ETUDE COMPARATIVE DES TRAITEMENTS DES MANIFESTATIONS AIGUES PRESENTATION DE L’ALLERGIE ALIMENTAIRE CHEZ L’ENFANT : MECANISMES, EPIDEMIOLOGIE, PREVENTION, RÔLE DU PHARMACIEN ET ETUDE COMPARATIVE DES TRAITEMENTS DES MANIFESTATIONS AIGUES

I – Introduction II – Epidémiologie III – Physiopathologie IV – Diagnostic V – Traitement VI – Etude en milieu hospitalier VII – Conclusion

Un aliment en infime quantité peut entraîner de graves conséquences L’allergie alimentaire correspond à la perte de tolérance immunologique vis-à-vis d’un ou plusieurs aliments appelés trophallergènes Un aliment en infime quantité peut entraîner de graves conséquences Actuellement, l’adrénaline est considérée comme le traitement de référence. Peu de données comparatives sur les traitements administrés lors d’une anaphylaxie d’origine alimentaire. Etude comparative des traitements conséquences - sur le développement de l’enfant. - intégration sociale

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20% d’individus pensent être allergiques à au moins un aliment Bidat E. Allergie alimentaire de l’enfant. Archives de Pédiatrie. 2006, Vol. 13, pp. 1349-1453 Taux de prévalence aux alentours de 4,7% pour la population pédiatrique Moneret-Vautrin D.-A. Epidémiologie de l’allergie alimentaire. Revue Française d’Allergologie et d’Immunologie Clinique. 2008, Vol. 48, pp. 171-178 Il faut compter 3 enfants atteints d’allergie alimentaire pour 1 adulte Augmentation de la fréquence des allergies alimentaires : 28 % entre 2001 et 2006. Hypothèses : Modification des comportements sociaux Modification d’ordre économique

données issues du site internet CICBAA Epidémiologie concernant les trophallergènes Les fréquences varient d’une étude à l’autre Ex : 1,2 à 17 % pour le lait et 0,2 à 7% pour l’œuf Moneret-Vautrin D.-A. Epidémiologie de l’allergie alimentaire. Revue Française d’Allergologie et d’Immunologie Clinique. 2008, Vol. 48, pp. 171-178 Absence de prise en compte de la catégorie d’âge Allergènes 0 à 1 an 147 enfants (%) 1 à 3 ans 359 enfants (%) 3 à 15 ans 468 enfants (%) Œuf 77,5 24,3 6,3 Lait 29,2 7 3,5 Arachide 19,7 49,3 10,1 données issues du site internet CICBAA Enfant de moins d’un an : le lait et l’œuf sont les deux principaux allergènes. La prévalence de l’arachide est importante sur toutes les classes d’âge Chiffres interprétables que s’ils sont replacés dans le contexte des habitudes alimentaires de chaque pays. . Il faut bien préciser que la fréquence relative des aliments incriminés dépend des habitudes alimentaires et culturelles de chaque pays. Tous ces chiffres ne sont donc pas interprétables s’ils ne sont pas replacés dans le contexte des habitudes alimentaires de chaque pays. Néanmoins, l’œuf, l’arachide, et le lait de vache sont les principaux aliments impliqués dans les allergies alimentaires de l’enfant et quelle que soit la situation géographique.

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1 – Allergie alimentaire et intolérance Confusion entre ces deux pathologies souvent faite par les patients Intolérance alimentaire : baisser la consommation Allergie alimentaire : éviction totale nécessaire Certains aliments à l’origine de « fausses » allergies alimentaires riches en certaines amines - l’histamine (charcuterie, vin, poissons) - la tyramine (fromage, chocolat) - histamino-libératrices (fraises, crustacés) Allergie Intolérance Mécanisme Immunologique Non immunologique   Quantités ingérées Infime Importante Conséquences Peut être mortelle Bénigne

2 - Mécanisme de l’allergie Première phase : phase de sensibilisation Premier contact avec l’antigène = allergène Phase « silencieuse » Production d’IgE spécifiques Différentes voies : - digestives - respiratoires - cutanées

