Présentations cliniques Classification des diabètes Le diabète MODY Ronan Roussel Paris 7 L2 UE8 5 novembre 2012

Objectifs du cours : - définition du diabète - diabète : taille du problème - différentes étiologies, connaitre la liste - savoir différencier type 1 et type 2 - diabète MODY : comprendre le MODY 2 - savoir identifier les présentations atypiques pour rechercher des formes rares

Diabète: 'dia' = à travers - 'bète' = aller, passer DEFINITION : hyperglycémie chronique Diabète: 'dia' = à travers - 'bète' = aller, passer - chez les Egyptiens, dans les textes hindous, il est fait mention de diabète, avec polyurie, polydipisie Si les urines étaient sucrées : diabète sucré SInon : pas de goût = insipide : diabète insipide (maladie liée à défaut de concentration des urines) 1889 Mehring et Minkowski induisent un diabète chez des chiens en réséquant le pancréas 1921 Banting et Best isolent l'insuline. Pour la culture

DEFINITION : hyperglycémie chronique Statut Normal Diabète Anomalies de la glyco- régulation Glycémie à Jeûn < 110 mg/dl ≥ 126 mg/dl ≥ 110 et < 126 (hyperglycémie à jeûn) Glycémie 2h HGPO 75 g < 140 mg/dl ≥ 200 mg/dl ≥ 140 et < 200 (intolérance au glucose) Le diabète est affirmé si : - symptômes cliniques + Gp « au hasard » ≥ 200 mg/dl (11.1 mM) - ou si Gp à jeûn ≥ 126 mg/dl (7 mM) - ou si Gp 2h sous OGTT ≥ 200 mg/dl Les tests doivent être répétés lors de journées distinctes Le Gp à jeûn est préférable Niveau 1

TAILLE DU PROBLEME En France, le taux de prévalence du diabète de type 2 s’élève à 3,95 %* • Une progression constante Evolution de plus de 38 % en 7 ans • De fortes disparités géographiques Prévalence particulièrement marquée dans les régions du Nord et du Nord Est et en Outre-Mer Données ENTRED 2007 BEH 12 novembre 2008/n°43 : 409-420. Pour la culture

Une hausse importante prévue dans les prochaines décennies Connaître les évolutions Une hausse importante prévue dans les prochaines décennies Taux de prévalence estimé en 2030* Nombre de diabétiques estimé en 2030* France 11% 5 millions 201 000 Monde 7,7 % 438 millions 700 000 Selon les prévisions des spécialistes, l’épidémie de diabète devrait se renforcer dans les 20 années à venir et concerner plus de 5 millions de français et plus de 400 millions d’individus dans le Monde en 2030, soit une augmentation de 50% ! *Adultes âgés de 20 à 79 ans Shaw JE et al. Global estimates of the prevalence of diabetes for 2010 and 2030. Diabetes Research and Clinical Practice 2010;87:4-14. Pour la culture

Des patients plus âgés et l’obésité en progression Connaître les évolutions Des patients plus âgés et l’obésité en progression • 1 patient diabétique sur 4 est âgé de 75 ans ou plus (pourcentage en hausse depuis 2001) • 4 patients diabétiques de type 2 sur 10 sont obèses (IMC ≥ 30 kg/m2) En 2007, la moyenne d’âge des diabétiques esit de 65 ans et 1 diabétique sur 4 est âgé de 75 ans ou plus. 39 % des patients ont une surcharge pondérale (IMC = 25 à 29 kg/m2) et 41 % sont obèses ((IMC ≥ 30 kg/m2), chiffre en augmentation par rapport à 2001. Evolution de l’indice de masse corporelle chez les diabétiques de type 2 traités sans insuline entre 2001 et 2007 Pour la culture BEH 10 novembre 2009/n°42-43 : 449-472.

