Le Diabète chez le sujet âgé Aspects cliniques, physiopathologiques et thérapeutiques GAETAN PREVOST Service Endocrinologie, Diabétologie et Maladies Métaboliques CHU Rouen 1 1

Incidence de ALD diabète : Généralités En forte progression 170 Millions en 2004 366 millions en 2030 6% de la population Diabète Incidence de ALD diabète : 229 à 259 pour 100000 habitants en 5 ans Croissance annuelle +5.7% 2

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e Le diabète de type II est la 2ème maladie chronique en termes d'admission au régime Affections Longue Durée (ALD) dans la région Haute-Normandie Classement des 10 ALD les plus répandues [2008 ; nombre d'ETM2) pour 100 personnes] ZOOM RÉGIONAL Tumeur maligneTumeur maligne DTIIDTII Insuf. cardiaqueInsuf. cardiaqueInsuf. cardiaque Affections psychiatriquesAffections psychiatriquesAffections psychiatriques HTAHTA Maladie coronaireMaladie coronaireMaladie coronaire Artério- pathies chroniquesArtério- pathies chroniquesArtério- pathies chroniquesArtério- pathies chroniques AlzheimerAlzheimer IR chroniqueIR chronique1) AVCAVC Moyenne nationale 4,2 2,9 1,4 1,6 1,9 1,3 0,8 0,8 0,6 0,6 1) IR = Insuffisance respiratoire 2) ETM = exonération du ticket modérateur Source : Assurance Maladie, analyse Roland Berger 4

Avec une prévalence moyenne de 4,3%, la Haute-Normandie accueille 77 000 patients diabétiques de type II Données épidémiologiques sur le diabète de type II au niveau régional Taux de prévalence par département [2007 ; %] Personnes admises en ALD-diabète [2000 - 2006 ; nb 1000 personnes] MOYENNE REGIONALE  = 4,3% +33 000 ZOOM RÉGIONAL 3,9% 4,3% 5.7 ° / 22 17  = patients 5.0 4.7 4.7 77 000 4.4 4.4 4.5 4,2% Moyenne nationale 4,25% - 7,81% 20002000 20012001 20022002 20032003 20042004 20052005 20062006 3,81% - 4,25% 3,53% - 3,81% Vs. moyenne nationale +10% +9% +4% +5% +6% +3% +8% 2,52% - 3,53% Source : InVS, ENTRED 2002-2007, analyse Roland Berger 5 5

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Le patient diabétique en France Âge moyen: 66,4 ans 22% ont plus de 75 ans Étude ENTRED 2002, échantillon de 10000 patients diabétiques Aux USA de 1994 à 2005, la prévalence du diabète en institution est passée de 16 à 23%

Caractéristiques de la population diabétique Facteurs d'impact sur la progression du diabète 2006 2012 2016 Croissance de la population 17% 14% 12% Vieillissement 44% 42% 41% Progression de l'obésité 39% 47% C. Bonaldi, BEH Mars 2006

Définition du diabète Rappel glycémie  1.26 g/l (7 mmol/l) à jeun à 2 reprises ou glycémie  2 g/l (11 mmol/l) à n’importe quel moment de la journée pour les 2 sexes et tous les âges

Types de diabète Type 2 : majoritaire Type 1 : beaucoup plus rare Incidence maximale entre 60 et 70 ans Type 1 : beaucoup plus rare Type 1 « vieilli » Authentique type 1 à début tardif (le type 1 représente - 5% des diabètes diagnostiqués après 55 ans) Hyperglycémie de stress: Une situation particulière de la gériatrie À l’occasion d’une affection médicale aigue Chez un sujet non diabétique jusque là

Physiopathologie Insulinorésistance Activité physique en baisse augmentation de la MG, diminution de la MM Obésité sarcopénique Insulinosécrétion Altération possible Médicaments Diurétiques, Trouble de la tolérance au glucose Diminution de l’utilisation du glucose par le SNC

Caractéristiques cliniques circonstances de découverte Début insidieux Polyurie masquée Augmentation du seuil rénal de réabsorbtion du glucose Glucosurie plus faible Polydyspsie masquée Altération de la sensation de soif déshydratation