Deuxième phase : phase déclenchante Deuxième contact avec l’allergène, ou un allergène de structure voisine = allergie croisée Reconnu par les IgE fixées sur les récepteurs membranaires des mastocytes et des basophiles Pontage de l’allergène par deux IgE voisines présentes à la surface membranaire deuxième contact avec l’allergène, ou bien d’un allergène de structure voisine (dans le cas d’une allergie croisée), celui-ci va être reconnu par les IgE fixées sur les récepteurs membranaires RFcεI des mastocytes et des basophiles. Il se fixe par deux épitopes distincts sur deux IgE voisines présentes à la surface membranaire, créant ainsi le pontage des IgE. Ce pontage induit l’activation des cellules effectrices (mastocytes et basophiles) par induction d’un flux calcique qui entraîne la libération d’un ensemble de médiateurs (figure 2): des médiateurs préformés, en particulier l’histamine qui résulte de l’exocytose du contenu granulaire, et des protéases.   des médiateurs néoformés (prostaglandine D2, leucotriène C4 et facteur d’activation des plaquettes) synthétisés à partir de l’acide arachidonique.

3 – Manifestations cliniques Cutanées, digestives, respiratoires,… Atteinte de plusieurs organes. Avec l’âge, tendance générale à l’aggravation. Elles peuvent être provoquées : - Par l’ingestion d’aliments : cas le plus fréquent - Par l’inhalation de particules allergéniques - Par le contact cutané ou muqueux Etude en 2002 dans la population pédiatrique de Toulouse a révélé que les signes cliniques sont le plus souvent déclenchés par l’ingestion d’un aliment : 88,7 % . Bidat E. Allergie alimentaire de l’enfant. Archives de Pédiatrie. 2006, Vol. 13, pp. 1349-1453 Les signes sont : - Cutanés 62,7 % - Digestifs : 30,3% - Respiratoires : 6,9 % - Chocs anaphylactiques : 4,9 %

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1 – Prick-Tests Principe : Déposer l’allergène sur l’épiderme d’IgE spécifiques avec l’allergène suspecté Conduit à la libération de médiateurs Triade de Lewis : érythème, œdème et prurit

2 – Patch-Tests Principe : Les aliments sont déposés dans les cupules placées sur la région dorsale haute. La lecture est réalisée 48 heures à 72 heures après la pose Lecture Aspects Résultats Pas de réaction Négatif ? Erythème Douteux + Erythème, œdème, papules <50% de la surface du test Positif faible ++ Erythème, œdème, papules > 50% de la surface du test Positif +++ Erythème, vésicules, bulles Très positif Depuis peux allertest retrait par els parents a 48h et lecture par medecins a 72H de type retardé ou semi-retardé. Il permet de recréer sur la peau une réaction observée au niveau d'un organe situé à distance comme le tube digestif. On supose que des cellules dendirtique captes l’allergène et les presente a des Lymphocyte. On met ainsi en évidence le phéonomène de sensibilisation mais de manière detournée

3 – Détermination du taux d’IgE IgE sériques : Totales Spécifiques Possible de tester plus de 500 allergènes différents Leur dosage apporte une confirmation de la sensibilisation IgE-médiée

Résultats sont exprimés en kU/L et en classes Taux IgE Interprétation < 0,35 kU/L indétectable, faux négatifs possibles 1 0,35–0,7 kU/L faux positifs possibles 2 0,7–3,5 kU/L compatible avec une sensibilisation 3 3,5–17,5 kU/L allergie très vraisemblable 4 17,5–52,5 kU/L allergie très vraisemblablement définitive 5 52,5–100 kU/L 6 > 100 kU/L Ainsi, par exemple dans une de ses études, le professeur Sampson a déterminé une valeur seuil de 13 kU/L pour laquelle 95% des patients s’avèrent allergiques à l’arachide Œuf environ 6 Cependant, l’interprétation des valeurs seuil est limitée à la population étudiée. Elles ne sont donc pas extrapolables à tous les enfants.

