Imagerie des nouveaux traitements dus cancer du rein métastatique C A Cuénod, L Fournier, R Thiam, D Balvay, S Oudard HEGP Radiologie - Cancérologie St Louis Radiologie CA Cuenod

Cancer du rein métastatique 25-30% des patients ont des métastases dès la découverte Prognostic: Survie à 5 ans 71-97% Si localisé au rein (T1-2) 20 -53% si localement avancé (T3-4, N+) < 10% si métastases 2Motzer R et al. J Clin Oncol 1999;17:2530-2540 CA Cuenod

Traitements anti-angiogéniques CA Cuenod

Traitements anti-angiogéniques AVASTIN SUTENT Nexavar CA Cuenod

Surrogate markers reflecting treatment efficacy Reference = tumour size RECIST = Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Therasse P. et al, J Natl Cancer Inst 2000;92:205-16 Functional imaging = measuring tumour vascularisation, target of anti-angiogenic drugs CA Cuenod

RECIST = Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Therasse P. et al, J Natl Cancer Inst 2000;92:205-16 Measuring (and adding) the largest diameters of targets CA Cuenod

RECIST +20% -30% % variation of the sum Progressive disease PD Stable Disease SD Partial Response PR -30% Treatment cycles BASELINE 1 2 3 4 5 CA Cuenod

RECIST +20% +20% -30% % variation of the sum Progressive disease PD Time to progression Treatment cycles 1 2 3 4 5 CA Cuenod

Variation relative de la somme des plus grandes longueurs au cours du suivi sous antiangiogéniques Groupe placebo Groupe sous traitement CA Cuenod

Groupe sous traitement Groupe placebo Groupe sous traitement CA Cuenod

Groupe sous traitement Groupe placebo Groupe sous traitement CA Cuenod

Nécessité de développer de nouveaux outils d’évaluation Traitements chers, effets II, Traitement au long court Nécessité : Evaluation de l’efficacité Evaluation de la dose Evaluation de la nécessité de traitement additionnel Detection de l’échappement Limitation des critères classiques de taille (RECIST) CA Cuenod

Propriétés des vaisseaux tumoraux Architecture chaotique Moulage de capillaires tumoraux: aspect irrégulier, tortueux, chaotiques. Comparaison de capillaires “normaux” et de capillaires tumoraux. Anomalies morphologiques==> anomalies de la microcirculation Jain RK. Science. 2005, 307(5706): 58-62 CA Cuenod

Imagerie de la microcirculation Imagerie dynamique DCE-CT DCE-MRI DCE-US CA Cuenod

Paramètres de microcirculation Temps de transit Débit de perfusion tissulaire Volume sanguin tissulaire OUT IN Perméabilité CA Cuenod

precontrast Bolus injection Temps postcontrast CA Cuenod

Acquisition séquentielle CA Cuenod

Imagerie dynamique en scanner Régions d’intérêt 1 2 3 4 Notion de fonction d’entrée artérielle (AIF) Et de rehaussement tissulaire CA Cuenod

t [C] Artère 1 Capilaire Interstitium 2 q inter 3 K(2,1) k(3,2) Q Tissu K(2,1) K(0,2) t [C] CA Cuenod

CA Cuenod

Agents de contraste iodés ou gadolinés Pas de diffusion dans les cellules CT et IRM Diffusion dans l’interstitium CA Cuenod

Modélisation Analyse compartimentale Interstitium q inter 3 Artere k(3,2) k(2,3) k(2,1) Artere q artere 1 Capillaire Q cap 2 A l’inverse des déscriptions “simplifiées” phénoménologiques, Les modélisations mathématiques permettent d’obtenir des paramètres quantitatifs “reproductibles” et comparables MAIS nécessite des données de grande qualité, des logiciels de traitement … pas encore standardisé k(0,2) q Tumeur CA Cuenod

Rehaussement tissulaire Arterial input function Rehaussement tissulaire AIF Tissu qT = qpc + qi Interstitium Plasma (s) CA Cuenod

Rehaussement tissulaire Arterial input function Rehaussement tissulaire AIF Tissu Tissu quantités Interstitium Plasma Residual (s) CA Cuenod

Permeability surface area product (mL/min/100ml) -29.2 [-47.4;-14.5] Variable* (%) Placebo N=8 Interferon N=5 Anti-angiogenic N=25 Tissue Blood flow (ml/min/100ml) -22.9 [-27.3; -5.7 -6.1 [-18.8; 0.8] -50 [-72;-3] Tissue Blood volume (%) -4.2 [-22.0; 5.6] 2.0 [-5.5; 18.0] -51 [-67;-24] Mean transit time (s) 17.0 [7.4; 28.5] -2.4 [-10.2; 16.6] 5 [-22;73] Permeability surface area product (mL/min/100ml) -29.2 [-47.4;-14.5] 16.4 [-11.9;20.9] -34* [-83 ; 8] Sum of longest diameters (mm) 5.5 [-1.0; 11.8] -3.8 [-16.5; -0.7] -17 [-29.0; -7.0] CA Cuenod

