Hôpital Cardiovasculaire et Pneumologique Louis Pradel, Lyon Les Troubles du rythme cardiaque et leur traitement pharmacologique

Electrophysiologie cardiaque

Conduction électrique dans le coeur Les cellules cardiaques sont interconnectées par l’intermédiaire de “gap junctions” Ces structures permettent une propagation des potentiels d’action de cellule à cellule à travers un système de faible résistance

L ’excitation des cellules cardiaques obéit à quelques règles simples: - durée du potentiel d ’action et état réfractaire - Réponse rapide pour les cellules auriculaires et ventriculaires, réponse lente pour le nœud sinusal et le nœud AV - Dépolarisation spontanée des cellules sinusales - Propagation de cellule à cellule - Existence d ’un système de conduction spécialisé

Dépolarisation cellulaire

L’électrocardiogramme

ECG normal

Les troubles du rythme

Extrasystoles auriculaires ventriculaires

Extrasystoles auriculaires

Extrasystoles ventriculaires

Tachycardies supraventriculaires Tachycardie sinusale Tachycardies atriales tachysystolies atriales flutter atrial fibrillation atriale Tachycardies réciproques tachycardie intranodale tachycardie sur voie accessoire

Flutter atrial I II III

Fibrillation atriale

Tachycardie réciproque

Tachycardies ventriculaires Tachycardie ventriculaire Fibrillation ventriculaire Torsades de Pointes

Tachycardie Ventriculaire

Fibrillation ventriculaire

Torsades de pointes

I II III aVr aVf aVl V1 V2 V3 V4 V5 V6

Quelques grandes règles La gravité d ’un trouble du rythme tient plus à la présence d ’une cardiopathie sous-jacente qu ’à celle du trouble rythmique lui-même Les tachycardies réciproques surviennent habituellement en l ’absence de maladie cardiaque associée

Quelques grandes règles Les troubles du rythme ventriculaire compliquent dans 90% des cas une affection cardiaque pré-existante, que celle-ci soit connue ou non encore identifiée Les torsades de pointes peuvent être héréditaires et/ou secondaires à la prise de médicaments

Autour des troubles du rythme Equilibre électrolytique Fonction VG Médicaments Ischémie Système nerveux

Les antiarythmiques

Objectifs Qu’est ce qu’un médicament antiarythmique ? Quel est son mécanisme d’action ? Quelles sont les principales circonstances de son utilisation ? Quels sont ses effets secondaires et risques ?

Définition Absence de définition sans critique Médicaments qui s ’opposent à l ’éclosion et/ou la pérennisation d ’un trouble du rythme cardiaque par un effet direct On inclut fréquemment dans cette classe d’autres produits d ’action indirecte

Resting Activated Inactivated

Classification de Vaughan Williams Classe I : bloqueurs du canal sodique classe Ia : allongement de la durée du potentiel d ’action classe Ib : diminution durée du du potentiel d ’action classe Ic : durée du potentiel d ’action inchangée Classe II : -bloqueurs Classe III : allongement de la durée du potentiel d ’action Classe IV : inhibiteurs calciques

Classe I Ia Ib Ic

Classe Ia Aprindine (Fiboran®) Disopyramide (Rythmodan®,Isorythm®) Quinidine (Longacor®, Cardioquine) Hydroquinidine (Serecor®)

Classe Ib Lidocaïne Mexilétine (Mexitil®)

Classe Ic Cibenzoline (Cipralan®, Exacor®) Flécaïnide (Flécaïne®) Proprafénone (Rythmol®)

Classe II Acébutolol Aténolol Esmolol Métoprolol Nadolol Oxprénolol Agents -bloquants Oxprénolol Pindolol Propranolol Sotalol

Actions particulières Les -bloquants, par leur activité anti-adrénergique peuvent occasionnellement exercer une action indirecte au niveau des oreillettes et des ventricules

Classe III Amiodarone Sotalol (Sotalex®) Ibutilide (Corvert®) Aucun effet sur la durée de QRS Augmentation de la durée de QT Amiodarone Sotalol (Sotalex®) Ibutilide (Corvert®)

Classe IV Diltiazem (Tildiem®) Vérapamil (Isoptine®) Inhibiteurs calciques Diltiazem (Tildiem®) Vérapamil (Isoptine®)

Autres antiarythmiques Digitaliques Digitoxine Digoxine Adénosine (Krenosin®) ATP (Striadyne®) Nadoxolol (Bradyl®)