Causes de mortalité aux USA : Diabetes Research Working Group Le problème du diabète : les complications Causes de mortalité aux USA : Diabetes Research Working Group www.jdfcure.org Pour la culture

Signes de l'hyperglycémie chronique (communs à tout diabète DESEQUILIBRE) Polyurie (par diurèse osmotique, tout le glucose filtré par le glomérule ne pouvant être réabsorbé par le tubule) : ne se voit que si diabète déséquilibré, càd glycémie > seuil rénal env. 1,8 g/l Polydipsie (pour compenser la polyurie) Déshydratation (la polydipsie « court » après la polyurie) Asthénie Faim (polyphagie), et amaigrissement (muscle=substrat néoglucogénèse) Anomalies cutanées, sécheresse, plaies tardant à cicatriser, infections fongiques Vision floue... Niveau 1

Signes de l'hyperglycémie chronique Mais le plus souvent, le diabète est peu déséquilibré (par exemple oscillant entre 1 et 2 g/l), et il est alors ASYMPTOMATIQUE Niveau 1

Présentation d'un cas Une patiente de 23 ans vous est adressée par la médecine du travail pour Découverte d'un diabète sur une glycémie à jeun à 1,39 g/L. Elle pèse 65 kg pour 1,72 m, elle a perdu 2 kg sur 6 mois sans faire spécialement de régime ne prend pas de traitement, sa pression artérielle est de 125/70 mm Hg. Elle n'a pas d'antécédent personnel.

diabète sain 1,53 g/l Dec. 17 ans 1,61 g/l Dec. 15 ans

Classification : types de diabète Diabète de type 1 : destruction des cellules ß - type 1a : origine autoimmune (rapide / enfant - lent / adulte / LADA) - type 1b : idiopathique Diabète de type 2 : association variable - d’un défaut de l’insulinosécrétion - et d’une insulinorésistance Autres types spécifiques Diabète gestationnel Niveau 1

Classification : types de diabète Diabète de type 1 : destruction des cellules ß Diabète de type 2 : jadis “diabète de la maturité » Maladies génétiques Maladies pancréatiques Diabète secondaire à une endocrinopathie Iatrogènes, médicaments Infections virales Diabète gestationnel Niveau 1

Autres types spécifiques de diabète Défauts génétiques de l’insulinosécrétion : - diabètes MODY - diabète mitochondrial savoir y penser Défauts génétiques de l ’insulinosensibilité : - Sd d ’insulinorésistance de type A (mutation Récepteur de l'insuline, obésité, acanthosis) - Lepréchaunisme, Sd Rabson Mendenhall - diabète lipoatrophique congénital, sporadique exceptionnel

Autres types spécifiques de diabète Diabète secondaire à pancréatopathie : - pancréatite aigue, chronique, calcifiante ou non - pancréatite fibrocalculeuse de malnutrition - cancer du pancréas exocrine - mucoviscidose Diabète secondaire à endocrinopathie : - hypercorticisme (Cushing) - acromégalie - hémochromatose - autres (rares): phéo, glucagonome, .. (se rappeler chaque les hormones de contre-régulation quand il y a une hypoglycémie)

Autres types spécifiques de diabète Diabète induit par toxique ou médicament : - glucocorticoides - asparaginase, interféron alpha, pentamidine - analogues nucléosidiques antirétroviraux et antiprotéases (HIV) - hydantoïnes, ac. nicotinique, clozapine, diazoxide - thiazidiques, beta et alpha-bloquants (favorise a minima, pas tous le même effet), l'hypokaliémie favorise diabète - traitements immunosuppresseurs Diabète secondaire à infection : - rubéole congénitale - coxsackie B, CMV - adénovirus, oreillons

Autres types spécifiques de diabète Syndromes génétiques : - Trisomie 21, Sd de Klinefelter, Sd de Turner - Ataxie de Friedreich, Chorée de Huntington - Sd de Wolfram, Laurence-Moon, Prader-Willi - Porphyrie - Mucoviscidose - Hémochromatose En rouge : à retenir en niveau 2 En noir : pour la culture

