SYNDROMES SOMATOFORMES fatigue chronique et fibromyalgie Hyperréactivité lymphocytaire aux antigènes microbiens et IgG anti-aliments G. Cozon CHLS/CBN/HEH J.L. Brunet Hôpital de la Croix-Rousse A. Perret Liaudet Hôpital Neurologique Hospices Civils de Lyon

Syndromes somatoformes d’origine indéterminée Syndrome de fatigue chronique Fibromyalgie Sensibilité multiple aux chimiques Syndrome de l’intestin irritable Syndrome de la vessie irritable Syndrome des jambes sans repos Uvéites idiopathiques

Syndrome de fatigue chronique 2 critères majeurs Fatigue chronique épuisement (>6mois) Cause inexpliquée (diagnostic d’exclusion) 4/8 critères mineurs Troubles Neuro-cognitifs Pharyngites ou angines à répétition ADP cervicales ou axillaires Myalgies Arthralgies migratrices Céphalées nouvelles Sommeil non réparateur Fatigue > 24 heures 0,5% de la pop 8F/2H Yuppies Sd Épidémie (Lac Tahoe) Début brutal SFC post-infectieux Bilan bio normal conclusion fréquente : maladie psycho-somatique.

Fibromyalgie Douleurs diffuses chroniques SPID (>3mois) Musculaires, tendineuses, articulaires Douleurs provoquées (>11/18 points) Fatigue et fatigabilité d’effort Tr. du sommeil (60-80%) Colopathie fonctionnelle (>50%) Céphalées ou migraines vraies (40%) Dépression, anxiété, stress 1 à 2 % de la population

Syndrome de l’intestin irritable Critères de Rome II Douleurs ou inconfort abdominal (>3 mois/an) Soulagement par la défécation Diarrhées (> 3 selles /j) ou Constipation (<3 selles/semaine) Anomalies des selles forme ou consistance des selles altérées exonération perturbée (effort, besoins impérieux ou ténesme) émission de mucus dans les selles Météorisme ou ballonnement abdominal 3 à 22% de la population (7% en France)

Syndrome de l’intestin irritable Critères de Rome III douleurs ou gêne abdominales : durant au moins 3 jours/mois au cours des 3 derniers mois ayant débuté depuis plus de 6 mois avec au minimum deux des signes suivants : amélioration après défécation début avec une modification de la fréquence des selles début avec une modification de la consistance et de l’aspect des selles

Pathologies souvent intriquées Dr G. Cozon Mars 2004 Pathologies souvent intriquées Syndrome du colon irritable Fibromyalgie Syndrome de Fatigue chronique FATIGUE

La fatigue un symptôme subjectif Dr G. Cozon Mars 2004 La fatigue un symptôme subjectif Fatigue Stress Dépression Seuil de Fatigue Tr. Du Sommeil Cerveau Muscle Signal de fatigue Travail musculaire Travail Intellectuel Réserves d’énergie Ac. lactique Libération de neuromédiateurs Connexions entre neurones

SFC et Fibromyalgie 131 Fibro 26% 435 SFC 87% -2 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 Pt Fibro 1 3 5 7 Critères mineurs de SFC Pt Fibro = ,126 + 1,189 * Crit min; R^2 = ,148 Nuage de points avec régression 131 Fibro 26% 435 SFC 87% 505 patients entre janvier 2006 et avril 2008 adressés pour fatigue chronique ou fibromyalgie. Corrélation significative bien que partielle entre le nombre de critères mineurs de SFC et le nombre de points typiques de fibromyalgie

Colopathie fonctionnelle associée Score <5 : 36/505 7,1% Score [5-10[ :113/505 22,4% Score ≥10 :356/505 70,5% Questionnaire de troubles digestifs cotés de 0 (absence) à 5 (maximal) : - Météorisme (gaz, ballonnements) 0-----1-----2-----3------4------5 - douleurs abdominales 0-----1-----2-----3------4------5 - Diarrhée 0-----1-----2-----3------4------5 - Constipation 0-----1-----2-----3------4------5 - Douleurs d'estomac 0-----1-----2-----3------4------5

