Juliette Mathiaux Service des maladies respiratoires CHU de Bordeaux Impact du polymorphisme des gènes de réparation de l’ADN dans l’efficacité de la chimiothérapie adjuvante des cancers bronchiques non à petites cellules Juliette Mathiaux Service des maladies respiratoires CHU de Bordeaux

I- Introduction

Prise en charge des CBNPC opérables Depuis 2004, mise en évidence du bénéfice de la chimiothérapie adjuvante des CBNPC pour les stades II à IIIA Protocoles à base de Platine Arriagada R et al. Cisplatin-based adjuvant chemotherapy in patients with completely resected non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2004; 350: 351-60

Platine et Mécanismes de réparation de l’ADN Les platines créent des adduits entre les nucléotides empêchant la réplication. Existence de voies de réparation de l’ADN qui corrigent les lésions induites par les platines : Système NER - Nucleotide Excision Repair

Les étapes de la réparation par excision de nucléotides par les différentes protéines du NER TFIIH XPG XPA RPA XPC XPB XPD 5’ XPC 5’ 5’ XPF/ERCC1 RPA Pol d/e + PCNA + RFC 5’ TFIIH XPA RPA XPB XPD XPG XPF/ERCC1 5’ XPC XPA XPC DNA Ligase XPG 5’ XPD TFIIH XPB RPA

Système NER et résistance aux platines en situation adjuvante Olaussen KA et al. DNA Repair by ERCC1 in Non–Small-Cell Lung Cancer and Cisplatin-Based Adjuvant Chemotherapy. N Engl J Med 2006 ; 355 : 983-91.

Système NER et résistance aux platines ERCC1 en immunohistochimie = facteur pronostique et facteur prédictif de réponse aux platines. Traduit une variation inter-individuelle d’efficacité des platines par différence de capacité de réparation de l’ADN. Mais ne reflète pas toutes les causes de défaut de réparation. Intérêt de la pharmacogénétique : étude des polymorphismes génétiques.

Polymorphisme génétique et réparation de l’ADN Variations fréquentes de séquence de l’ADN non délétères. Le plus fréquent : variation d’une base :  Single Nucleotide Polymorphism SNP Modifications qualitatives ou quantitatives de la protéine. Variations interindividuelles des capacités de réparation de l’ADN.

Polymorphismes et résistance au Platine Survie en fonction du polymorphisme rs11615 de ERCC1 chez des patients métastatiques traités par cisplatine (p = 0,0058) Ryu JS et al. Association between polymorphisms of ERCC1 and XPD and survival in non-small-cell lung cancer patients treated with cisplatin combination chemotherapy. Lung Cancer 2004; 44: 311-6.

Objectifs de l’étude Evaluer l’impact des polymorphismes des gènes de réparation de l’ADN sur la survie sans progression (SSP) des patients opérés d’un CBNPC et ayant reçu une chimiothérapie adjuvante à base de platine. 3 Polymorphismes étudiés de 3 protéines du NER ( ERCC1, ERCC2 et ERCC5) Objectifs secondaires : La toxicité de la chimiothérapie en fonction de chaque polymorphisme. La corrélation entre l’expression de ERCC1 et le polymorphisme rs11615. La corrélation entre l’expression de ERCC1 et la SSP. La concordance génétique entre le tissu tumoral et le tissu sain.

II- Matériels et Méthodes

Recueil des données cliniques et anatomo-pathologiques Identification rétrospective des patients de 2004 à 2008 (services de chirurgie thoracique du CHU de Bordeaux, de la Clinique Lafourcade à Bayonne et de la Clinique Bordeaux Nord). Recueil des données cliniques concernant le traitement adjuvant et le suivi auprès des équipes médicales. Analyse génétique par technique de pyroséquençage. Etude immunohistochimique de l’expression tumorale de ERCC1

III- Résultats

Caractéristiques cliniques des patients (n = 104) Age moyen au diagnostic 59 ans (38-78 ans) Sexe : Masculin Féminin 81 23 77, 9 % 22, 1 % Anatomo-pathologie : Adénocarcinome Carcinome épidermoïde Autres 61 33 10 58, 6 % 31,7 % 9, 6 % Type de chirurgie : Lobectomie Bi-lobectomie Pneumonectomie 73 19 2 70,2 % 9,6 % 18,2 % 2 % Stades à partir du pTNM IA IB IIA IIB IIIA IIIB IV 14 7 42 11 5 13,4 % 6,7 % 22,1 % 40,4 % 10,6 % 4,8 % 2/3 > 60 %

> 65 % > 85 % Traitements (n = 104) Radiothérapie post-opératoire médiastinale 37 35,5 % Protocoles de chimiothérapie Carboplatine-Paclitaxel Cisplatine-Vinorelbine Cisplatine- Gemcitabine Cisplatine- Docetaxel Carboplatine-Gemcitabine Carboplatine- Vinorelbine Carboplatine-Docetaxel Cisplatine-Paclitaxel Autres 38 34 12 6 4 2 1 5 36,5 % 32,6 % 11,5 % 5,8 % 3,8 % 2 % 0,9 % 4,8 % Nombre de cycles réalisés 3 > 4 Non précisé 58 32 55,8 % 30,7 % 2,9 % > 65 % > 85 %

Suivi des patients (n = 104) Suivie médian 2,9 ans Progression 45 43,2 % Sites de progression Thorax Cerveau Os Foie Sous-diaphragmatique Multi-site 12 10 7 1 4 11 11,5 % 9,6 % 6,7 % 0,9 % 3,8 % 10,6 % Décès 35 33,6 % Toxicités de grade 3 et 4 Hématologique Neurologique Digestive Auditive Rénale 14 2 5 13,5 % 2 % 4,8 % ~ 20%

Pas de différence de toxicité selon génotype Pas de différence significative de survie sans progression pour les 3 polymorphismes étudiés. Pas de différence de toxicité selon génotype p = 0,7194 G/G ------ C/G + C/C

Analyse des données d’immunohistochimie de ERCC1. Expression d’ERRC1 fortement liée au type histologique : Epidermoïde ++ (p = 0,002). Non corrélée avec le polymorphisme rs11615 Pas d’impact sur la survie sans progression Adénocarcinome - immunomarquage nucléaire de ERCC1 (×200)

IV- Discussion

Discussion (1) Première étude évaluant l’impact du polymorphisme des gènes de réparation de l’ADN sur l’efficacité des platines en situation adjuvante dans le poumon. Etude rétrospective multicentrique. Echantillon représentatif de la cancérologie thoracique.

Discussion (2) Pas d’impact des polymorphismes des gènes de réparation de l’ADN sur la SSP en situation adjuvante Limite de la population de l’étude ? Limite de la durée du suivi des patients ? Intérêt d’une étude de sous groupe ? Pas de différence de toxicité selon le génotype

Discussion (3) Pas de corrélation entre l’expression de ERCC1 et le polymorphisme du codon rs11615. Expression de ERCC1 fortement corrélée au type histologique. Expression de ERCC1 non corrélée à la survie Problème de démasquage de l’antigène ? Problème de spécificité de l’anticorps ?

Conclusion Nécessité d’affiner les marqueurs prédictifs et pronostiques. Approche pharmacogénétique en pleine extension. Encore beaucoup d’interrogations : meilleur outil prédictif ? Méthode d’analyse ? Nécessité de mettre en place des études prospectives de grande échelle.

Je vous remercie de votre attention