M.BOUMAZA 2019

Rappels

DEFINITION ‘’ syndrome polyuropolydipsique ‘’ - la polyurie: *Défini par l’excrétion d’une quantité anormalement élevée: - sup a 100 ml / heure (2.5 l/24h) chez l’ adulte - sup a 6,6 ml / kg / heure chez l’enfant D’urines hypo osmolaires (<200mosm/ kg d’eau ) - La polydipsie *Soif impérieuse (hyperosmolarité plasmatique ) *source d’angoisse , de stresse lorsque l’accès a l’eau est difficile

PHYSIOLOGIE: rein

Définition Le diabète insipide central (DIC) est : Défini par l’excrétion d’une quantité anormalement élevée d’urines hypo osmolaires (<200mosm/ kg d’eau ) Lié a une carence en AVP endogène et sensible a l’action de l’AVP exogène.

DI néphrogénique (DIN) # DIC Caractérisé par une diminution de la capacité de concentration des urines résultant d’une Résistance rénale a l’action de ADH Polydipsie primaire , potomanie , DI dipsogene # DIC: Trouble organiques ou fonctionnels des centres de control de la soif ( hypothalamus , lui-même soumis a des influences + ou - provenant d’autres régions du SNC).

Physiopathologie du DIC Défaut de synthèse de l’AVP DI = destruction (+) 85% des neurones Troubles de l’osmorégulation - Atteinte des osmorécepteurs , - Peut s’associer à un défaut de l’osmorégulation de la soif (hypernatrèmie ++). Défaut de maturation de l’AVP - mutation du gène de la neurophysine 2 -Alies maturation de l’AVP (formes familiales de DIC )

DIAGNOSTIC 1 – Caractère des urines : Le caractère hypotonique des urines est démontré par : - densité urinaire < 1005 - osmolarité urinaire < 200 mosm / kg d’eau - clearance positive à l’eau libre mesurée par la formule : Cl H2O = V( 1- [osm urinaire / osm plasmatique] ) V: débit urinaire ml/ mn osm: mosm / kg d’eau (traduit la défaillance des mécanismes de concentration des urines)

2-dosage de la copeptine: L’ADH provient du clivage de la pro-vasopressine avec libération concomitante de la copeptine. Sa mesure est peu utile, étant instable et de demi-vie courte. La copeptine, décrite aussi comme marqueur de souffrance myocardique, est plus stable, de dosage aisé et rapide (<4h). Modalités de dosage : de base et après restriction hydrique.

Restriction hydrique : 8H à partir du 00H DIAGNOSTIC Restriction hydrique : 8H à partir du 00H

2- Teste de restriction hydrique classique - # DIC des autres étiologies de DI - (-) utilisé actuellement car dangereux la R.H doit être maintenue au min 8h en la débutant la veille a minuit si polyurie ++ tolérance difficile , débuter le teste plus tard Evaluation horaire a partir de 8 h de : TA , poids , la diurèse , osm. Uri . (DU) Arrêter l’épreuve si : - plateau d’osmolarité urinaire a 3 prélèvements successifs (variation osmolarité urinaire < 30 mosm) - Perte pondérale ˃ 5% ( dha filtration glomérulaire , concentr . urinaire +) - Si osmolarité urinaire < 700 mosm , administration de DdAVP : - voie im : 2µg - voie nasale - osm. urinaire + osm. plasmatique 2h + 12h après DdAVP

Si DIC : Imagerie L’IRM hypothalamo hypophysaire = l’examen le plus performant 1 - Dans l’exploration complémentaire du DI ( hypersignal spontané de la pp??) 2 - Dans le cadre de la recherche étiologique

Hyper signal spontané De la post hypophyse Reflet de la présence d’AVP stockée dans les granules neurosécrétoires Présent chez 90% des sujets normaux Sa présence ou son absence constituent une aide précieuse au Dg du DI

son absence est caractéristique du DIC Exception : DI néphrogenique de longue évolution (déplétion des stock AVP/DHA)

Sa persistance fait évoquer : DI néphrogenique récent polydipsie primaire certaines formes de DIC ou la sécrétion d’AVP reste intacte : - DIC familial ( défaut de maturation AVP ) - DIC par atteinte des osmorecepteurs - Stock d’ocytocine ( les c secrétant ocytocine sont plus résistantes a la destruction / c vasopressine )