Fatigue chronique et dépression Questionnaire de Beck : 13 questions score de 0 à 39 495 questionnaires remplis Score < 10 : 224 patients ; 45% 10 ≤score <15 : 140 patients, 28% 15 ≤score <20 : 76 patients, 15% score ≥ 20 : 55 patients 11% Conclusion : incidence modérée des dépressions sévères (score supérieur à 20). Aucune corrélation avec le nombre de points de fibromyalgie ou le nombre de critères mineurs de SFC

Anxiété et dépression Échelle Visuelle d’anxiété é Nombre HAD anxiété 5 10 15 20 25 30 35 40 Nombre HAD anxiété 20 40 60 80 100 120 140 160 180 Nombre 1 2 3 4 5 Échelle Visuelle d’anxiété é 5 10 15 20 25 30 35 Nombre HAD dépression 20 40 60 80 100 120 140 Nombre 1 2 3 4 5 Échelle visuelle de dépression

Origine indéterminée du SFC et de la fibromyalgie Multifactoriels : stress, anxiété, troubles métaboliques, hypoxie, anaérobie, anomalie endocrinienne, allergie classique 242/450 (54%), etc. Rôle suspecté d’antigènes microbiens Homologie avec la brucellose chronique Homologie avec la maladie de Lyme Exacerbation des symptômes après un test cutané à un extrait de Candida albicans chez 97 patients sur 170 patients SFC (57% ; [50%-64%]).

Hypothèse Immunologique Dr G. Cozon Mars 2004 Hypothèse Immunologique HSR à des agents ubiquitaires : C. albicans, S. aureus etc…. Relation cause à effet : IDR → réaction systémique (réactivation des symptômes) Épisode initial → HSR à des Ags ubiquitaires Ags → activation cellulaire → cytokines Cytokines → Fatigue, tr. du sommeil, douleurs, dépression → cercle vicieux : diminution de l’activité fatigabilité et fatigue à l’effort

Allergie/Hypersensibilité Dr G. Cozon Mars 2004 Douleurs Fatigue Sommeil Stress Entraînement Dépression Fatigue Tr. Sommeil Seuil de Douleur Infections Signal de fatigue Inflammation Cytokines Allergie/Hypersensibilité Signaux métaboliques glycémie ac. Lactique etc... Alimentation

Comment objectiver cette hypothèse immunologique de réactivité anormale à des antigènes microbiens ?

Objectivation de la réaction systémique Dosage de la néoptérine urinaire,témoin d’une activation macrophagique par de l’interféron, avant et après test cutané à C. albicans chez 170 patients atteints de SFC Néoptérine urinaire à 48 heures Néoptérine de base 50 100 150 200 250 300 350 400 Néoptérine de base 550 500 450 400 350 % de la valeur de base 300 250 200 150 100 50 RS + RS - RS + RS - 2,947 168 ,330 ,7417 Ecart moyen DDL t p SR+, SR- 34,294 168 3,791 ,0002 Ecart moyen DDL t p SR+, SR- RS : patients avec (+) ou sans (-) réaction à distance

Activation lymphocytaire par Candida albicans et S Activation lymphocytaire par Candida albicans et S. aureus en fonction du statut SFC P< 0,0001 P= 0,0020 -2 2 4 6 8 10 12 14 % de lymphocytes T CD69+ activation spontanée NS -2 2 4 6 8 10 12 14 16 Activation par Candida albicans -2 2 4 6 8 10 12 14 Activation par S. aureus P= 0,0015 P= 0,0083 505 patients/31 contrôles Activation >1% : 33/68 Non SFC 253/435 SFC Activation >1% : 31/68 Non SFC 214/435 SFC Patients SFC Patients non SFC Contrôles