Caractéristiques cliniques circonstances de découverte Signes généraux Asthénie Perte de poids confusion Signes fonctionnels Sécheresse occulaire Sécheresse des muqueuses Complications micro ou macrovasculaires Infections récurrentes Cutanée, mycose Urogénitale Incontinence urinaire

Diabète : une pathologie majeure même au grand âge À âge identique le diabète : X 2 le risque d’hospitalisation X 2 le recours d’aide à domicile X 3 la morbidité X 2 les consultations médicales Morbimortalité élevée : 6e cause de mortalité chez le sujet âgé Diminue de 4 ans l’espérance de vie après 65 ans

L’âge intervient sur les complications du diabète 1. Mortalité Diabète reste un facteur de surmortalité même chez le sujet âgé Diminution de 4 ans de l’espérance de vie chez les plus de 65 ans 6è cause de décès Gu, Diabetes care 1998

L’âge intervient sur les complications du diabète 2. La rétinopathie diabétique X 2 la cataracte X3 l’hypertension oculaire Frammingham eye study,75-85ans

L’âge intervient sur les complications du diabète 2. La rétinopathie diabétique Rôle de l’équilibre glycémique +++ Élément déterminant pour déterminer les objectif thérapeutiques % d’aggravation suivi 5ans Morisaki,J AM Geriatr Soc,1994;42:142-145

L’âge intervient sur les complications du diabète 3. La fonction rénale Surveillance par la formule de MDRD,la microalbuminurie Rôle de l’équilibre glycémique est démontrée jusque 75 ans pour la microalbuminurie Sténose des artères rénales 1 patient sur 3 Surveillance sous IEC Macdowel,Lancet 1998,352:13-16.

L’âge intervient sur les complications du diabète 4. Le risque CV Les grandes études descriptives ne concernent que des patients<75 ans à l’inclusion Le patient diabétique âgé est à haut risque 75% sont hypertendus 50 % dyslipidémiques

L’âge intervient sur les complications du diabète 4. Le risque CV Étude de Kuopo: 1300 patients(65_74ans) 229 NIDDM Suivi 3,5 ans Analyse multivariée Diabète FDR Chez les DT2, l’HbA1c à l’inclusion meilleur predicteur Kuusisto, diabetes,1994: 43(8)

L’âge intervient sur les complications du diabète 4. Le risque CV Hoorn study AOMI, 50-74 ans HPO Analyse multivariée HbA1c Diabète et AVC Risque x 4 chez ho Risque x5,8 chez fe Beks PJ, diabetologia,1995: 43(8)

L’âge intervient sur les complications du diabète 5. Les complications podologiques «  le sujet âgé est divorcé de ses pieds,incapable de les voir , incapable de les sentir, incapable de les toucher » Tatterstall,diabetologia,1984;

L’âge intervient sur les complications du diabète 5. Les complications podologiques 10% mortalité à 1 an 20% dépenses de santé liées au diabète Dépistage et prévention +++ Artérite Neuropathie infection Tatterstall,diabetologia,1984;

L’âge intervient sur les complications du diabète 5. Les complications podologiques

Grades podologiques

L’âge intervient sur les complications du diabète 6. Diabète et dépression Facteur prédictif décès, d’hospitalisation Dépression: risque d’apparition du diabète 20% de patients diabétiques âgés ont une dépression

DEPRESSION Mauvaise Observance Diet,Mdts Inactivité physique Apports caloriques Tabac OBESITE DT2

Données physiopathologiques La dépression est associée à des perturbations hormonales qui favorisent le diabète

DEPRESSION Activation SNC Hyperactivité Axe HPA  cortisol catecho IL6 INSULINORESISTANCE DT2

Diagnostic de la dépression Peut être difficile Plusieurs approches: auto ou hétéro évaluations Signes cliniques communs Asthénie, amaigrissement ,troubles du sommeil Dépression subsyndromique Détresse liée au diabète (Diabetes Distress Scale) Charge émotionnelle Difficulté relation médecin-malade Inconvénient du régime Difficultés interelationnelles Récidive

Traitement de la dépression Important à considérer Association diabète et dépression : délétère ++++ Risque de sédentarité est doublé +d’oubli de traitement +de coronaropathie mortalité même si déprime mineure

Traitement de la dépression

L’âge intervient sur les complications du diabète? 7. Diabète et troubles cognitifs Le patient diabétique: Performances cognitives moins bonnes Déclin cognitif plus prononcé Gregg EW,Arch Intern med 2000, 160:141-3

