Pharmacocinétique et pharmacodynamie: principes de base. Jean Xavier Mazoit Département et laboratoire d'Anesthésie UPRES EA 3540 Hôpital et Faculté de Médecine du Kremlin-Bicêtre

Pharmacométrie Mesure des interactions médicament-hôte. Pharmacocinétique Pharmacodynamie Relation PK-PD.

Pharmacocinétique Etude du devenir des médicaments dans l'organisme. Disposition, élimination. Accès au récepteur. Etude de la chronologie de l'effet.

Absorption

Burm A. 1985-89 Lidocaïne Bupivacaïne 1.00 0.90 0.80 0.70 0.60 0 200 400 600 800 1000 1200 Time (min) Fraction absorbed 0.10 0.20 0.30 0.40 0.50 0.60 0.70 0.80 0.90 1.00 Lidocaïne Bupivacaïne Absorption des anesthésiques locaux au niveau de l'espace péridural. Celui-ci joue un rôle tampon important, ce qui se traduit par le fait que trois heures après une injection, 30 % de la dose (lidocaïne) ou 50 % (bupivacaïne) est encore piégée par la graisse péridurale. Ce phénomène assure une sécurité en limitant la vitesse d'absorption sanguine.

Distribution Ionisation Fixation sang (protéines, hématies) Acides faibles (thiopental). Bases faible (phenylpyperidines, anesthésiques locaux). Non ionisés (propofol). Fixation sang (protéines, hématies) Traversée des membranes Liposolubilité (coefficient de partage) Encombrement stérique. Fixation tissulaire Au récepteur Non spécifique

Protéines sériques 48 % Erythrocytes 51 % Intérieur 35 % Membranes 16 % Libre 1.4 % Erythrocytes 51 %

Elimination Directe Après métabolisme et/ou dégradation Pulmonaire. Rénale. Après métabolisme et/ou dégradation Foie. Rein, poumon. Sang.

Métabolisme hépatique Phase I Cytochrome P450 Microsomes Oxydations Réductions Métabolite 1 Hydrolyses Phase II Conjugaisons Métabolite 2

(morphine, bilirubine) Métabolite N° 1 FOIE Métabolisme hépatique des médicaments, des molécules étrangères ou endogènes Métabolisme de phase I (oxydations, hydroxylations, acylations, ...) Microsomes hépatiques cytochrome P450 (morphine, bilirubine) Métabolite N° 1 Microsome Métabolisme de phase II (conjugaisons UGT) Métabolite N° 2 Elimination rénale Elimination biliaire, hépatique, rénale. des produits devenus polaires

Exemple de modification de l'élimination des médicaments en cas d'insuffisance hépatique: Cinétique du vécuronium chez le cirrhotique

Elimination de la morphine et de ses métabolites actifs chez l'insuffisant rénal Osborne et al CPT 1993; 54: 158-67

Osborne et al CPT 1993; 54: 158-67 1000 MORPHINE-6-GLUCURONIDE 100 Normal volunteers Plasma concentration (nmol/l) Renal transplant 10 Dialysed patients 4 8 12 16 20 24 Time (hours)

Pharmacocinétique Demi-vie Volumes Clairance Modèles compartimentaux Concepts et modèles Demi-vie Volumes Clairance Modèles compartimentaux

Modèles cinétiques

Modèles cinétiques

Demi-vie contextuelle

Dose de charge Effet sur la cinétique

Pharmacodynamie  Relation dose-réponse ou dose-effet Transduction du signal Récepteurs. Canaux. Second messager. modulation par transcription nucléaire. "Up et Down-régulation".  Relation dose-réponse ou dose-effet Interactions PK-PD, analyse isobolographique. Variabilité (cinétique de population). Prescription individualisée (AIVOC).

Courbes dose-effet: Loi d’action de masse [D]+[R] [DR] KD = [D].[R] [DR] E = Emax.C EC50+C

Valenzuella C et col. Biophys J 1995; 69: 418-27. 1.0 R(+)Bupivacaine K = 4.1 µM D 0.8 0.6 0.4 Bloc du canal potassique Kv1.5 cardiaque par les énantiomères de la bupivacaïne. La courbe est représentative d'une relation dose-effet classique. L'échelle de concentration en abscisse est logarithmique. La concentration de bupivacaïne qui diminue de 50 % le courant potassique (ED50 ou KD si l'on place comme ici au niveau moléculaire) est de 4,1 µM pour l'énantiomère R(+) le plus toxique pour le cœur et de 27,3 µM pour l'énantiomère S(-). La différence est supérieure à 6 fois. 0.2 S(-)Bupivacaine K = 27.3 µM D 0.0 0.001 0.01 0.1 1 10 100 1000 Drug [µM]

Courbes dose-effet

Interactions Pharmacocinétiques Pharmacodynamiques Débit sanguin Liaison protéique Inhibition microsomes Pharmacodynamiques Inhibition compétitive non compétitive Antagonisme, synergie

Isobologramme

Relation PK-PD

Avenir Cinétique de population Intégration de variables explicatives AIVOC et autres systèmes d'aide à la prescription