- Recherche étiologique Mise en evidence d’une masse hypothalamique comprimant les NX so et pv ( lieu de sthese avp ) Mise en évidence d’une Alie de la tige pituitaire (abrite les axones qui cheminement avp du lieu de sthese lieu de stockage)

épaississement pathologique de la tige pituitaire - pathologie infiltrative (sarcoïdose , histiocytose …

interruption de la tige pituitaire

si atteinte distale DI transitoire réaccumulation du matériel neurosecrétoire au dessus de la section formation d’une post hypophyse ectopique récupération d’une fonction normale

Une post hypophyse ectopique peut se voir également devant toute formation hypophysaire ou extra hypophysaire comprimant la post hyp ou la partie distale de la tige .

Stratégie diagnostique en abs de dosage de copeptine

Etiologies a – mutation du gène de l’AVP : 1 – les formes familiales : a – mutation du gène de l’AVP : Transmission autosomique dominante DI apparaît entre 6 mois – 6 ans et s’aggrave progressivement isolé , pas de déficit antéhypophysaire associé Mutation hétérozygote du gène précurseur de AVP codant la pré pro AVP / neurophysine 2. accumulation des précurseurs anormaux au niveau de la poste hypophyse ( protéolyse (-)) persistance de l’hypersignal spontanée de la poste hypophyse a IRM

b - Syndrome de wolfram Affection neurodegenerative rare Transmission autosomique récessive Associe: - Diabète insulino dépendant dans l’enfance - Atrophie optique bilatérale cécité - DIC ( 70% des cas ) , - Autres : surdité , mal formations uro génitales , Troubles neuropsychiques Cardiomyopathie……. 2 mutations en cause ont été identifiés : - mutation du gène wfs1 (code pour la wolframine) - Mutation du gène cisd2 plus rare IRM : plusieurs Alies dont agénésie de la poste hypophyse

2 - Formes acquises A - les causes tumorales : - craniopharyngiome : Tumeur bénigne , croissance lente Dérive d’un vestige de la poche de rathke ( élément embryonnaire qui donne l’ante hypophyse) 3 pic de fréquence : 7 -13 , 20- 25 et 60 - 65 ans

- Germinome Tumeur maligne radiosensible , d’evolution rapide enfant + adolescent +++ ( < 30 ans) IRM : variables suivant le moment ou elle a été pratiquée : nécessité de répéter IRM a intervalle régulier et rapproché ( 6 mois)

- Métastases hypophysaires révélatrices de la néoplasie primitive dans 30% des cas méta de carcinome du sein , prostate , poumon , colon , endomètre , pancréas , mélanome , thyroïde ….. - choristome IRM : la tumeur présente un signal iso intense en t1 avec prise de contraste intense et homogène vu son caractère très vascularisé

- Adénomes hypophysaire Le DI est rare dans les adénomes ante hypophysaires Survient généralement dans les adénomes invasifs a DVP supra sellaire ( destruction des corps des neurones ) Parfois , le DI est masqué l’insuf.corticotrope associée et se démasque après mise en route le la substitution par HC - lymphomes

B - Diabète insipide post traumatique / post opératoire Peut se révéler selon 3 aspects : - DI transitoire - Cpc la chirurgie intra sellaire - Survenue brutale durant les 24 premières heures - Disparaît en qq jours - Di permanant - Diabète insipide tri phasique Cpc la chirurgie sous frontale 1 - Survenue rapide du DI durant les 5 premiers jours ( sidération des neurones avec libération de précurseurs inactifs) 2 - Phase de rémission entre le 5eme et le 7 eme jour ( libération de l’ADH stockée par les neurones en dégénérescence ) 3 - Réapparition du DI qui cette fois est définitif

C - Affections granulomatoses histiocytose Sarcoidose Maladie de Wegner Hypophysites lymphocytaires

