Gestion des antithrombotiques en periopératoire Emmanuel Marret Hopital Tenon

Thrombose Hémorragie Anticoagulant à dose efficace Prévention primaire Aspirine Prévention primaire Pertes sanguines augmentées de qq ml Prévention secondaire Transfusion sanguine Traitement symptomatique d’une thrombose artérielle ou veineuse Hématome perimedullaire ou intracranien Anticoagulant à visée préventive

Anticoagulant-Antithrombotique

Indication des traitements antiplaquettaires

Efficacité de l’aspirine Nbe d’événements évités/ 1000 patients traités par aspirine pendant 1 an 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 HTA Plus de 2 FDR Angor stable ATCD IDM Angor Instable Incidence IDM, AVC, DCD /an sans ttt 0.7% 1.1% 3.7% 6.5% 14.3%

Interet de l’association clopidogrel + aspirine CURE trial Investigators. NEJM 2001

Récidive des événements ischémiques après ATL+stent Steinhubl S. et al. JAMA 2002;288:2411-20

Cumulative Incidence of the Primary End Point in the Three Treatment Groups Leon M. NEJM 1998 Leon, M. B. et. al. N Engl J Med 1998;33:1665-1671c

Interet et risque des stents classiques Revascularisation après la pose du stent Interet et risque des stents classiques Fischman, D. L. et al. N Engl J Med 1994;331:496-501

Kaplan-Meier survival curves displaying cumulative rates of freedom from adverse events in 2 groups over 12-month follow-up period. Stone, G. W. et al. Circulation 2004; Published online before print (12 April)

Peut-on arreter sans risque les antithrombotiques ?

Cumulative Incidence of the Primary End Point in the Three Treatment Groups Leon M. NEJM 1998 Leon, M. B. et. al. N Engl J Med 1998;33:1665-1671c

Risque de thrombose après pose de stent + chirurgie Wilson S et al. JACC 2003;42:234

Risque de thrombose précoce des endoprothèses actives 652 patients traités par endoprothèse active – 7 thromboses de stent Jeremias A et al. Circulation 2004

Endoprotheses et chirurgie Angioplastie coronaire et chirurgie non cardiaque Kaluza et al. ont rapporté un taux de complications cardiaques et hémorragiques de 45 % et une mortalité de 20 % en chirurgie non cardiaque dans le mois suivant la pose d’un stent coronaire (JACC 2000 ; 35 : 1288-95)

Hypercoagulabilité postopératoire Hémostase primaire: Augmentation du chiffre de plaquettes Pas d’activation in vivo des plaquettes Réponse augmentée lors d’une stimulation à l’ADP Hémostase secondaire: Augmentation du fibrinogène Fibrinolyse: Diminution du PAI-1 Samama CM et al. Anesthesiology 2001; 94:74-8

Risque thrombotique après pose de stent Cohorte de 2229 patients 17 patients ont arrétés un ou plusieurs AAP dans les 9 premiers mois 41% des cas pour des raisons chirurgicales 5 thromboses de stent Iakovou, I. et al. JAMA 2005;293:2126-2130.

Sirolimus: Paclitaxel: 335 jours 4 jours (colonoscopie) 375 jours 15 jours (spontané) Paclitaxel: 343 jours 5 jours (RTUV) 442 jours 7 jours (colon)

1236 patients hospitalisés pour SCA 384 patients prenaient de l’aspirine reguliérement 51 patients (4.1%) ont arreté l’aspirine < 1 mois soit en moyenne 10 ± 1.9 jours Pas de subtitution par AAP SCA avec elevation ST si arret AAS 20% des cas: thrombose d’un stent classique (pose 15.5± 6.5 mois)

Arret AAP (nAAS= 70) 11.9±0.8 jours

Bachman, Ann Neurol:2002;51:137-8

Ischémie aigue des membres inférieurs et arret AAS Albaladejo et al, Anesth Analg 2004; 99(2):624-5

Raisons d’arret de l’aspirine

Quel risque hémorragique si chirurgie sous AAP Conférence d’experts : agents anti-plaquettaires (AAP) et période péri-opératoire.