Diabète de type 1 : chiffres Augmentation d’incidence > 7 nouveaux cas / an / 100 000 hb > 4000 nouveaux cas / an en France en fait : seulement 25 à 50 % après 20 ans la majorité survient avant 12 ans âge moyen de survenue : 10-11 ans 200 000 patients vs 2 millions DT2 Niveau 1

histoire naturelle d'une maladie auto-immune lente Diabète de type 1 histoire naturelle d'une maladie auto-immune lente Ilot sain Masse cellules ß (%) Susceptibilité génétique 100 Autoimmunité Signes cliniques Insulite 20 Pré-diabète Diabète Évènement(s) déclenchant(s) (virus ? Alimentation ? Stress ?) Photos Pr PY Benhamou, Grenoble Niveau 1

Peu ou pas d'insuline endogène Type 1 Peu ou pas d'insuline endogène Destruction auto-immune des cellules beta Traitement par insuline exogène, mimant la sécrétion physiologique Niveau 1

MHC Region – Chromosome 6p21 Risque génétique ? PAS MONOGENIQUE mais des polymorphismes du système majeur d'histocompatibilité Qui augmentent le risque Niveau 2

Antécédents familiaux de maladie auto-immune, Une base immunologique Diabète de type 1 Antécédents familiaux de maladie auto-immune, Une base immunologique RISQUE ELEVE DR3: DRB1*0301 DQA1*0501 DQB1*0201 DR4: DRB1*0401 DQA1*0301 DQB1*0302 DR4: DRB1*0402 DQA1*0301 DQB1*0302 RISQUE MODERE DR8: DRB1*0801 DQA1*0401 DQB1*0402 DR2: DRB1*1501 DQA1*0102 DQB1*0502 RISQUE FAIBLE ou PROTECTION DR2: DRB1*1501 DQA1*0102 DQB1*0602 Niveau 2

Diabète de type 1 Ac anti-cellules d’îlots (ICA) Présents chez + 70 % D1 VPP = 60-80% chez apparentés 1er degré d’un D1 Difficultés de dosage, dépendant de l'opérateur Ac anti-protéine tyrosine phosphatase IA-2 Présents chez 55-75% D1 ( < 2,5% témoins) + fréquents chez patients jeunes et DR4 Persistent quelques années après Dg et diminuent

Diabète de type 1 Ac anti-glutamate décarboxylase ( GAD) Présents chez 50 – 80% D1 ( <2% témoins) Expression augmente avec l’âge, + fréquente chez DR3 Persistent plusieurs années après le diagnostic Peuvent être associés à Stiff-Man Syndrome Intérêt de la combinaison d’Ac +++ ( anti GAD et IA-2) Niveau 2

Révélation typique du diabète de type 1 Symptômes d’hyperglycémie ou d’insulinopénie - Sd polyuro-polydipsique (énurésie enfant++) - amaigrissement sans altération de l ’appétit Complications métaboliques aigues - cétose, cétonurie (= carence en insuline, physiologique à faible niveau à jeun) - acido cétose (peut se présenter comme un syndrome douloureux abdominal) (sera vu dans le cours complications aiguës) Niveau 1

Conseil génétique Dépistage Type 1 % risque Population générale Population générale porteur de DQB1 201/302 Apparenté du 1er degré d ’un diabétique de type 1 Apparenté du 1er degré HLA Ident Apparenté du 1er degré HLA Ident porteur de DR3/DR4 Apparenté du 1er degré HLA Haplo-id Apparenté du 1er degré HLA Différent Jumeau monozygote 0.2 1.7 6 père, 2 mère 5 frère sœur 12.0 16.0 6.0 ≤ 1.0 35.0 Niveau 2 (avoir une idée du risque croissant avec la proximité génétique)

Les Diabètes MODY Maturity Onset Diabetes of the Young A connaitre : MODY ; MODY2 et 3 en niveau 2 S. Fajans, NEJM 2001 ; 345: 971