4 – Test de Provocation Oral Principe : ingestion de l’aliment dans le but de reproduire les symptômes reproduit finalement l’histoire clinique du patient Permet : de différencier une sensibilisation d’une allergie d’identifier l’allergène responsable des symptômes - d’évaluer le risque encouru par une consommation accidentelle. Les autres ont des tests indirect

5 – Test de Provocation Labial Principe : mettre en contact la muqueuse labiale avec l’aliment qui peut produire une réaction locale : reflet de l’expression d’une réponse IgE à l’antigène Stade Interprétation 1 Déplissement de la lèvre inférieure 2 Plaque d’érythème sur la lèvre. 3 Urticaire de la joue et du menton 4 Œdème gagnant la joue, rhinite, larmoiement 5 Réaction systémique, prurit sur zone d’eczéma, toux

6 – Régime d’éviction Principe : Amélioration des symptômes lors de l’éviction de l’aliment suspecté. De même, la réapparition des symptômes lors de la réintroduction de l’aliment est un argument en faveur de l’allergie. Peut être réalisé dans les cabinets de ville éloignés d’un centre hospitalier.

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1 – Les antihistaminiques Antagonistes des récepteurs H1 de l’histamine. Ils vont donc s’opposer aux effets de l’histamine qui sont : - Contraction des muscles lisses (bronches,…) - Relaxation vasculaire (dilatation des vaisseaux,…) - Augmentation de la perméabilité.

Place dans l’allergie alimentaire selon l’EAACI : Les antihistaminiques sont indiqués dans le traitement des manifestations allergiques bénignes : - urticaire - rhino-conjonctivite - douleurs abdominales. L’utilisation d’un antihistaminique de 1ère génération, sédatif, peut avoir des conséquences désastreuses en retardant l’identification d’un choc anaphylactique. En aucun cas, ils ne doivent retarder l'injection d'adrénaline. Murano A. et al. EAACI Task Force on Anaphylaxis in Children : « The management of anaphylaxis in childhood : position paper of the European Academy of Allergology and Clinical Immunology ». Allergy. 2007, Vol. 62, pp. 857-871.

2 – Les corticoïdes Inhibiteurs de la Phospholipase A2 Suppriment les étapes du processus inflammatoire allergique Liaison aux récepteurs de corticoïdes situés essentiellement dans le cytoplasme des cellules cibles. Diminuent : - la vasodilatation - la libération des médiateurs de l’inflammation Augmentent la sensibilité des bronches aux médicaments bronchodilatateurs.

Place dans l’allergie alimentaire selon l’EAACI : Les corticoïdes ne sont pas considérés comme un traitement de première intention contre l’anaphylaxie. Ils n’agissent pas suffisamment vite et leur efficacité sur la réduction de la phase tardive de la réaction allergique n’a pas été pleinement prouvée Ils sont utiles chez le patient aux antécédents d’asthme. Murano A. et al. EAACI Task Force on Anaphylaxis in Children : « The management of anaphylaxis in childhood : position paper of the European Academy of Allergology and Clinical Immunology ». Allergy. 2007, Vol. 62, pp. 857-871. Pharmaco des corticoides Une forte croyance qui place les corticoïdes comme un traitement de choix en cas d’urgence.

3 – L’adrénaline L’adrénaline possède deux mécanismes d’action : Effet α-adrénergique : - Augmentation de la résistance vasculaire périphérique - Augmentation de la tension artérielle - Augmentation de la perfusion coronarienne. - Réduction de l’angio-œdème et de l’urticaire. Effet β-2 adrénergique : - Augmentation de la fréquence cardiaque, - Augmentation de la force de contraction. - Bronchodilatation - Inhibition de la libération de médiateurs inflammatoires.

Place dans l’allergie alimentaire selon l’EAACI : Considère l’adrénaline comme le traitement de choix En cas de doute : pratiquer l’injection L’injection doit être la plus précoce possible