Activation lymphocytaire par Candida albicans et S Activation lymphocytaire par Candida albicans et S. aureus en fonction du statut fibromyalgie P=0,0003 P= 0,0045 NS -2 2 4 6 8 10 12 14 % de lymphocytes T CD69 activation spontanée P=0,0010 -2 2 4 6 8 10 12 14 16 Activation par C. albicans -2 2 4 6 8 10 12 14 Activation par S aureus P= 0,0009 P< 0,0001 Activation >1% : 198/372 Non fibro 88/131 fibro Activation >1% : 173/372 Non fibro 72/131 fibro non Fibromyalgie Contrôles Fibromyalgie

Bilan global Sur 505 patients 286 ont une réactivité à C. albicans 56,6% 245 ont une réactivité à S. aureus 48,5% 345 ont une réactivité à l’un ou l’autre 68,3%

Corrélation avec la réaction systémique Détection de lymphocytes T CD69+ après 24 heures d’incubation avec du RPMI ou de l’antigène C. albicans chez 98 patients SFC et 15 contrôles -2 2 4 6 8 10 12 14 % de LyT CD69+ RPMI C. albicans Contrôle SFC RS+ SFC RS- RS : patients avec (+) ou sans (-) réaction à distance -,021 96 -,064 ,9490 1,031 54 2,168 ,0346 1,052 70 2,485 ,0154 Écart moyen DDL t p SFC RS-, SFC RS+ SFC RS-, Contrôle SFC RS+, Contrôle -1,504 96 -2,777 ,0066 ,755 54 1,126 ,2649 2,259 70 2,960 ,0042 Écart moyen DDL t p SFC RS-, SFC RS+ SFC RS-, Contrôle SFC RS+, Contrôle

Production d’Interféron-g ELISPOT IFN-g Témoin neg Candida PHA Laboratoire Immunologie CHLS

Interféron et fatigue Les interférons induisent une fatigue Syndrome grippal d’une infection virale Fatigue des maladies inflammatoires chroniques Fatigue induite chez les patients traités par interféron (Hépatite C, SEP, cancer)

Modèle animal Rat Wistar Injection IP de Poly I:C/saline Mesure de l’activité physique Quantification par PCR des ARNm dans le cortex pariétal (Co), le cervelet (Ce), l’hippocampe (Hi), les aires pré-optiques médianes et latérales (MPO, LPO),le noyau hypothalamique para-ventriculaire (PVN) ou ventro-médian (VMH), l’aire hypothalamique latérale (LHA) Katafuchi T,, et al. Eur J Neurosci. 2005 ; 22: 2817

Modèle animal Diminution de l’activité de J1 à J8 Augmentation de l’ARNm d’IL-1b à J1 dans certaines structures Augmentation de l’ARNm d’IFN-a à J1 et J8 idem pour l’ARNm du transporteur de sérotonine. Katafuchi T,, et al. Eur J Neurosci. 2005 ; 22: 2817

Sensation de Fatigue Dépression Douleurs Stress Troubles du sommeil Signaux centraux Centre(s) de régulation de la fatigue Tr. des rythmes nycthéméraux Poumon oxygène Tr. endocriniens ou métaboliques Signaux périphériques Muscles Acide lactique Cytokines Allergie Hyperréactivité bactérienne ou mycosique Réponse inflammatoire Infection aiguë ou chronique

Modification du métabolisme du glucose lors de Tt par l’IFN-a Basal ganglia hypermetabolism and symptoms of fatigue during interferon-alpha therapy. Capuron L, et al. Neuropsychopharmacology. 2007;32:2384-92

Interféron et dépression Les IFN entraînent des dépressions (SEP, Hépatite C, mélanomes malins) Rôle physiologique pour éviter la prise de risque lors d’une infection virale Mécanismes : IFN IDO Dégradation du Tryptophane  acide quinolinique  agoniste des récepteurs NMDA douleurs Déficit en 5 hydroxy tryptophane  dépression et troubles du sommeil

Interféron et métabolisme du tryptophane Trevor W. Stone & L. Gail Darlington. Endogenous kynurenines as targets for drug discovery and development Nature Reviews Drug Discovery 2002; 1: 609-620

Métabolisme du tryptophane Trp 5 OH Trp Sérotonine McNally L, Bhagwagar Z, Hannestad J. Inflammation, glutamate, and glia in depression: a literature review. CNS Spectr. 2008 ;13:501-10.