Le risque hémorragique périopératoire des AAP est variable selon la nature de l'acte chirurgical. L'essentiel des études porte sur des actes chirurgicaux pour lesquels les conséquences fonctionnelles ou vitales du saignement sont notoires (ORL, ophtalmologie), et sur des actes souvent encadrés par des médicaments ayant une activité antiplaquettaire (chirurgie cardiaque, orthopédie), qu'il s'agisse de thérapeutiques antithrombotiques (aspirine) ou antalgiques (AINS) Beaucoup d'actes ne sont pas abordés en raison de l'absence de données claires sur le risque hémorragique en présence d'AAP.

Niveaux de preuve I: Étude randomisée avec une faible risque  et  (puissance élevée)- méta-analyse II: Étude randomisée avec un risque  élevé ou une puissance faible (1-  >10%) III:Étude de cohorte/ Étude cas/témoins IV: Étude cas/témoins historiques V: Étude de cas/ Avis d’experts

Niveau de preuve 2: Niveau de preuve 3: Les AINS en postopératoire de chirurgie prostatique par voie haute n'augmentent que faiblement les pertes sanguines, sans conséquence sur les besoins transfusionnels. La ticlopidine en pré et postopératoire augmente le saignement et les besoins transfusionnels postopératoires dans la résection trans-urethrale de prostate (RTUP). En revanche, les données de la littérature sont contradictoires sur le risque hémorragique et l'exposition transfusionnelle des patients sous aspirine ou AINS en préopératoire de RTUP (niveau de preuve II à III) Niveau de preuve 3: Dans la chirurgie prostatique par voie haute, l'aspirine en préopératoire peut augmenter le saignement et les besoins transfusionnels. Le risque hémorragique en chirurgie générale est considéré comme fort lorsque les patients sont traités par thiénopyridines en préopératoire

Niveau de preuve 3 L'aspirine en préopératoire n'augmente pas le risque de survenue d’un hématome cervical ou d’une hémorragie intracrânienne dans la chirurgie vasculaire carotidienne Dans la chirurgie prostatique par voie haute, l'aspirine en préopératoire peut augmenter le saignement et les besoins transfusionnels. Le risque hémorragique en chirurgie générale est considéré comme fort lorsque les patients sont traités par thiénopyridines en préopératoire Conférence d’experts : agents anti-plaquettaires (AAP) et période péri-opératoire.

Niveau de preuve 2 Les AINS en postopératoire de chirurgie prostatique par voie haute n'augmentent que faiblement les pertes sanguines, sans conséquence sur les besoins transfusionnels. La ticlopidine en pré et postopératoire augmente le saignement et les besoins transfusionnels postopératoires dans la résection trans-urethrale de prostate (RTUP). En revanche, les données de la littérature sont contradictoires sur le risque hémorragique et l'exposition transfusionnelle des patients sous aspirine ou AINS en préopératoire de RTUP (niveau de preuve II à III) Conférence d’experts : agents anti-plaquettaires (AAP) et période péri-opératoire.

AINS postopératoire et amygdalectomie Marret E et al. Anesthesiology 2003 98(6):1497-502

Recommandation si malade sous AAP et chirurgie Conférence d’experts : agents anti-plaquettaires (AAP) et période péri-opératoire.

1 - Chez les patients ayant une pathologie cérébrovasculaire ou coronaire, un traitement par agent antiplaquettaire (AAP) au long cours par aspirine est recommandé (recommandation de grade A). Il ne peut être arrêté en période péri opératoire que lorsque le risque hémorragique spécifique à la chirurgie paraît nettement supérieur au risque cardiovasculaire lié à l’arrêt (en particulier au risque de syndrome coronaire aigu) par rapport au bénéfice.

7 - Un traitement de substitution à l’aspirine ou aux thiénopyridines est envisageable, en utilisant des agents ayant une action anti-plaquettaire ou anti-thrombotique réversible à court terme. En l’état actuel des connaissances, aucun traitement substitutif (HNF ou HBPM à doses curatives, dérivé des salicylates (triflusal) ou AINS n’a été validé de façon prospective, même si le flurbiprofène possède une AMM comme agent anti-plaquettaire dans la maladie coronaire. Délai = 10 j Conférence d’experts : agents anti-plaquettaires (AAP) et période péri-opératoire.