Hypophysite lymphocytaire

D - Causes vasculaires : - Rupture d’anévrysme - Maladie de sheehan E- Syndromes mal formatifs : - Dysplasie septo optique - Agénésie du corps calleux - Hypoplasie hypophysaire F - Arachnoidocele: - Primitive: déhiscence congénitale du diaphragme sellaire - Secondaire: chirurgie , radiothérapie … G- Causes infectieuses : tuberculose , toxoplasmose , infection par VIH …. H- Idiopathique - Entité de plus en plus rare - Recherche systématique d’une cause tumorale par IRM itératives - Il s’agit le plus svt de di auto-immun

Cas particuliers 1 - DI de l’enfant: - Déshydratation chronique - Nourrisson : - Troubles digestifs - Déshydratation chronique - Fièvre inexpliquée peuvent entrainer un déficit neurologique définitif - Etiologies : - causes malformatives - causes infectieuse +++ : méningite néonatale a streptocoque - Enfant : - La polyurie est le signe principal - Svt a début brutal - Anorexie - Enurésie - Troubles du sommeil - Difficultés scolaires - Etiologies : - causes tumorales (50%) germinome ++ , craniopharyngiome - histiocytose

2 - Diabète insipide gestationnel Diabète insipide découvert au cours de la gestation Survient au cours du 3eme trimestre Disparaît en qq semaines durant le post partum Peut être récurent a l’occasion de grossesses itératives Mécanisme : - résistance périphérique a l’action de ADH - Dégradation ++ ADH par vasopressinase placentaire - Dans qq cas il s’agit de DI en rapport avec une atteinte hypothal. Hypoph . déstabilisée par la grossesse

- DIAG : - sd pp + urines hypotoniques - copeptine - teste de RH mal standardisé et mal toléré durant la grsse teste thérapeutique par DDAVP ++ - IRM sans injection éliminer pathologie tumorale ++ - CPC cpc vasculorenales et preeclampsie dues a la libération massive de métabolites vasopresseurs sous l’effet de la vasopressinase mise en route du TRT ++++ Surveillance intensive de la Gsse ++

Dans le post partum : la survenue d’un DI doit faire rechercher 3 étiologies principales: - un syndrome de sheehan - Hypophysite lymphocytaire - Tumeur hypothalamohypophysaire ayant augmenté de volume sous l’effet de la Gsse

Diagnostic différentiel A – les polyuries hypertoniques : à rechercher systématiquement devant un syndrome PP +++

B – les polyuries hypotoniques 1 – diabète insipide nephrogenique : - Caractérisé par une diminution de la capacité de concentration des urines résultant d’une résistance rénale a l’action de ADH - Formes familiales Apparition néonatale # formes familiales de DIC qui sont de révélation plus tardive

Mutation du gène du récepteur V2 de l’AVP ( AVPR2) Le DC est porté devant : un enfant de sexe ♂ présentant des les premiers jours de vie une déshydratation sévère , polyurie atteignant 1 a 20 l chez un nourrisson , osmolarité urinaire < 100 mosm / kg non modifiable par AVP. Possibilités de séquelles : retard mental et de croissance liés aux épisodes répétés de DHA , les hydronéphrose sont freq. Dans les familles touchées et si le NNé est de sexe ♂ , une analyse génétique doit être faite rapidement ( sg du cordon ) de même que la NA et osm urinaire . REHYDRATAION +++

Mutation hétérozygote du gène de l’aquaporine 2 10% des diabètes nephrogeniques héréditaires. Mutation autosomique récessive ou dominante du gène de aquaporine 2. Aquaporine indétectable dans les urines.

…Causes métaboliques : - Formes acquises …Causes métaboliques : - Hypercalcémies : Hypokaliémies: … Pathologies rénales : Toute néphropathie tubulointersticielle chronique ( primitive ou secondaire ): amylose , sarcoïdose , myélome , post transplantation , sd de fanconi , sd de sjogren , ….. … Causes toxiques Lithium +++++ Dopamine , ofloxacine , orlistat , amphotericine B …………..