L’âge intervient sur les complications du diabète 8. Diabète et fragilité Prédictif d’une mauvaise performance physique Perte d’autonomie Mobilité Trouble de la vue, risque de chute avec fractures, baisse de la mobilité Tache ménagère, préparation des repas Gregg EW, diabetes care 2000; 23:1272-7

L’âge intervient sur les complications du diabète 9. Diabète et syndromes gériatriques Incontinence urinaire (33% des femmes avec diabète) malnutrition Déclin cognitif Chutes dépression Complications communes diabète Age Gregg EW, diabetes care 2000; 23:1272-7

Principes de traitement Start low and go slow

Diabète de type 2 : une maladie qui s’aggrave au cours du temps 100 Diagnostic 80 Passage à l’insuline nécessaire 60 40 Intolérance en glucose Glycémie à jeun élevée …..s’explique en partie par l’évolution naturelle de la maladie. En effet le diabète de type 2 s’aggrave au cours du temps, avec une fonction béta-pancréatique qui diminue progressivement. On constate ainsi que 6 à 10 ans après la découverte du diabète le nombre de cellules béta-pancréatiques fonctionnelles atteint un seuil critique qui justifie le recours à l’insuline. Le diabète de type 2 nécessite donc dans de très nombreux cas le recours à l’insuline Cette évolution est parfaitement illustrée par l’escalade thérapeutique…. 20 - 12 - 10 - 8 - 6 - 2 2 6 10 14 Fonctionnalité des cellules  (%) Années Adapté de l ’UKPDS. Group. Diabetes 1995; 44 : 1249-1258.

Spécificités du patient diabétique âgé 7% 16% 23% 31% 19% 4% 0% 20% 40% 60%  65 ans : 54%  75 ans : 23% <45 ans 45-54 55-64 65-74 75-84 > 85 ans ENTRED Clinique Co-morbidités Troubles de cognition Dépression Dénutrition sarcopénie Vulnérabilité à l’hypoglycémie Risque de chute Objectifs du traitement Maîtriser la glycémie Maintenir la qualité de vie Limiter le risque d’hypoglycémie Tenir compte des interactions médicamenteuses 38 BEH thématique 42-43 / 10 novembre 2009 38

Objectifs glycémiques Stricts Espérance de vie 5-10 ans Risque d’hypoglycémie faible Fonction cognitives préservées Atteinte rétinienne Moins stricts Espérance de vie courte Pathologies associées Risque d’hypoglycémie

Prévenir et dépister les complications du diabète Coma hyperosmolaire Hyperglycémie majeure Déshydratation Carence insulinique relative Trouble de la soif

Prévenir et dépister les complications du diabète Dénutrition Rétinopathie diabétique Macroangiopathie dépression risque podologique Neuropathie

Modalités thérapeutiques Evaluation diabète Evaluation gérontologique patient ancienneté Complications Risque olphtalmologique vasculaire fonctions cognitives handicap espérance de vie Individualisation du traitement+++

Objectifs glycémiques chez le diabétique âgé Stricts HbA1C<7-7,5% Espérance de vie 5-10 ans Risque d’hypoglycémie faible Fonction cognitives préservées Atteinte rétinienne Moins stricts HbA1C<8-9% Espérance de vie courte Pathologies associées Risque d’hypoglycémie

Les outils thérapeutiques Règles hygiénodiététiques Activité physique Régime adapté dénutrition

Les antidiabétiques classe Mode d’action Effets indésirables Prescription Sulfamides Stimule la sécrétion de l’insuline hypoglycémie Avant repas Biguanides Réduisent la production de glucose par le foie Favorisent l’action sur les muscles Troubles digestifs ‘anorexie, nausées, diarrhée Pendant ou à la fin du repas Inhibiteurs des glucosidases Retardent l’ingestion des glucides ingérés (diarrhée, flatulences) Glinides Stimule la sécrétion d’insuline de façon brève et rapide (15 min) Glitazones Réduisent l’insulinorésistance Oedèmes, anémie , insuffisance cardiaque, hépatotoxicité Pendant repas Agoniste du GLP-1 Augmente l’insulinosécrétion glucose dépendante 1 à 2 injections/J Inhibiteur DPPIV Augmente l’insulinosécrétion Troubles digestifs, infections ORL 1 à 2 prises /j avant repas