Mécanismes cellulaires de l’insulinosécrétion dépolarisation Canal à Ca 2+ Canal à K+ + insuline granule de sécrétion - ATP / ADP + mitochondrie DAG, PKC Cycle de Krebs acides gras X acides gras Acyl-CoA glut2 malonyl-CoA glucokinase glucose 6 phosphate glucose glucose pyruvate Niveau 1 Adapté de Jean Girard, par Marina Roques

Les Diabètes monogéniques (MODY) début précoce par définition, pas tjrs d'insulinodépendance Maladie autosomique dominante : - 3 générations atteintes au moins - 50 % des membres de la famille atteints 2 à 5 % des diabètes de type 2 Éléments d ’orientation - âge < 25 ans, sujets minces (pas obligatoire) - adénome hépatique (mody 3) - associations syndromiques : kystes rénaux, malformations tractus uro G (reins en fer à cheval, rein unique, ... ou insuff rénale évolutive (mody 5) - sensibilité aux sulfamides ++ (mody 3) - pas d’insulinorésistance 15 à 30 % restent des MODY x Niveau 1

MODY et Age Pour la culture

Diagnostic du MODY2 circonstances: diagnostic différentiel aucun symptôme hyperglycémie modérée, sans tendance à la cétose dosage systématique, enquête familiale, DG diagnostic différentiel DT1: histoire familiale pas d'autoimmunité (anti-GAD, anti-IA-2) DT2: obésité, histoire familiale Niveau 2

Glucokinase activity and regulation of insulin secretion [ glucose ] glucose Km glucose GLUCOKINASE enzymatic activity G-6-P glycolysis metabolic flux K’ ATP production ATP insulin release Insulin release

Phénotypes cliniques associés aux mutations de la glucokinase [ glucose: 7 mM ] [ glucose: 7 mM ] Km glucose Km glucose 1 activité enzymatique activité enzymatique Mody2 : mutations hétérozygotes Diabéte néonatal : mutations homozygotes (ou deux mutations hétérozygotes en allèles différents) Hypoglycémie avec hyperinsulinisme : mutations activatrices hétérozygotes Mody2 : mutations hétérozygotes Diabéte néonatal : mutations homozygotes (ou deux mutations hétérozygotes en allèles différents) Hypoglycémie avec hyperinsulinisme : mutations activatrices hétérozygotes 1 2 flux métabolique flux métabolique 2 3 3 production d'ATP production d'ATP sécrétion d'insuline sécrétion d'insuline Pour comprendre

Les Diabètes MODY A connaitre : MODY ; MODY2 et 3 en niveau 2 Type Gene Locus Protein # Mutation s % MODY spécificités MODY1 HNF4A 20q12- q13.1 Hepatocyte nuclear factor 4-alpha 12 ~5% MODY2 GCK 7p15-p13 Glucokinase ~200 ~15% Pas de trt (sauf grossesse) Stable dans le temps Diag fortuit, dès la naissance MODY3 HNF1A 12q24.2 Hepatocyte nuclear factor 1-alpha >100 ~65% ADO, puis insuline. Parfois sensibilité durable aux sulfamides. Se marque avec l'âge Révélation sur sd pupd, examen systématique, etc..;(comme type 2) MODY4 IPF1 13q12.1 Insulin promotor factor-1 Few MODY5 HNF1B 17cen- q21.3 Hepatocyte nuclear factor 1-beta <3% Associations à des malformations uro génitales MODY6 NEURO D1 2q32 Neurogenic differentiation factor 1 A connaitre : MODY ; MODY2 et 3 en niveau 2