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Objectifs intermédiaires : Objectif principal « les antihistaminiques sont-ils un traitement de première intention adapté face aux réactions anaphylactiques d’origine alimentaire ? »  Objectifs intermédiaires : Décrire les résultats de traitements par antihistaminiques dans une réaction anaphylactique dans un TPO. Décrire les autres stratégies thérapeutiques utilisées et leurs résultats. Au vu des différentes revues scientifiques, l’action des antihistaminiques semble être limitée. En effet, son utilisation ne doit pas retarder l’utilisation de l’adrénaline. Il n’existe à ce jour aucune étude randomisée, en double aveugle et contre placebo, sur l’efficacité des antihistaminiques dans l’anaphylaxie Littérature peu de données comparatives sur les traitements administrés lors d’une anaphylaxie d’origine alimentaire. Dans la littérature, il existe peu de données comparatives sur les traitements administrés lors d’une anaphylaxie d’origine alimentaire. l’efficacité de l’administration d’un corticoïde et d’un antihistaminique en association à celle d’un antihistaminique seul e l’addition du corticoïde apporte une efficacité supérieure et une guérison plus rapide lors d’une crise d’urticaire. L’autre partie traite de l’addition d’un antihistaminique H2 en plus d’un antihistaminique H1 (67). Les résultats montrent un effet bénéfique de cette association dans les réactions allergiques. Toutefois, ceci semble se limiter aux réactions d’urticaires. La faible population de cette étude n’a pu être suffisante pour prouver cette efficacité sur des symptômes plus sévères.   Au delà du manque de données sur l’efficacité des traitements administrés, une étude américaine révèle les disparités de l’utilisation des traitements dans la crise d’urticaire chez l’enfant (68). En effet, l’utilisation des traitements diffère en fonction du service qui prend en charge l’enfant. Les médecins urgentistes, pédiatres et pédiatres urgentistes n’ont pas la même approche thérapeutique. De plus, cette étude révèle que seulement 14,2% connaissent les recommandations pratiques publiées.

Nombre de sujets étudiés inclus : - 460 hospitalisations - 134 examens avec un TPO positif Caractéristiques cliniques générales de la population d’enfants étudiée : Histoire clinique évocatrice d’allergie alimentaire et des résultats positifs au Prick-test 3 groupes d’enfants. - 27 réactions à l’arachide - 96 réactions à l’œuf - 11 réactions au lait Age moyen de 4,03 ans (écart type de 2,13) Sexe ratio M/F de 1,71. Nombre de sujets étudiés inclus :   Sur les 460 consultations effectuées avec pratique d’un TPO sur des enfants âgés de moins de 15 ans, nous avons retrouvé 134 examens avec un TPO positif et traités en conséquence. Parmi ces enfants certains ont été soumis plusieurs fois au même TPO ou bien à un trophallergène différent.

Méthode TPO est réalisé par les puéricultrices à l’Hôpital de Jour des Enfants. Test simple aveugle contre placebo Protocole de réintroduction Constantes biologiques surveillées Protocole thérapeutique adapté Puéricultrices test simple aveugle contre placebo

Groupe des TPO positifs à l’arachide : Sexe et sévérité des signes cliniques : - moyenne d’âge au moment du test est de 5,35 ans (avec un écart type de 2,47 ans) - sexe ratio M/F de 2,37. - réactions non sévères 22 % réactions modérément sévères 63% réactions sévères 14,8 % Les tests sont plus souvent réalisés chez des garçons, dans chaque groupe de sévérité (figure 11 ).

Classe d’âge et sévérité En étudiant la répartition des manifestations en fonction des tranches d’âge on observe que chez les enfants entre 3 et 6 ans, les manifestations sont plus souvent sévères. Les réactions modérées sont réparties de manière équivalente dans les différentes tranches d’âge. Les manifestations sévères sont prédominantes pour la classe d’âge de 3-4 ans. Les réactions non sévères sont plus nombreuses dans les tranches d’âges supérieures

Traitements administrés Parmi les 27 TPO positifs à l’arachide, on observe que : dans 18,5% des cas, les manifestations n’ont pas conduit à l’administration d’un antihistaminique. 74.10 % des réactions anaphylactiques ont nécessité l’utilisation d’un antihistaminique seule. 7,40 % des réactions ont nécessité un traitement supplémentaire à l’anti-histaminique. En analysant ces données, (figure 13) on observe que quelle que soit la sévérité de la réaction, c’est l’utilisation d’un antihistaminique seul qui prédomine. L’administration d’un traitement en plus d’un antihistaminique supplémentaire est nécessaire dans 2 cas :   - dans un cas, l’administration d’un corticoïde a été nécessaire. Il s’agissait d’un garçon âgé de 7 ans présentant un érythème péribuccal persistant (réaction classée comme non sévère) persistant. Il s’agissait du 1er TPO pour cet enfant qui a nécessité en plus de l’antihistaminique de l’administration de 40 gouttes de Célestène®. - dans le second cas, la gravité de la situation a nécessité l’administration d’adrénaline. Il s’agissait d’un petit garçon âgé de 4 ans pour lequel l’ingestion d’arachide a déclenché l’apparition d’un œdème de Quincke.