Libération incrétines  Glycémie à jeun et postprandriale Les incrétines Agoniste du GLP1 Glucose dependant Aliments Tube digestif  Insuline (GLP-1and GIP)  captation du glucose par tissu périphérique Pancreas Mechanism of Action of Sitagliptin This illustration describes the mechanism of action of JANUVIA™ (sitagliptin phosphate). The incretin hormones GLP-1 and GIP are released by the intestine throughout the day, and levels are increased in response to a meal. The incretins are part of an endogenous system involved in the physiologic regulation of glucose homeostasis. When blood glucose concentrations are normal or elevated, GLP-1 and GIP increase insulin synthesis and release from pancreatic beta cells by intracellular signaling pathways involving cyclic AMP. With higher insulin levels, tissue glucose uptake is enhanced. In addition, GLP-1 lowers glucagon secretion from pancreatic alpha cells. Decreased glucagon levels, along with higher insulin levels, lead to reduced hepatic glucose production and are associated with a decrease in blood glucose levels in the fasting and postprandial states. The effects of GLP-1 and GIP are glucose dependent. The activity of GLP-1 and GIP is limited by the DPP-4 enzyme, which rapidly inactivates incretin hormones. Concentrations of the active intact hormones are increased by JANUVIA, thereby increasing and prolonging the action of these hormones. Libération incrétines actives GLP-1 and GIP Beta cells Alpha cells  Glycémie à jeun et postprandriale (DPP-4 inhibiteur) X DPP-4 enzyme Glucose- dependant  production hépatique du glucose  Glucagon (GLP-1) Inactive GLP-1 Inactive GIP

Analogues du GLP-1 (injectable) Inhibiteurs des DPP IV (per os) GLP-1 : 2 APPROCHES THERAPEUTIQUES POSSIBLES Analogues du GLP-1 (injectable) Inhibiteurs des DPP IV (per os) Girard J. The incretins: From the concept to their use in the treatment of type 2 diabetes. Part A: Incretins: Concept and physiological functions. Diabetes Metab. 2008; 34: 550-9. Gautier JF, et al. Biological actions of the incretins GIP and GLP-1 and therapeutic perspectives in patients with type 2 diabetes. Diabetes Metab, 2005;31: 233-42.

Les antidiabétiques classe Mode d’action Effets indésirables Prescription Sulfamides Stimule la sécrétion de l’insuline hypoglycémie Avant repas Biguanides Réduisent la production de glucose par le foie Favorisent l’action sur les muscles Troubles digestifs ‘anorexie, nausées, diarrhée Pendant ou à la fin du repas Inhibiteurs des glucosidases Retardent l’ingestion des glucides ingérés (diarrhée, flatulences) Glinides Stimule la sécrétion d’insuline de façon brève et rapide (15 min) Glitazones Réduisent l’insulinorésistance Oedèmes, anémie , insuffisance cardiaque, hépatotoxicité Pendant repas Agoniste du GLP-1 Augmente l’insulinosécrétion glucose dépendante 1 à 2 injections/J Inhibiteur DPPIV Augmente l’insulinosécrétion Troubles digestifs, infections ORL 1 à 2 prises /j avant repas

Hypoglycémiants, personne âgée et fonction rénale Précautions d’emploi en cas d’IRC Restriction pour la personne âgée Sulfamides non consensuelle Cl. Créat : 30-50 ml/min Dose initiale la + faible SU de ½ vie courte Glinides < 15 ml/min. > 75 ans Metformine < 60 ml/min. EI digestifs : dénutrition, déshydratation Inh.  Glucosidase < 25 ml/min. Glitazone < 30 ml/min. Éliminer insuff. cardiaque Agonistes R-GLP1 et inh. DPP-IV < 50 ml/min. Exenatide < 30 ml/min. < 75 ans Insuline Pas de CI Risque hypoG

Insulinothérapie chez le sujet âgé Pourquoi ? Diabète devenu insulinoprive : perte de poids, fonte musculaire Objectifs glycémiques non atteints Contre-indication aux ADO,polypathologie Indications transitoires : maladie intercurrente, complications (AVC, infarctus, plaie de pied, neuropathie douloureuse et/ou amyotrophiante) Sécurité du traitement via le passage d’une IDE

Apidra ,aventis 51

Analogues lents Lantus Aventis insuline glargine optiset,solostar, 1h, pas de pic , 20 à 24h Levemir novo insuline detemir flexpen, 1h, pas de pic, 20 à 24H 52

Comment ? 53

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Surveillance du patient diabétique Comment?