Recommandations pour le dépistage Les Diabètes Mitochondriaux MIDD Recommandations pour le dépistage Devant un patient diabétique avec un tableau de diabète de type 2 (87% des cas) ou de type 1 (13%) les éléments suivants ont une valeur d’orientation : L’absence d’obésité (IMC<30 kg/m2) (sensibilité 100%, spécificité 73.3% ) La surdité ou la diminution de l’acuité auditive (sensibilité 98.5%, spécificité non calculée) La dystrophie maculaire réticulée (sensibilité 86%, spécificité 100%) Un antécédent maternel de diabète (sensibilité 72.5%, spécificité 71.4%) Mutation habituelle : ARNt Leu3243 Autre forme de diabète mitochondrial : MELAS (Mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, stroke-like episods) Niveau 1 PJ.GUILLAUSSEAU et al Maternally Inherited Diabetes and Deafness: A multicenter Study. Ann Intern Med 2001;134: 721-72

Les Diabètes Mitochondriaux MIDD Dystrophie débutante Lésions débutantes avec dépôts périmaculaires isolés Pour la culture Source: PJ.GUILLAUSSEAU et al

Cadre nosologique peu précis « diagnostic d'élimination » diabète de type 2 Cadre nosologique peu précis « diagnostic d'élimination » Comme tout diabète, inadéquation de la production d'insuline et de la sensibilité des tissus insulino-sensibles (foie, muscle, tissu adipeux) Niveau 1

Mutation récepteur insuline diabète de type 2 Type 1 constitué MODY3 ancienneté Résistance absolue À l'insuline Carence absolue en insuline Lepréchaunisme Mutation récepteur insuline Niveau 1

Mutation récepteur insuline diabète de type 2 Type 1 constitué MODY3 ancienneté Résistance absolue À l'insuline Carence absolue en insuline Lepréchaunisme Mutation récepteur insuline Diabète de type 2 Niveau 1

Mutation récepteur insuline diabète de type 2 Type 1 constitué MODY3 ancienneté Résistance absolue À l'insuline Carence absolue en insuline Lepréchaunisme Mutation récepteur insuline Diabète de type 2 Niveau 1

Mutation récepteur insuline diabète de type 2 Type 1 constitué MODY3 ancienneté Résistance absolue À l'insuline Carence absolue en insuline Lepréchaunisme Mutation récepteur insuline Diabète de type 2 Niveau 1

Diabète de type 2 Facteurs génétiques : Facteurs environnementaux : Forte influence génétique : atcd de D2 dans la famille chez > 50 % des patients Jumeaux homozygotes = concordance à 90 % Facteurs environnementaux : Déséquilibre nutritionnel Activité physique insuffisante Obésité surtout androïde

Diabète de type 2 Facteurs métaboliques : Insulinodéficience : Réduction de la masse des cellules β Disparition du pic précoce d’insulinosécrétion Diminution de l’insulinémie à jeûn lorsqu’elle est rapportée à la glycémie va se dégrader… Insulinorésistance : Baisse d’efficacité de l’insuline comme facteur d’utilisation du glucose avec hyperinsulinisme compensatoire Reste stable…

Diabète de type 2 Malgré une sécrétion résiduelle, l’insuline ne peut agir donc : Dans le foie : baisse de la captation du glucose et augmentation de la néoglucogénèse Dans le tissu adipeux : baisse de la captation du glucose et augmentation de la lipolyse Dans le muscle strié : baisse de la captation du glucose et de la glycogénèse

Diabète de type 2 les études génétiques ont identifié une multitude (>40) de gènes impliqués, avec pour chaque variant un petit effet La plupart de ces gènes sont impliqués dans la formation du pancréas ou les voies de régulation de la synthèse de l'insuline, très peu dans les voies de l'action de l'insuline (sensibilité) Le diabète de type 2, c'est essentiellement une prédisposition génétique à une insulinosécrétion limitée ou peu adaptable, et une révélation de cette prédisposition génétique du fait de facteurs environnementaux (obésité, alimentation, activité physique) : ce sont des facteurs révélateurs, ou accélérateurs, de la maladie latente Niveau 2

