAL ® Cp 100 - 500 Fluoxétine PROZAC ® Cp, gél, buv 200 - 400 Citalopram SEROPRAM ® Cp, buv, IV 85 - 200 Sertraline ZOLOFT ® Gél 25 - 180

Données pharmacologiques Absorption digestive lente : 4 à 8 heures. Pic plasmatique entre 2 et 10 heures. Demi-vies variables : de 10 à 46 heures. Métabolisme hépatique (CYP450). Métabolites actifs (citalopram, fluoxétine, sertraline). Élimination principalement urinaire.

Présentation clinique Des symptômes peu spécifiques : Nausées, vomissements, céphalées, asthénie, anxiété… Mais il faut redouter le syndrome sérotoninergique : Décrit dans les années 60  Sternbach, 1991. Lors d’une intoxication aiguë mais aussi au cours du traitement. Habituellement de forme mineure. Mais il peut menacer le pronostic vital avec : une hyperthermie (> 40°C), un état d’agitation, un état de choc, un état de mal épileptique, un coma, une rhabdomyolyse et/ou une coagulation intravasculaire disséminée.

Le syndrome sérotoninergique Une anamnèse compatible : Introduction ou augmentation d’un traitement par ISRS. Apparition d’au moins trois signes cliniques compatibles. Des signes cliniques compatibles : Confusion, hypomanie, agitation, myoclonies, hyperréflexivité Tremblements, incoordination motrice. Sueurs abondantes, frissons, fièvre, diarrhées. Des diagnostics éliminés : Syndrome infectieux, troubles métaboliques, troubles neurologiques. Syndrome malin des neuroleptiques, un syndrome adrénergique, un syndrome anticholinergique, un sevrage alcoolique. Sternbach H, Am J Psychiatry, 1991

Activité antiarythmique de classe I et IV Une cardiotoxicité ? Des données expérimentales : Citalopram, fluoxétine, venlafaxine : inhibition concentration-dépendante des canaux Na+ et Ca++. Hamplova-Peichlova J, Physiol Res, 2002 Pacher P, Gen Pharmacol, 2000 Pacher P, Curr Med Chem, 1999 Khalifa M, J Pharmacol Exp Ther, 1999 Activité antiarythmique de classe I et IV Une réalité clinique : Élargissement des QRS avec le citalopram Personne M, J Toxicol Clin Toxicol, 1997 Élargissement des QRS avec la fluoxétine Graudins A, Am J Emerg Med, 1997 Tachycardies sinusales (> 100 bpm) Borys DJ, Am J Emerg Med, 1992 Torsades de pointe avec la fluoxétine Lherm T, Presse Med, 2000  FEVG et hypokinésie avec la venlafaxine Partridge S, J Toxicol Clin Toxicol, 2000 etc…

LES INHIBITEURS DE LA MONOAMINE OXYDASE

Toloxatone, moclobémide Inhibition réversible de la MAO-A : Sérotonine, noradrénaline, dopamine, tyramine. Interactions alimentaires et médicamenteuses très diminuées. Absorption digestive rapide (1 heure), 1/2 vie plasmatique d’environ 2 heures augmentée (15 heures) lors de surdosage, métabolisme hépatique et élimination rénale.

IMAO-a et toxicité aiguë Toloxatone : Intoxication habituellement bénigne, même à forte dose si ingéré seul. Évolution favorable en 24 heures. Mais danger des associations, même à doses thérapeutiques : syndrome sérotoninergique. Moclobémide : Intoxication habituellement bénigne, mais danger des fortes doses : syndrome sérotoninergique Mais : toxicité majorée avec les ISRS et les tricycliques.

D’AUTRES NOUVEAUX ANTIDÉPRESSEURS « dual-action »

Venlafaxine : EFFEXOR® Inhibiteur non sélectif de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (SNRI), et de la dopamine à doses élevées. Absorption digestive rapide, pic plasmatique atteint en 2 heures, métabolisme hépatique, un métabolite actif O- desméthylvenlafaxine, 1/2 vies plasmatiques de 5 et 11 heures, élimination urinaire. Peu d’effets secondaires au cours du traitement : constipation, nausées, troubles du sommeil, vertiges, céphalées, agitation, HTA modérée.