Groupe des TPO positifs à l’œuf : Sexe et sévérité des signes cliniques : - moyenne d’âge au moment du test est de 4,16 ans (avec un écart type de 2,12 ans) - sexe ratio M/F de 1,8. - réactions non sévères 24 % réactions modérément sévères 56,3% réactions sévères 19,8 % Les tests sont plus souvent réalisés chez des garçons, dans chaque groupe de sévérité (figure 11 ).

Classe d’âge et sévérité En étudiant la répartition des manifestations en fonction des tranches d’âge on observe que chez les enfants entre 3 et 6 ans, les manifestations sont plus souvent sévères. Les réactions modérées sont réparties de manière équivalente dans les différentes tranches d’âge. Les manifestations sévères sont prédominantes pour la classe d’âge de 3-4 ans. Les réactions non sévères sont plus nombreuses dans les tranches d’âges supérieures

Traitements administrés Parmi les 96 TPO positifs à l’œuf , on observe que : dans 18,5% des cas, les manifestations n’ont pas conduit à l’administration d’un antihistaminique. 78,1 % des réactions anaphylactiques ont nécessité l’utilisation d’un antihistaminique seule. 5,2 % des réactions ont nécessité un traitement supplémentaire à l’anti-histaminique. Quelques précisions doivent cependant être apportées sur ce graphique (figure 16). En explorant le type de traitement administré en fonction de la sévérité de la réaction on observe que 2 enfants n’ont reçu aucun antihistaminique bien que leurs manifestations soient considérées comme sévères. Il s’agit pour ces 2 cas d’un petit garçon et d’une petite fille tous les deux âgés de 6 ans et réalisant leur 1er TPO. Ces deux enfants ont présenté comme unique symptôme une crise d’asthme : on leur a donc administré uniquement de la Ventoline   Concernant la réaction modérée qui a nécessité l’utilisation d’un traitement en plus de l’antihistaminique, il s’agissait d’un enfant de 1 an pour lequel les antihistaminiques seuls n’ont pas suffi à calmer l’urticaire, l’administration de 80 gouttes ce Célestène® s’est avérée nécessaire. Enfin 4 enfants ont présenté des manifestations sévères nécessitant l’administration d’un traitement en plus de l’antihistaminique : Un petit garçon âgé de 2 ans a vu son œdème de Quincke disparaître avec la co-administration de Célestène® Une fillette de 2 ans ayant fait un malaise s’est vu administrer 20 gouttes de Célestène®. Un garçon de 4 ans présentant une hypotension à qui on a dû administrer de l’adrénaline. Enfin, une jeune fille de 6 ans face à une urticaire très important et un malaise s’est vu également administrer de l’adrénaline.

Groupe des TPO positifs au lait : Sexe et sévérité des signes cliniques : - moyenne d’âge au moment du test est de 3,14 ans (avec un écart type de 1,49 ans) - sexe ratio M/F de 1,8. - réactions non sévères 9,1 % réactions modérément sévères 72,7 % réactions sévères 18,2% Les tests sont plus souvent réalisés chez des garçons, dans chaque groupe de sévérité (figure 11 ).

Traitements administrés Parmi les 11 TPO positifs au lait, on observe que : dans 18,2 % des cas, les manifestations n’ont pas conduit à l’administration d’un antihistaminique. 81,8 % des réactions anaphylactiques ont nécessité l’utilisation d’un antihistaminique seule. Aucune des réactions n’a nécessité un traitement supplémentaire à l’antihistaminique.

Discussion : Répartition des manifestations et de leur sévérité en fonction de l’âge et du sexe. Quelque soit l’allergène, les garçons sont majoritairement affectés par les manifestations toutes sévérités confondues. Sur l’ensemble des réactions des trophallergènes, les manifestations modérément sévères sont majoritaires. Œuf : allergène pour lequel le nombre de réactions sévères a été le plus important.