Permeability surface area product (mL/min/100g) -29.2 [-47.4;-14.5] Variable* (%) Placebo N=8 Interferon N=5 Anti-angiogenic N=25 Blood flow (ml/min/100g) -22.9 [-27.3; -5.7 -6.1 [-18.8; 0.8] -50 [-72;-3] Blood volume (%) -4.2 [-22.0; 5.6] 2.0 [-5.5; 18.0] -51 [-67;-24] Mean transit time (s) 17.0 [7.4; 28.5] -2.4 [-10.2; 16.6] 5 [-22;73] Permeability surface area product (mL/min/100g) -29.2 [-47.4;-14.5] 16.4 [-11.9;20.9] -34 [-83 ; 8] Sum of longest diameters (mm) 5.5 [-1.0; 11.8] -3.8 [-16.5; -0.7] -17 [-29.0; -7.0] CA Cuenod

Évolution de la variation du flux sanguin en fonction de la réponse tumorale • Répondeurs • Non Répondeurs CA Cuenod

Évolution de la variation du volume sanguin en fonction de la réponse • Répondeurs • Non Répondeurs CA Cuenod

Répondeur 01/12/04 BF: 130 16/06/05 BF: 18 CA Cuenod

Non répondeur 03/01/05 BF: 250 12/04/05 BF: 230 CA Cuenod

Imagerie de diffusion et efficacité des traitements CA Cuenod

Mol Cancer Ther 2003;2:581-7

Astrocytome traité par radiothérapie CA Cuenod

Oligodendrogliome traité par radiothérapie CA Cuenod

REMISCAN Impact médical et économique de la prédiction de la réponse au traitement anti-angiogénique dans le cancer du rein métastatique par scanner et IRM fonctionnels Investigateur coordinateur: Pr CUENOD Promoteur: AP-HP Réf projet: IDRCB 2007-A00518-45/P060407/STIC 2006 ARC: Mustapha AZZOUZ

Remplit les critères d’inclusion Signature du consentement Plan de l’étude Consultation oncologie n°1 Patient potentiel Remplit les critères d’inclusion Signature du consentement J0 1 ère prise d’anti-angiogénique REMISCAN TDM 1 et IRM 1 de référence J7 ± 2 REMISCAN TDM 2 ET IRM 2 A J7 ±2 Toutes les 6 à 16 semaines IRM +TDM progression selon RECIST arrêt du traitement fin de participation à 24M thérapie CA Cuenod

HEGP St Louis Bichat Tenon Pitié IGR CA Cuenod

Critères d ’inclusion Patients âgés > 18 ans et ≤ 90 ans. Patients ayant une espérance de vie > 6 mois. Patients atteints d’un cancer du rein métastatique présentant au moins une lésion de taille  2 cm. Patients n’ayant jamais reçu de traitement anti-angiogénique (en première ligne). CA Cuenod

Harmonisation des protocoles d’acquisition Très grande variabilité des appareillages: Scanners et IRM GE, Siemens, Philips Grande variabilité de version des appareils => Réalisation d’un protocole type et ajustement pour chaque machine avec l’aide des radiologues et des manipulateurs Importance de la standardisation Importance d’une analyse quantitative. CA Cuenod

Correction des mouvements respiratoires CA Cuenod

CA Cuenod

CA Cuenod

Commentaires Un population homogène 3 modes d’imagerie fonctionnels : (1 seul type de cancer hypervasculaire) 3 modes d’imagerie fonctionnels : DCE-CT, DCE-MRI, IMR de diffusion Grande variabilité de machines Mesures quantitatives : biomarqueurs CA Cuenod

Imagerie dynamique Flux sanguin Evaluation fonctionnelle Pré-traitement Cycle 1 – 6 semaines Cycle 4 – 30 semaines 05/05 07/05 06/05 08/05 10/05 09/05 12/05 11/05 02/06 01/06 -40 -35 -30 -25 -20 -15 -10 -5 Réponse (%) Evaluation fonctionnelle Patient porteur de métastase de K du rein. Rapidement bon répondeur sous SUTENT. Chute de la perfusion PUIS échappement avec ré-ascenssion de la perfusion avec de minimes modificatin modification de taille (qui sont retardées). Evaluation morphologique CA Cuenod

Antiangiogenic treatment monitoring Tumor volume Hours/Days function Weeks CA Cuenod

Relapse Antiangiogenic treatment monitoring Tumor volume function Hours/Days Weeks CA Cuenod

CA Cuenod

VEGF, ses récepteurs et ses inhibiteurs AE-941 ? Thalidomide ? AC Anti-VEGF Migration cellulaire p38MAPK Prolifération Raf MEK Erk PI3K Akt/PKB Survie Perméabilité vasculaire VEGF P VEGFR solubles Aptamères Domaines IgG-like Tyrosine kinase VEGFR-1 Domaines IgG-like Tyrosine kinase AC Anti-VEGFR-1 AC anti-VEGFR-2 VEGFR-2 Petites molécules inhibitrices de l’ activité TK des VEGFR CA Cuenod D’après Rini & Small, J Clin Oncol, 2005;23:1028-1043

Cellules endothéliales Angiogenèse tumorale Cellules stromales VEGF SDF-1 FGF HGF TGF-a EGF TGF-b PDGF-B PDGF-A tumorales Péricytes VEGFR-3 VEGFR-2 VEGFR-1 Cellules endothéliales Tumeur Cellules stromales VEGF FGF-2 Fibroblastes PEC VEGFR-2 CXCR-4 VEGFR-1 Cellules myéloïdes VEGFR-1 + CA Cuenod

Lésions non cibles Nouvelles lésions Réponse Stabilité Progression Lésions cibles  10 mm Lésions non cibles Nouvelles lésions Réponse   30% de la taille des lésions cibles Stabilité Progression   20% de la taille des lésions cibles OU  des lésions non cibles OU nouvelle lésion CA Cuenod