Révélation typique du diabète de type 2 Complications dégénératives mono-, multi-ou polynévrite, coronaropathie, rétinopathie, néphropathie, artériopathie, pied Infections à répétition Coma hypoerosmolaire (cf cours complic aiguës) Éléments d'orientation - antécédents familiaux du même type, - survenue après 50 ans, - début lent et insidieux, - facteur déclenchant souvent présent, - surcharge pondérale (androïde) avec inflation du périmètre abdominal, - hypertension artérielle - dyslipidémie, - absence de cétonurie Niveau 1

Les éléments clés du diagnostic 1. Chez l ’enfant Niveau 1

Diabetes in Young Adults (15-30 years) Type 2 Type 1 MODY MIDD 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 Age of diagnosis

Les éléments clés du diagnostic 2. Chez l ’adulte Type 1 Type 2 < 30 < 25 Non < 2 Oui aigu > 30 > 25 Oui > 2 Non dépis Âge au diagnostic Histoire pondérale (poids maximal, amaigrissement) Antécédents obstétricaux (macrosomie) Complications vasculaires/neuropathiques d’emblée Délai entre diagnostic et mise définitive à l’insuline Antécédents familiaux Terrain personnel ou familial autoimmun Immunologie : autoAc anti-îlots, autres autoAc Modalités de découverte : forme aigue / dépistage Niveau 1

Pourquoi typer le diabète ? On traite mieux si on connaît le mécanisme Traitement spécifique possible devant certains diabètes secondaires Prédire l’évolution vers l’insulinodépendance Conseil génétique

Ne pas se tromper de diabète quelques pièges selon la présentation clinique Diabète mitochondrial Diabète de type 1 lent, ou LADA Kc pancréatique ? : TDM ++ au moindre doute Diabète iatrogène, diabète post- transplantation Hémochromatose

C’est un diabète diagnostiqué pour la 1ère fois pendant la grossesse. Diabète gestationnel C’est un diabète diagnostiqué pour la 1ère fois pendant la grossesse. Il expose à un risque accru chez l’enfant : mort néonatale,macrosomie, trauma obstétrical, détresse respiratoire, hypoglycémie… Il expose à un risque accru chez la mère : diabète permanent, obésité Il doit être dépisté : - dépistage systématique (universel) car 30 à 50% des femmes atteintes n ’ont pas de facteurs de risque Niveau 1

Diabète gestationnel Quand dépister : Si pas de facteurs de risque: visite prénatale du 6e mois (24-28 SA) Si facteurs de risque: dès la 1ère visite et si négatif, à 24-28 puis 30-32 SA Facteurs de risque: obésité (IMC > 27) - glycosurie - atcds de DG - atcds obstétricaux - atcds familiaux Niveau 2

Diabète gestationnel Comment dépister : Le dépistage par glycosurie, HbA1c, glycémie à jeûn ou au hasard n ’est pas sensible. les tests sont inutiles si glycémie à jeûn ≥ 1.40 g (7.8 mM) Test de charge orale en glucose (HGPO) Soit HGPO 75 g sur 2 heures Soit HGPO 50 g sur une heure, puis si + HGPO 100 g sur 3 heures (O' Sullivan) Niveau 2

A été mise en évidence à la médecine du travail. Cas clinique Patiente de 42 a@ns, adressée à son médecin traitant parce qu'une glycosurie A été mise en évidence à la médecine du travail. Elle pèse 78 kg pour 1m66, a perdu 3 kg ces derniers mois qu'elle attribue à des efforts de régime ; elle souvent soif et se lève 3 fois la nuit pour uriner. Elle est inhabituellement fatiguée depuis 6 mois. Pression artérielle : 146/94 mm Hg, pouls 92. Elle ne prend pas de traitement. Elle a fait il y a 12 une pancréatite aiguë sur calcul biliaire. Elle a 2 frères diabétiques depuis l'âge de 35 ans env. (fratrie de 7). Sa mère était aussi diabétique, et sourde. Ils sont traités par médicaments oraux. Quels sont les éléments de la description qui sont évocateurs d'un diabète ? Quels sont les éléments d'orientation vers l'une ou l'autre des étiologies ?