Les antiarythmiques sont des médicaments efficaces

Antiarythmiques Classe I et III Sotalol Amiodarone Digitaliques -bloqueurs Inhibiteurs calciques Sotalol Amiodarone Antiarythmiques Classe I et III Sotalol Amiodarone

Efficacité à titre curatif Arrêt de arythmies atriales Arrêt des tachycardies jonctionnelles Arrêt des tachycardies ventriculaires Effet sur les extrasystoles

Antiarythmiques Classe I et III Sotalol Amiodarone

Amiodarone par voie orale Conversion en rythme sinusal 6-8 h 24 h Peuhkurinen et al Am J Card 2000;85:462-465

Efficacité à titre préventif Arythmies atriales Tachycardies jonctionnelles Tachycardies et fibrillations ventriculaires

Antiarythmiques Classe I et III Sotalol Amiodarone

Quinidine P<0,001 Coplen et al Circulation 1990;82:1106-1116

Ralentissement de la conduction auriculo-ventriculaire Fibrillation auriculaire

Digitaliques -bloqueurs Inhibiteurs calciques Sotalol Amiodarone

Les antiarythmiques ont leurs limites

EMIAT – All cause mortality Intent to treat analysis Survival 1.00 0.95 0.90 0.85 0.80 0.75 Amiodarone 102 Placebo 103 Months 3 6 12 24

Les antiarythmiques peuvent être dangereux

tout est question de dose » Philippus Aureolus Theophrastus Bombast von Hohenheim Paracelse (1493 - 1541) « Tout est poison, rien n ’est poison, tout est question de dose »

Effets secondaires cardiaques Les antiarythmiques de classe I et de classe III sont des produits potentiellement dangereux risque de provocation ou d ’aggravation de troubles du rythme graves ces risques sont beaucoup plus rares avec l ’amiodarone Les autres produits ont essentiellement un effet bradycardisant

Risque de bradycardie Digitaliques -bloquants Inhibiteurs calciques Amiodarone Eviter d ’associer deux produits issus de ces classes

Effet pro-arythmique Antiarythmiques de classe I Antiarythmiques de classe III Autres médicaments à effet pro-arythmique Ne pas associer deux produits issus de ces classes notamment si hypokaliémie ou VG altéré

Effets proarythmiques du sotalol selon la dose

Associations utilisées en pratique (avec prudence) -bloquants digitaliques Antiarythmiques de classe I (Sauf avec Sotalol) Amiodarone (sauf avec Sotalol) Digitaliques Antiarythmiques de classe I Amiodarone Inhibiteurs calciques

Médicaments à effet antiarythmique Des médicaments d ’autres classes pharmacologiques ont des propriétés électrophysiologiques proches de celles des antiarythmiques et doivent être prescrits avec précautions selon les circonstances

Médicaments à effet antiarythmique Allongement de la durée de QT, risque de torsades de pointes, seuls ou en association: Imipraminiques, neuroleptiques Tous les médicaments qui abaissent la kaliémie Certains antibiotiques (macrolides) ou antihistaminiques Cisapride (Prepulsid®), Phénytoïne (Dilantin®), bépridil (Cordium®)

CAST I 100 95 Patients without event (%) 90 85 80 (Echt et al., 1991) 100 95 90 85 80 Placebo (n = 743) P = 0.001 Patients without event (%) Encainide or Flecainide (n = 755) 0 91 182 273 364 455 Days after randomization

En pratique Tout malaise, toute perte de connaissance chez un patient qui prend des antiarythmiques doit faire suspecter, jusqu ’à preuve du contraire, un effet secondaire sévère susceptible de mettre en danger la vie du patient

Effets secondaires non cardiaques Amiodarone: photosensibilisation, dysthyroïdie, pneumopathie interstitielle, neuropathie périphérique Disopyramide: sécheresse de bouche, dysurie, vision trouble Flécaïnide: vision double, nausées, fatigue Proprafénone: troubles gastro-intestinaux, neurologiques, cholestase Quinidine: diarrhée, nausées, diplopie, thrombopénie Vérapamil: constipation, rash cutané

EMIAT – Reasons for discontinuation Placebo Amiodarone (n = 743) No (%) (n = 743) No (%) Endocrine disorders 12 (1.6) 44 (5.9) Central/peripheral nervous system disorders 1 (0.1) 4 (0.5) Gl disorders 3 (0.4) 10 (1.3) Hepatic disorders 2 (0.3) 6 (0.8) Pulmonary disorders 3 (0.4) 6 (0.8) Skin rash/sensitivity 1 (0.1) 9 (1.2) Visual disorders 1 (0.1) 4 (0.4) Heart rate and rhythm disorders 21 (2.8) 24 (3.2) Myocardial and valve disorders 13 (1.7) 4 (0.5) Miscellaneous 8 (1.1) 10 (1.3) Poor compliance 58 (7.8) 70 (9.4) Others (unspecified) 32 (4.3) 88 (11.8) Endocrine disorders 12 (1.6) 44 (5.9)