Comment Autosurveillance glycémique

Les phases postprandiales : profil glycémique Chez le diabétique Chez le sujet non diabétique 2,5 2 1,5 Glycémie en g/L   1        0,8              0,5    Glycémies les plus basses du nycthémère heures 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 1 2 3 4 5 6 7 8 Un Schéma simple pour comprendre comment la succession de plusieurs phases de la glycémie postprandiale ( les ondes ) participe à alimenter la glycémie chronique un sujet normal arrive à maintenir sa glycémie à jeun à 8h < 1,26 g/l ( courbe bleu ) Alors qu’un patient diabétique peut avoir des glycémies postprandiales qui dépassent 2g/l ( courbe rouge à 10h) , la succession finit par une augmentation de la glycémie à jeun ( ≥ 1,26 g / l à 8h) Etat postprandial Etat post-absorptif Etat de jeûne 8h 12h 16h 20h 24h 4h 8h Petit déjeuner Repas de midi Repas du soir Petit déjeuner

Surveillance du traitement Hypoglycémies Plus fréquentes RR à 1 entre 65 et 70 ans RR a 1,1 entre 70 et 75 ans RR a 1,5 entre 75 et 80 ans RR a 1, 8 si plus de 80 ans

Surveillance du traitement Hypoglycémies Plus sévères Ischémie silencieuses Chute AVC Troubles de rythme Plus prolongées

Surveillance du traitement Hypoglycémies Réponses hormonales à l’hypoglycémie préservées Les signes adrénergiques plus tardifs et moins intenses Modifications des comportements cognitifs Susceptibilité cérébrale plus importante Atteinte cognitive plus rapide

Comment Examen clinique, podologique HbA1c tous les 4 mois Créatinine 2-6mois Consultation olphtalomologigue

Surveillance du patient diabétique Par qui?

Les acteurs de la surveillance Le patient, le plus possible Éducation L’entourage Les professionnels de santé Infirmière, médecin, diabétologue, cardiologue, podologue

conclusions La surveillance du patient diabétique âgé: adaptée aux patients, aux objectifs glycémiques relève de compétences multidisciplinaires s’inscrit dans le cadre d’une éducation du patient et/ou de son entourage

Cas clinique n°1 Patient de 80 ans diabétique depuis 15 ans hospitalisé récemment pour syndrome coronarien aigu en cardiologie HTA ancienne dyslipidémie Traitement sortie : ramipril 5 mg, Kardegic 75mg, Atenolol 100mg, Tahor 10mg,

Le diabète Patient en surpoids androide , 82kg, T=1,72cm, TT:98cm TTT du diabète: glucovance® 5mg/500: 4/j Créatinine 14mg, MDRD= 52ml/min HbA1c: 8,5%

Éléments de décision Constats Eléments à rechercher TTT domicile: HbA1c élevée malgré une bithérapie Patient polypathologique En post syndrome coronarien ADO? Metformine , sulfamide à dose excessive Eléments à rechercher Niveau d’autonomie Entourage

2 options thérapeutiques théoriques Intensification de la bithérapie Incrétines Agoniste GLP-1 DPPIV - glitazone Une injection d’insuline Insulinothérapie seule

Les antidiabétiques classe Mode d’action Effets indésirables Prescription Sulfamides Stimule la sécrétion de l’insuline hypoglycémie Avant repas Biguanides Réduisent la production de glucose par le foie Favorisent l’action sur les muscles Troubles digestifs ‘anorexie, nausées, diarrhée Pendant ou à la fin du repas Inhibiteurs des glucosidases Retardent l’ingestion des glucides ingérés (diarrhée, flatulences) Glinides Stimule la sécrétion d’insuline de façon brève et rapide (15 min) Glitazones Réduisent l’insulinorésistance Oedèmes, anémie , insuffisance cardiaque, hépatotoxicité Pendant repas Agoniste du GLP-1 Augmente l’insulinosécrétion glucose dépendante 1 à 2 injections/J Inhibiteur DPPIV Augmente l’insulinosécrétion Troubles digestifs, infections ORL 1 à 2 prises /j avant repas

Option insulinothérapie seule Patient est traité par Insulatard 18 u le matin et 8 u le soir Par une IDE à domicile Carnet d’autosurveillance des 4 derniers jours 8H 18H 1,23 2,43 0,90 1,97 0,8 2,92 1,18 1,76 Qu’en pensez-vous?