Interféron et douleurs fibromyalgiques Action sur les récepteurs NMDA par l’acide quinolinique ou la production de NO par la NOS inductible. (amélioration temporaire par la Kétamine) Induction d’une diminution des récepteurs µ-opioïdes (Kraus J, Börner C, Lendeckel U, Höllt V. Interferon-gamma down-regulates transcription of the mu-opioid receptor gene in neuronal and immune cells. J Neuroimmunol. 2006 ;181:13-8.)

Diminution des récepteurs µ-opioïdes dans la fibromyalgie Étude en PET scan des récepteurs µ-opioïdes chez 17 FM et 17 contrôles Diminution dans 4 régions : Bilateral nucleus accumbens Amygdala gauche Le « cingulate » antérieur dorsal droit Richard E. et al. Decreased Central µ-Opioid Receptor Availability in Fibromyalgia J. Neurosci. 2007 27: 10000-10006;

Tr. endocriniens ou métaboliques Dépression Douleurs Stress Troubles du sommeil Signaux centraux Récepteurs NMDA et µ-opioïde Tr. des rythmes nycthéméraux Signaux nerveux périphériques Tr. endocriniens ou métaboliques Cytokines Allergie Acide lactique Mg++ Ca++ Hyperréactivité bactérienne ou mycosique Réponse inflammatoire Infection aiguë ou chronique

- Dépression, anxiété Tr du sommeil Douleurs Mélatonine Sérotonine Syndrome grippal Tryptophane - Interféron-g IDO IL-10 Kinurénine NOSi Lymphocytes T grippe NMDA R Ac. quinolinique Homéopathie NO Candida Staphylocoque Peroxynitrite Sensation

Hypothèse immunologique Évènement initial : Infection, vaccination, intervention chir, accht, etc. Stimulation du système immunitaire Facteurs génétiques Facteurs environnementaux Stress Réactivité à des antigènes ubiquitaires Facteurs génétiques Facteurs environnementaux Stress Persistance d’une hyperréactivité à des antigènes microbiens Présence des Ags microbiens Production de cytokines SFC et/ou Fibromyalgie +/- Colon irritable

Rôle de la flore muqueuse La flore bactérienne muqueuse = 1014 bactéries = microbiote/1013 cellules humaines. Rôle encore mal connu Flore commensale, saprophyte Écologie microbienne Équilibre très précoce au cours de la vie Modification par l’alimentation, les antibiotiques, les hormones stéroïdiennes.

Flore muqueuse Action importante au niveau du système immunitaire. 80% des nos cellules lymphoïdes sont localisées dans l’intestin. Flore bactérienne normale est tolérée chez l’individu sain, par compétition elle prévient le développement de germes pathogènes.

Déséquilibre de flore Dans l’obésité (Ley RE et al. Microbial ecology—human gut microbes associated with obesity. Nature 2006; 444: 1022–1023. Turnbaugh PJ et al. An obesity-associated gut microbiome with increased capacity for energy harvest. Nature 2006; 444: 1027–1031.) Dans la maladie de Crohn (Sokol H et al. Faecalibacterium prausnitzii is an anti-inflammatory commensal bacterium identified by gut microbiota analysis of Crohn disease patients. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008 Oct 20.