Quelques indications issues des AMM

Indications Classe I Prévention des récidives des : Tachycardies ventriculaires menaçant le pronostic vital : le traitement doit être instauré en milieu hospitalier et sous monitorage. Tachycardies ventriculaires documentées symptomatiques et invalidantes en l'absence d'altération de la fonction ventriculaire gauche. Il convient d'initier le traitement avec des posologies faibles et de pratiquer des contrôles ECG Tachycardies supraventriculaires documentées lorsque la nécessité d'un traitement est établie et en l'absence d'altération de la fonction ventriculaire gauche.

Indications: aténolol Arythmies supraventriculaires : tachycardies supraventriculaires paroxystiques (en traitement préventif ou curatif) ; fibrillation ou flutter auriculaires en cas de réponse insuffisante aux digitaliques à doses maximales et dans les cas où les digitaliques sont contre- indiqués ou présentent un rapport bénéfice/risque défavorable. Arythmies ventriculaires : extrasystoles ventriculaires (traitement préventif ou curatif) en cas d'extrasystoles résultant d'une augmentation de l'activité sympathique; tachycardies ventriculaires et fibrillations ventriculaires (traitement préventif), en particulier lorsque l'anomalie ventriculaire résulte d'une activité sympathique importante.

Indications: propranolol Réduction ou prévention des troubles du rythme sympathicodépendants : tachycardies sinusales ou jonctionnelles, tachycardies des fibrillations et flutters auriculaires, certaines tachycardies d'origine ventriculaire

Indications: sotalol Prévention des récidives des : tachycardies ventriculaires menaçant le pronostic vital : le traitement doit être instauré en milieu hospitalier et sous monitorage ; tachycardies ventriculaires documentées symptomatiques et invalidantes en l'absence d'insuffisance cardiaque non contrôlée ; tachycardies supraventriculaires documentées en l'absence d'insuffisance cardiaque non contrôlée lorsque la nécessité d'un traitement est établie.

Indications: esmolol Tachycardie supra-ventriculaire (en dehors des syndromes de pré-excitation), en particulier FA, flutter, tachycardie sinusale

Indications: amiodarone Prévention des récidives des : tachycardies ventriculaires menaçant le pronostic vital : le traitement doit être instauré en milieu hospitalier sous monitorage ; tachycardies ventriculaires documentées symptomatiques et invalidantes ; tachycardies supraventriculaires documentées lorsque la nécessité d'un traitement est établie en cas de résistance ou de contre-indication aux autres thérapeutiques ; fibrillations ventriculaires. Traitement des tachycardies supraventriculaires : ralentissement ou réduction de la fibrillation auriculaire ou du flutter auriculaire. L'amiodarone peut être utilisée en présence d'une maladie coronaire et/ou d'une altération de la fonction ventriculaire gauche

Indications: ibutilide Réduction de la fibrillation auriculaire ou du flutter auriculaire en rythme sinusal.

Indications: vérapamil voie orale Traitement et prévention des tachycardies paroxystiques supraventriculaires

Indications voie IV vérapamil Tachycardies jonctionnelles paroxystiques Certains troubles du rythme ventriculaire diltiazem Traitement de la crise de tachycardie jonctionnelle paroxystique

Indications: digitaliques Troubles du rythme supraventriculaires : ralentissement ou réduction de la fibrillation auriculaire ou du flutter auriculaire

Indications: adénosine Conversion rapide en rythme sinusal des tachycardies jonctionnelles, y compris celles associées à une voie accessoire (syndrome de Wolff-Parkinson-White) Aide au diagnostic des tachycardies à complexes larges ou fins. Bien que l'adénosine ne soit pas efficace dans le traitement du flutter auriculaire, de la fibrillation auriculaire et des tachycardies ventriculaires, le ralentissement de la conduction au niveau auriculoventriculaire peut faciliter l'analyse de l'activité auriculaire

Sulfate de Magnésium Traitement curatif des torsades de pointes

CONCLUSION Les antiarythmiques sont des médicaments efficaces dans de nombreuses situations En dehors de l ’amiodarone et des -bloquants, ils restent d ’utilisation délicate en raison de leurs effets secondaires potentiellement graves