2 - Polydipsie primaire , potomanie , DI dipsogene Trouble organiques ou fonctionnels des centres de control de la soif ( hypothalamus , lui-même soumis a des influences + ou - provenant d’autres régions du SNC Origine psychogène +++: prise compulsive de boissons - Contexte psychoaffectif particulier , schizophrénie ( 10 - 40%) - Début svt progressif a l’occasion d’un traumatisme psychologique - La polydipsie prédomine le jour , choix des boissons ++ - Le volume urinaire variable d’un jour a l’autre rythmé par le contexte - Tjrs rechercher une sécheresse buccale organique ou iatrogène qui entraine une polydipsie sans aug réelle de la soif

TRAITEMENT Ddavp (desmopressine , minirin ) , excellente tolérance Analogue structural de synthèse de AVP La désamination en position 1 la rend plus résistante aux aminopeptidases ce qui augmente sa demie vie et donc sa durée d’action La substitution par la D argenine rend son activité pressive presque nulle : rapport activité antidiurétique / activité pressive = 1 pour AVP = 4000 pour DdAVP

- Pic plasmatique en 15 a 30 mn - Injectable : - amp dosée a 4µg / ml . Adulte = 2µg/ 12h , enfant = 1µg/ 12h . - Voie : s/cut , iv , im - Pic plasmatique en 15 a 30 mn - indic : TRT di après intervention , coma - Nasale : pic plasmatique en 40 - 90 mn - spray : flc = 2,5 ml , 1 pul = 0, 1 ml = 10 µg, - rhinyle ( catheter gradué ) : flc = 2,2 ml , 0,1 mg / ml , (intérêt ++ si dose < 10µg/j) adulte = 10 – 20 µg 1 - 2 fois / j , enfant = 5 – 10 µg /j - comprimé : - cp sécables dosés a : 0,1 - 0,2 mg posologie : 0,1 a 0, 2 mg 2 a 3 fois /j nouveau : MINIRINMELT cp a 60 , 120 et 240 mg

- Diabète insipide central complet INDICATIONS - Diabète insipide central complet - La DdAVP est débutée a faibles doses , 5 -10 µg/ j - la durée d’action d’une pulvérisation est en moyenne de 12h - peut être plus longue chez certains patient , jusqu’à 24h - la posologie et la durée d’action d’une pulvérisation doit être evaluée de façon individuelle pour chaque patient afin que la dose suivante ne soit pas administrée trop précocement Risque : intoxication a l’eau avec hyponatrémie ( nausées , dégout a l’eau , céphalées ….)

Situations particulières - DIC post opératoire ( ou post traumatique ) - Réhydratation +++ afin de compenser les pertes hydriques - Si besoin la DdAVP sera injectée a la dose de 0;5 -2 µg/j vue la possibilité de DI transitoire , la dose suivante de DdAVP ne sera administrée qu’après s’être assuré de la persistance de la polyurie hypotonique

DIC au cours de la grossesse : - Le seul TRT recommandé est la DdAVP Non détruite par les vasopressinases - La DdAVP n’a que 2 des 25% de l’activité ocytoninergique de l’AVP et donc son action sur les récepteurs utérins de ocytocine est négligeable - Le but du TRT est de réduira le sd polyuropolydipsique tout en respectant les modifications hydro électrolytiques physiologiques de la grossesse ( maintien d’une natrémie a la limite inf ) - l’arrêt ou pas de la thérapeutique en post partum sera fonction de l’étiologie ( di gestationnel ? , cause organique ? )

- insuf. thyréotrope + corticotrope retard a l’élimination de l’eau DIC + IAH : - insuf. thyréotrope + corticotrope retard a l’élimination de l’eau - Tout arrêt brutal du traitement substitutif de IAH peut entrainer une intoxication a l’eau avec hyponatrémie DIC et chirurgie : - Maintien de la dose habituelle ( remplacer la voie orale par la voie nasale ou parentérale si le patient doit rester a jeun ) - une Attention particulière doit etre accordée a la quantité de solutés perfusés en per op (surveillance ++ , risque d’intoxication )

Chimiothérapie ou radio / produits de contraste iodé dose de DdAVP afin de permettre une élimination correcte de ces produits (toxicité ++) DIC avec hypernatremie : - L’hypernatremie est rare dans le DI - Se voit lorsque la polyurie n’est pas compensée par une prise correcte de boissons : sujet comateux , sujet âgé , accès difficile aux boissons , jeune enfant , altération des centres de la soif … - dans ce cas une correction très progressive est de règle , risque : encéphalopathie