Extension du concept D’autres pathologies présentent des réactivités anormales Uvéïtes postérieures (Cozon et al. Abnormal cellular reactivity to microbial antigens in patients with uveitis. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2008;49:2526-30) Maladie de Crohn (Konrad et al. Immune sensitization to yeast antigens in ASCA-positive patients with Crohn's disease. Inflamm Bowel Dis. 2004 Mar;10:97-105.),

Traitement : Règles hygiéno-diététiques Dr G. Cozon Mars 2004 Traitement : Règles hygiéno-diététiques Rechercher des foyers infectieux profonds Reprise d’une activité physique aérobie. Balnéothérapie (effet antalgique de la chaleur) Relaxation/Thérapie comportementale Régulation du sommeil. Éliminer les facteurs d’allergie Équilibrer les flores muqueuses Tt d’un portage nasal de S. aureus Probiotiques, Alimentation pauvre en sucres raffinés EPP,

Règles diététiques Évitez d'apporter des levures Évitez de nourrir des levures  Apporter de bonnes bactéries les « Probiotiques »

Évitez d'apporter des levures Dérivés laitiers non stérilisés (lait, beurre et fromages fermentés type bleus). Fruits et légumes “ abîmés ”, tomates trop mûres, melons, fruits séchés (raisins, dattes, figues.), bananes bien mûres... la charcuterie. Les médicaments à base de levures (Ultralevure ou Carbolevure), ainsi que les compléments alimentaires contenant de la levure de bière. Ne jamais consommer un produit déjà entamé même s'il a été stocké au réfrigérateur.

Évitez de nourrir des levures Évitez les aliments riches en sucre et en farine de blé (pâtes, pain, pizza, pâtisserie). Évitez les pâtisseries, les boissons sucrées : sodas, jus de fruits non pressés. Évitez aussi aspartam et glutamate de sodium (sucrette, édulcorants, sodas "light", nombreux médicaments) qui favorisent les douleurs de fibromyalgie.

Apporter de bonnes bactéries les « Probiotiques » 3 yaourts natures ou biologiques par jour en changeant de marque (yaourts au lactobifidus ou casei, etc…) Kéfir Probiotiques : Bioprotus 4000 Lactospectrum Lactibiane Prebio7 Ergyphilus Lactophar Bactivit Maxiflore Etc… Prébiotiques avec modération car mal tolérés

Alimentation méditerranéenne (régime crétois) légumes et en fibres : olive céleri, navet, carotte, salsifis, aubergines, courgettes, concombre, tomate cuite, radis, choux, chou-fleur, brocolis, haricots verts, poireau, bettes, artichaut, poivron, salades, épinards, betteraves, potiron, oignon, ail, pommes de terre, marrons, châtaignes, légumineuses (lentilles, pois chiches, pois cassés, haricots secs, fèves). etc.... Céréales : Quinoa, Sarrasin, Millet, Riz, Amarante, Tapioca, Manioc

Anti-oxydants Consommez des fruits frais 2 à 4 fois par jour en évitant les fruits abîmés. Utilisez des condiments qui rendent savoureux les légumes (gingembre, curcuma, câpres, curcumin).

Au petit déjeuner Fruits secs type noisettes amandes, oléagineux (sauf aphtoses ou herpes récurrent), Céréales sans blé, œufs, fromages à pâte cuite (Comté, Beaufort), gâteau fait maison, miel (avec modération), confiture ou purée de fruits sans sucre, lait de riz, de coco, d'amandes, yaourts ou laits fermentés, crêpes ou gaufres faites maison (farine de riz ou de châtaignes). Galettes de riz ou de seigle (Wasa)

Protéines Viandes blanches, poissons, fruits de mer peuvent être consommés une fois par jour sauf allergie. Préférer les petits poissons (gras ou "bleus" de préférence) : sardines, maquereaux, anchois, harengs, flétans, pour éviter la surcharge en mercure des gros poissons (thon, espadon, requin).

Desserts Des fruits bien sains : bananes, raisin, poires, prunes, ananas, abricots, etc. crus ou en compotes ; des pâtisseries "maison", peu sucrées, faites avec de la farine de châtaignes, de riz, de pois chiches, de sarrasin, de l'huile (olive, pépins de raisins), des œufs.