Cas clinique N°2 Patient 78 ans diabétique depuis 2 ans Plutôt en surpoids 80kg, 1,72m HTA, dyslipidémie TTT: Metformine 850x3, glucor 50x3 HbA1c: 8,8% Rétinopathie+, fonction rénale correcte CAT?

Cas clinique N°2 Option thérapeutique : arret du glucor Diamicron 30 mg: 2/J HbA1c à 4mois 6,8% Glycémie vers 17H à 0,80g/L Qu’en pensez-vous?

Règles de prescription chez le sujet âgé les sulfamides Insulinosécréteurs  risque d’hypoglycémie Choisir un sulfamide à demi vie courte: glimépiride(Amarel®), gliclazide(Diamicron®), glipizide (Glibénèse®) moins de risque d’hypoglycémie Intérêt des formes à libération prolongée (glimépiride, gliclazide) meilleure observance Éliminés par le foie et surtout le rein  Évaluer la fonction rénale avant tout traitement puis surveiller  Surveillance accrue en cas d’affections aigues ou d’éthylisme Commencer par une dose faible et augmenter par palier Éduquer le patient et l’entourage sur le risque d’hypoglycémie et le resucrage Fortement liés aux protéines plasmatiques d’où risque d’interférences médicamenteuses  Prudence en cas de polymédication,

Règles de prescription chez le sujet âgé les glinides Répaglinide(Novonorm®) Insulinosécréteurs d’action rapide et brève Ne stimule la sécrétion d’insuline qu’en présence de glucose Diminue préférentiellement la glycémie post-prandiale Élimination essentiellement hépatique utilisable même en cas d’insuffisance rénale Risque hypoglycémie mais moins marqué que les sulfamides  Éduquer le patient et l’entourage sur le risque d’hypoglycémie et le resucrage

Règles de prescription chez le sujet âgé les biguanides Metformine(Stagid®,Glucophage®) Insulinosensibilisateur  Pas de risque d’hypoglycémie Absence de fixation aux proteines plasmatiques pas d’interaction médicamenteuse Élimination rénale risque d’acidose lactique Respect strict des contre-indications :insuf. rénale, cardiaque, respiratoire, hépatique interruption en cas de pathologie intercurrente, intervention chirurgicale, exploration iodée à éviter après 75 ans

Règles de prescription chez le sujet âgé les glitazones Insulinosensibilisateurs(Actos) Entraînent une expansion volémique  anémie  oedèmes périphériques risque d’insuffisance cardiaque Entraînent une redistribution des graisses Prise de poids (3 à 5 kg) Précautions contre-indiqué en cas d’insuffisance cardiaque Pas d’adaptation de posologie chez le sujet âgé et si insuffisance rénale

Règles de prescription chez le sujet âgé les inhibiteurs de glucosidases Acarbose (Glucor®) Retardent l’absorption digestive des glucides Effet hypoglycémiant moins marqué Aucun risque d’hypoglycémie Prescription limitée par les effets secondaires digestifs posologie progressivement croissante et prise en début de repas

Règles de prescription chez le sujet âgé les inhibiteurs de DPPIV Effet multiple du GLP-1 Efficacité modérée en monothérapie ou bithérapie Pas de risque d’hypoglycémie Neutre sur le poids Cout élévé Peu de données à long terme Adaptation des doses en fonction de l’insuffisance rénale

Règles de prescription chez le sujet âgé agonistes des GLP-1 Bithérapie ou trithérapie Pas d’hypoglycémie Perte de poids Nausée, vomissement, insuffisance rénale Pas indiqué en dessous 30 à 50 ml/min Coût élevé

Prescription des ADO chez le sujet âgé CONCLUSION escalade thérapeutique comparable à celle de l’ensemble des diabétiques mais adaptation de la nature et de la dose des ADO en fonction d’objectifs thérapeutiques et de seuils interventionnels personnalisés