Discussion : Place des antihistaminiques dans une réaction anaphylactique dans un TPO Sur 134 TPO positifs, 111 ont conduit à l’administration seule d’un antihistaminique Quelle que soit la sévérité de la réaction ou le trophallergène impliqué : utilisation unique d’un antihistaminique majoritaire. seulement 7 réactions ont nécessité l’administration d’un traitement supplémentaire.

Discussion : les autres stratégies thérapeutiques utilisées et leurs résultats La Ventoline® avec ou non co-administration d’antihistaminique. crise d’asthme. Le Célestène® - réactions non sévères persistantes - réactions modérées (urticaire et œdème) - réactions sévères (malaise). L’adrénaline utilisée à 3 reprises : - œdème de Quincke - malaise - hypotension.

EAACI : injection d’adrénaline en cas de doute. Conclusion : « les antihistaminiques représentent-ils un traitement de première intention adapté face aux réactions anaphylactiques d’origine alimentaire ? ». OUI traitement antihistaminique seul administré dans la majorité des cas et se révèle suffisante. MAIS Choc anaphylactique ne doit être négligé EAACI recommande l’adrénaline comme traitement de 1ère intention En milieu hospitalier, les enfants font l’objet d’une surveillance par le personnel médical En milieu non hospitalier, les parents sont pris au dépourvu face aux symptômes. Les recommandatations ne sont pas faite sur la base d’étude blab bla bla un antihistaminique utilisé à des doses habituelles ne pourrait être efficace face à la libération explosive d’histamine et des autres facteurs de l’inflammation. Il faut préciser que ces enfants soumis à un TPO ont fait l’objet d’une surveillance toute particulière Cette mesure montre bien là le problème premier : l’éducation thérapeutique. En effet les familles, ne savent pas reconnaître les signes de gravité ce qui engendre une mauvaise adaptation du traitement. EAACI : injection d’adrénaline en cas de doute. éducation thérapeutique

I – Introduction II – Epidémiologie III – Physiopathologie IV – Diagnostic V – Traitement VI – Etude en milieu hospitalier VII – Conclusion

Rapide progression de fréquence de l’anaphylaxie sévère. Les allergies alimentaires sont de plus en plus fréquentes dans le paysage médical. Rapide progression de fréquence de l’anaphylaxie sévère. L’adrénaline représente l’axe central de la prise en charge des allergies sévères. Les antihistaminiques ne doivent pas être sous- estimés  Suffisent pour la plupart des symptômes sans gravité Des études comparatives prospectives seraient certainement plus adéquates mais sont elles sont difficiles à mettre en œuvre. Importance de l’éducation thérapeutique. L’allergie alimentaire est aujourd’hui un sujet de préoccupation majeure compte-tenu de sa prévalence et de sa gravité. En constante expansion, les allergies alimentaires sont de plus en plus fréquentes dans le paysage médical. Le fait marquant actuellement est la rapide progression de fréquence de l’anaphylaxie sévère.   Même si nous disposons actuellement d’un panel assez large de moyens de traitement il ne faut pas oublier que la réussite d’un traitement passe par le bon usage de ces derniers. L’adrénaline représente l’axe central de la prise en charge des allergies sévères. Les antihistaminiques ne doivent pas être sous-estimés ; en effet ils suffisent à arrêter la plupart des symptômes sans gravité. L’éducation thérapeutique joue un rôle important en apprenant aux parents et à l’enfant à reconnaître les signes de gravité d’une réaction anaphylactique. Le pharmacien d’officine doit s’impliquer en rappelant aux jeunes mères d’éviter une diversification trop précoce et en vérifiant les excipients des médicaments et des produits de soins qu’il dispense à un patient allergique. Le dossier pharmaceutique actuellement en cours de déploiement dans les pharmacies va apporter un bénéfice non négligeable dans la surveillance. Le pharmacien ne manquera pas de rappeler au patient le bon usage du dispositif d’urgence si ce dernier a été prescrit ainsi que les conseils associés.

Education de l’enfant mais aussi entourage Reconnaître les aliments et les manifestations Adapter le traitement Savoir manipuler l’Anapen (fiche, Anapen trainer) Rôle du pharmacien Plus anapen 25 mars (affspas a la place epipen car rupture)