8 – Modalités pratiques de la substitution : Pour le flurbiprofène : un comprimé de 50 mg deux fois par jour. Dernière dose 24 heures avant l’intervention. Pour les HBPM : en l’absence d’insuffisance rénale, on choisira une HBPM administrée en deux injections par jour et prescrite à dose curative. La numeration plaquettaire sera faite deux fois par semaine. 9 – Après discussion collégiale avec le prescripteur de l’AAP, le patient doit être informé des modalités de modifications de son traitement. Conférence d’experts : agents anti-plaquettaires (AAP) et période péri-opératoire.

Majeur Intermédiaire Mineur Majeur Modéré Risque hémorragique de l’intervention Endoprothèse Coronaire Pharmaco-active Majeur Intermédiaire Mineur -Reporter l’intervention au-delà de 6 mois à 1 an après la pose de l’EC Si impossible -Arrêt ASA-Clopidogrel 10 jours et substitution -Reporter l’intervention au-delà de 6 mois à 1 an après la pose de l’EC Si impossible -Arrêt Clopidogrel 5 jours et maintien ASA -Reporter l’intervention au-delà de 6 semaines après la pose de l’EC Si impossible ou au-delà de 6 semaines -Maintien AAP Majeur Risque de thrombose du stent Modéré -Arrêt ASA 10 jours et substitution -Maintien ASA -Maintien ASA Risque hémorragique: Majeur: Intervention ne pouvant être réalisée sous AAP Modéré: Intervention réalisable sous ASA seule Mineur: Intervention réalisable sous ASA et Clopidogrel Risque de thrombose de stent: Majeur: Mise en place depuis moins de 6 mois à 1 an ou patient nécessitant un traitement par 2 AAP ou patient avec facteur de risque Modéré: Mise en place depuis plus de 6 mois à 1 an

Programme Hospitalier de Recherche Clinique Appel d’offre national 2003 Étude STRATAGEM « Stratégies de gestion péri-opératoire des traitements anti-plaquettaires en chirurgie non coronaire »

But de l’étude Comparer, au cours de la chirurgie non-coronaire programmée, les résultats de deux stratégies thérapeutiques chez des patients sous anti-plaquettaires (aspirine, dipyridamole, ticlopidine ou clopidogrel) : l’interruption du traitement et sa substitution par un placebo du Kardégic 75 mg/j ou sa substitution par du Kardegic 75mg/j 10 jours avant l’intervention jusqu’au jour de l’intervention. L’hypothèse primaire est la supériorité clinique de la stratégie de poursuite des anti-plaquettaires par rapport à l’arrêt de ceux-ci.

Critère principal de jugement Critère composite incluant à J30: La mortalité La survenue d’une complication hémorragique grave: intracérébrale et/ou conduisant à une reprise chirurgicale ou à un geste de sclérose endoscopique (hémorragie digestive) et/ou conduisant à la transfusion supérieure à ou égale à 3 culots globulaires et/ou intra- ou rétropéritonéale La survenue d’une complication thrombotique grave: AVC transitoire ou constitué et/ou Syndrome coronaire aigu et/ou Ischémie critique des membres inférieurs et/ou Thrombose veineuse à expression clinique

Patients et méthodes Essai multicentrique national, prospectif, randomisé, contre placebo, incluant 1500 patients sur 45 centres. Durée prévisible: 2 ans Résultat prévu: Fin 2007.