Venlafaxine : EFFEXOR® Toxicité aiguë : La majorité des intoxications est peu symtomatique et d’évolution favorable en 24 heures. Somnolence, coma profond, convulsions. Hypotension, tachycardie et même un effet stabilisant de membrane. Syndrome sérotoninergique surtout en association. Cassidy E.M, Lancet, 2000 Daniels R.J, J Accid Emerg Med, 1998 White C.M, Ann Pharmacother, 1997 Kokan L, Ann Emerg Med, 1996 Fantaskey A, J Toxicol Clin Toxicol, 1995

Milnacipran : IXEL® Inhibiteur non sélectif de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (SNRI). Biodisponibilité de 85% non modifiée par les aliments, pic plasmatique atteint en 2 heures, métabolisme hépatique, pas de métabolites actifs, 1/2 vie plasmatique de 8 heures, élimination essentiellement urinaire. Peu d’effets secondaires au cours du traitement : vertiges, accès de chaleur, hypersudation, nausées, vomissements, constipation, sécheresse buccale.

Milnacipran : IXEL® Toxicité aiguë : Peu de données dans la littérature médicale. Tachycardie, nausées, vomissements, somnolence. Sadeg N, Thérapie, 1998 Regina W, Encephale, 1999 Syndrome sérotoninergique surtout en association. Pas de cardiotoxicité connue mais tachycardie, HTAs et raccourcissement des périodes réfractaires atriales, atrio-ventriculaires et intraventriculaires chez les sujets sains à fortes doses IV sans conséquence clinique. Caron J, Eur Neuropsychopharmacol, 1993

Mirtazapine : NORSET® Toxicité aiguë : ADT tétracyclique. Inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline Résorption digestive excellente, pic plasmatique atteint en 2 heures, 1/2 vie plasmatique entre 20 et 40 heures, métabolite actif, élimination fécale et urinaire. Toxicité aiguë : Syndrome sérotoninergique en monothérapie. Ubogu EE, Clin Neuropharmacol, 2003 Hernandez JL, Ann Pharmacother, 2002 Syndrome sérotoninergique en association : venlafaxine, fluoxétine, fluvoxamine. Dimellis D, World J Biol Psychiatry, 2002 Isbister GK, Ann Pharmacother, 2001 Demers JC, Ann Pharmacother, 2001 Benazzi F, Int J Geriatr Psychiatry, 1998 Pas de cardiotoxicité connue, tachycardie ? Velasquez C, Vet Hum Toxicol, 2001

Bupropion : ZYBAN® Toxicité aiguë : ADT monocyclique. Inhibiteur de la recapture de la noradrénaline et de la dopamine. Indiqué dans le sevrage de dépendance à la nicotine. Peu d’effets secondaires au cours du traitement mais possibles convulsions à doses thérapeutiques (dose max/j : 300mg). Troubles digestifs (15 - 40 %). Somnolence, agitation (30 %), hallucinations, convulsions (30 à 50 %) doses-dépendantes (> 3 grammes) et état de mal épileptique. Hypertension artérielle (50 %), tachycardie (40 - 80 %), arythmie SV, bloc de conduction intra-ventriculaire, arrêt cardiaque (?). Spiller HA, Am J Emerg Med, 1994 Paris PA, J Toxicol Clin Toxicol, 1998 Shier M, Ann Emerg Med, 2000 Tracey JA, Ir Med J, 2002 Druteika D, Ann Pharmacather, 2002 Belson MG, J Emerg Med, 2002 Toxicité aiguë :

Prise en charge

Traitements symptomatiques Pas de consensus dans la littérature médicale. Adaptation à chaque situation et en comparaison avec les antidépresseurs tricycliques. Prise en charge symptomatique aspécifique (IOT, ventilation, ACR, hydratation). Agitation : benzodiazépines. Convulsions et rigidité musculaire : benzodiazépines, curarisation (agents non dépolarisants). Contrôle de l’hyperthermie (refroidissement externe…dantrolène). État de choc : remplissage, catécholamines mais problème de l’iproniazide (poussées hypertensives) : dopamine forte dose ? Troubles électrocardiographiques : bicarbonates de sodium molaire. Cyproheptadine (Périactine®), inhibiteur 5-HT2 : 4 à 8 mg x 3/j.