Cuisson Cuire soigneusement les aliments, de préférence à la vapeur, et consommez les immédiatement après cuisson. Congeler les restes pour éviter un séjour à + 4°C.

Anti-fongiques ou anti-bactériens naturels Ail, olive et huile d’olive, extraits de pépins de pamplemousse (EPP). Dose progressive : Il faut utiliser les EPP progressivement (3 x 1 goutte au début puis 3 x 3 etc... jusqu’à 3 x 15.) pour éviter une exacerbation des symptômes (R. d’Herxheimer) en début d’utilisation. Utilisation rarissime des antifongiques du Vidal (risque d’induction de résistance)

Règles diététiques Ce n’est pas un régime amaigrissant qui ne doit pas normalement vous faire perdre de poids sauf en cas d’excès. Elles affament les levures mais pas le patient. La suppression des levures diminue souvent les fringales de sucres ou de farine que ressentent les patients

Tt des Facteurs centraux Dr G. Cozon Mars 2004 Tt des Facteurs centraux Troubles du sommeil : Hygiène du sommeil Eviter les benzodiazépines Quelques médicaments peuvent aider Anxiété : gestion de l’anxiété Dépression : médicaments parfois, aide psychologique, autre. Thérapie comportementale.

Tt des Troubles respiratoires Dr G. Cozon Mars 2004 Tt des Troubles respiratoires Apnées du sommeil Régularisation de toute surcharge pondérale Exercices respiratoires Prothèse nocturne endo-buccale Pression positive nocturne Médicaments éveilleurs

Traitement médicamenteux Dr G. Cozon Mars 2004 Traitement médicamenteux Antidépresseurs : amitriptyline Antalgiques et anti-inflammatoires Anxiolytiques et sédatifs : Benzodiazépines à éviter Zolpidem, Zopiclone, Alimémazine Suppléments vitaminiques et oligo-éléments Glutamate et aspartame à éviter

Immunomodulation Vaccination anti-staphylococcique ( Zachrisson et al. Treatment with staphylococcus toxoid in fibromyalgia/chronic fatigue syndrome--a randomised controlled trial. Eur J Pain. 2002;6(6):455-66.). Immunomodulation par des hautes dilutions essai en double aveugle qui montre un effet significatif positif ou négatif d’une dilution des antigènes en cause (Candida ou Staphylocoque) Utilisation de la Silymarine (Chryssil) qui diminue in vitro l’activation des lymphocytes T et la production d’interféron-g. Pas d’essai in vivo. Quelques résultats préliminaires.

Échecs des mesures diététiques 10-20% cas malgré un bon suivi Plusieurs causes : Persistance d’un déséquilibre de flore bactérienne  chgt de probiotiques +/- Fungizone® Utilisation de Mucoperm ® pour améliorer la perméabilité intestinale. Recherche d’intolérance alimentaire : recherche d’IgG anti-aliments

Bilan des intolérances alimentaires 25 patients ont fait un test d’intolérance alimentaire (recherche d’IgG anti-aliments) 22 réponses au questionnaire 13 améliorations complètes ou partielles en suivant les recommandations = 59% 9 patients sans aucune amélioration Limites : Coût (145-170€ pour 220 aliments non remboursé, voire 495€ (IMUPRO)

Résultats par aliments chez 25 patients   Titre > 12UA:ml Titre >8 UA/ml Lait de vache 14 19 Lait de brebis 6 Lait de chèvre Blanc d’œuf 16 17 Jaune d’oeuf 12 Riz 2 Blé 5 15 Levure de bière 9 13 Noix de cola Amande 8

Conclusion Le traitement doit prendre en compte les différentes dimensions de la fatigue et de ses causes L’équilibre des flores digestives est un impératif absolu à mon sens. Importance des règles hygiéno-diététiques qui doivent devenir des habitudes et non un régime. Intérêt de la recherche d’intolérance alimentaire dans les cas réfractaires