Gestion des antithrombotiques et chirurgie non cardiaque en urgence Pas de traitement prophylactique: Pas de Minirin®, Pas d’antifibrinolytique, Pas de transfusion plaquettaire de principe avant le geste Traitement uniquement symptomatique: transfusion plaquettaire si hémorragie

Gestion des anticoagulants

Gestion des antithrombotiques dans le cadre de l’urgence Peropératoire = risque hémorragique : éviter les facteurs favorisant le saignement-hypothermie, hémodilution, anémie. Postopératoire = Risque thrombotique et/ou hémorragique si non reprise ou reprise du traitement Discussion pluridisciplinaire sur la stratégie postopératoire de la gestion des antithrombotiques (arret, fenetre, reprise)

Anticoagulant à dose préventive et chirurgie Strebel Archives of Internal Medicine 2002

Traitement antithrombotique et chirurgie en urgence Héparine à dose préventive: Calciparine, HBPM, fondaparinux Majoration du saignement si administration récente d’une thromboprophylaxie à dose élevée (moins de 6 heures voire plus si fondaparinux) Reprise du traitement antithrombotique en postopératoire (12 heures) ou prevention mécanique si CI Surveillance postopératoire (risque thrombotique augmentée!)

Antithrombotique et urgence Anticoagulant injectables à visée curative: HNF, HBPM, fondaparinux indication le plus souvent pour un épisode thrombotique récent: Veineux: phlébite, récidive de phlébite, embolie pulmonaire Artériel: infarctus du myocarde, ischémie aigue de jambe, AC/FA Risque majeur de récidive si arret= durée sans anticoagulant doit être la plus courte possible

Traitement antithrombotique et urgence Si chirurgie sous anticoagulant impossible (risque hémorragique majeure) Arret des anticoagulants: Calciparine sous cutanée ou héparine IV : 4 à 6 heures HBPM : 12 à 24 heures Fondaparinux : ? (probablement 24 heures) Antagonisation si héparine (protamine) Reprise des anticoagulants en postopératoire immédiat: Héparine IV à la SE (maniabilité, antagonisation)

Gestion anticoagulants injectables et chirurgie urgente Si risque hémorragique jugé acceptable = chirurgie sous anticoagulant possible (chirurgie vasculaire) Pas d’arret des anticoagulants Si hémorragie peropératoire : Sulfate de protamine (HNF, HBPM). Anticoagulation postopératoire: preferer une anticoagulation par HNF (SE ou sc) ou par HBPM avec 2 injections Contrôle de l’activité anticoagulante (TCA ou héparinémie) car si risque de tr de la crase associée, de surdosage (insuffisance rénale).

Gestion des anticoagulants oraux et urgence Risque hémorragique peropératoire augmentée si INR supérieure à 1.5 Urgence immédiate (chirurgie pour hématome+++) Administration de facteurs de la coagulation vitamine K dépendant: PVI 20 à 30 ml/kg ou Kaskadil® 20 UI/kg de facteur IX pour un INR < 1,5 (1 UI/kg de facteur IX diminue en moyenne l’INR de 0,15) Administration de vitamine K = 1 à 5 mg

Vitamine K 0,5 (1mg si INR sup à 10) IV versus 2,5 mg per os Lubetsky, A. et al. Arch Intern Med 2003;163:2469-2473.

Vitamine K 2,5 mg per os vs placebo

Chirurgie programmée

Arrêt des anticoagulants oraux ½ - vie plasmatique Temps de retour à la (Heures) Normale (j) Demi - vie courte Acénocoumadol (Sintrom®) 8 - 9 2 - 3 Phénindione (Pindione®) 5 - 10 2 - 4 Demi - vie longue Fluindione (Previscan®) 30 2-4 Warfarine (Coumadine®) 35-45 4

Relais AVK-Héparine Arret des AVK (3 à 5 j) Debut HBPM ou HNF dés que l’INR < 2 ou 2,5 Contrôle plq, INR la veille de l’intervention - si INR > 1,5 = administration de vitamine K à discuter

Conclusion 2 classes: 2 situations: 2 risques: Continuer Subtituer Anticoagulants Antiagrégants 2 situations: Urgence Programmé 2 risques: Thrombotique Hémorragiques 2 intensités: Faible Elevé Continuer Subtituer Arreter

Gestion des antithrombotiques selon le risque chirurgical Hémorragique Mineur Majeur Thrombotique Continuer Arrêter Relayer/ Subtituer