CANCER DU COLON FX CAROLI-BOSC Mars 2005

Le côlon est en amont de la J recto-sigmoïdienne 15 cm de la marge anale en rectoscopie au dessus du corps de la 3ème vertèbre sacrée

REPARTITION GEOGRAPHIQUE Fréquent en Europe et Amérique du Nord Rare en Afrique, en Asie et en Amérique du Sud

CANCER COLORECTAL Problème majeur de santé publique - 33400 nouveaux cas/an en France - 15800 décès/an en France

INCIDENCE Côlon : augmentation Rectum : stable après une diminution

LES 3 NIVEAUX DE RISQUE DU CANCER COLORECTAL MOYEN : Age 3.5% avant 74 ans ELEVE : 6 à 10% - Atcd personnels d’adénome ou de cancer - 1er degré atteint d’adénome ou de cancer TRES ELEVE : - 1 à 5% HNPCC - 1% PAF

RISQUE DE CANCER COLORECTAL SUR RCH Prévalence globale : 3.7% 5.4% si pancolite Prévalence : 10 ans 2% 20 ans 9% 30 ans 19%

MECANISMES DE TRANSFORMATION Muqueuse Nle  Petit Ad  Gros Ad  K environnement facteurs génétiques

QUELLES ALTERATIONS GENETIQUES ? Tumeurs LOH+ 85% Instabilité des microsatellites RER+ 15%

DEUX TYPES DE CANCER COLORECTAL TUMEURS LOH+ TUMEURS MSI+  Hyperploïdes  Diploïdes  Pertes alléliques  Pas de pertes alléliques Chr 17p,18q,5q  Mutations APC P53 +++  Mutations APC P53 +/-  Activation Ki-ras +++  Activation Ki-ras +++

REPARTITION DES POLYPES ET DES CANCERS SUR LE CADRE COLIQUE TRANSVERSE 6.1% / 3.1% COLON G 11.8% / 12.3% SIGMOIDE 4O.9% / 41.7% COLON Dt 16.2% / 15.4% RECTUM 25.2% / 27.7%

FILIATION ADENOME-CANCER : La preuve par 2 Reliquats Macroscopie adénomateux de la tumeur Côte d’Or 80% 80% bourgeonnant Japon 20% 80% infiltrant

FILIATION ADENOME-CANCER UNE CERTITUDE 80% des cancers colorectaux en Occident Délai nécessaire  9 ans

PREVALENCE DES ADENOMES 45-49 ans = 7% 50-59 ans = 15% 65-69 ans = 20% Taux cumulé de cancer pendant la vie = 4%

FACTEURS DE RISQUE Taille Multiplicité Degré de dysplasie Présence d’un composant villeux

TAILLE Diamètre de l’adénome Risque de cancer < 5 mm 0% entre 5 et 10 mm 0.3% entre 10 et 20 mm 9% > 20 mm 28%

PRESENCE D’UN COMPOSANT VILLEUX Type d’adénome Risque de foyer carcinomateux Tubuleux 1.3% Tubulo-villeux 11.6% Villeux 14.4%

HISTOIRE NATURELLE D’UN ADENOME TRANSFORME Adénome pédiculé T gg=minime ADK 2 gg=10/15% gg=0% 1 Adénome sessile T 3 gg=27% M Collet MM 4 SM

HISTOIRE NATURELLE D’UN CANCER Début Symptômes Décès Diagnostic Détectabilité Temps latence Survie Efficacité thérapeutique Diagnostic précoce Dépistage Mortalité due aux autres causes

CONDITIONS OPTIMALES D’UN DEPISTAGE ORGANISE OBJECTIFS M24 Principal :  mortalité Secondaire :  incidence (lésions pré-K) CONDITIONS DE VALIDITE M25 Test sensible, spécifique, facile à réaliser, sans risque, peu onéreux

Le test s’adresse à des gens bien portants HEMOCCULT II  50% des cancers  20% des adénomes > 1cm Le test s’adresse à des gens bien portants asymptomatiques non demandeurs de soins

EVALUATION DU TEST HEMOCCULT Nottingham Angleterre Funen Danenark Bourgogne France population 152850 61933 91553 Année de début 1981 1986 1988 Groupe d’âge 50-71 45-74

EVALUATION DU TEST HEMOCCULT Nottingham Angleterre Funen Danenark Bourgogne France Test de dépistage Hémoccult Non RH Répétition du test 2 ans Régime oui non Distribution Postal Postal/relance Médecin/postal

EVALUATION DU TEST HEMOCCULT 1ère campagne Nottingham Angleterre Funen Danenark Bourgogne France Participation 54 % 67% 68% Taux de positivité 2.1% 1.0%

RESULTATS DU DEPISTAGE HEMOCCULT II Kronborg et al. Mortalité -18% Hardcastle et al. Mortalité -15% Faivre et al. Mortalité -14% Danemark Angleterre France

SIGNES CLINIQUES Douleurs abdominales Rectorragies Alternance diarrhée/constipation Anémie

SIGNES CLINIQUES Occlusion Perforation EXAMEN CLINIQUE - Foie tumoral, ascite - Toucher rectal ++

BILAN PRE-THERAPEUTIQUE

BILAN D’EXTENSION (en l’absence de métastases) Echographie abdominale (si doute scanner) Radiographie pulmonaire (si doute scanner) Opacification radiologique - Occlusion aigüe - Coloscopie incomplète - Problème de repérage

SYNDROMES FAMILIAUX Polypose Adénomateuse Familiale (gène APC) HNPCC (S de Lynch) : critères d’Amsterdam II - Au moins 3 sujets K dont 1 uni / 2 autres au 1° - Au moins 2 générations successives - Au moins 1 K diagnostiqué avant 50 ans

INDICATION DE RECHERCHER PHENOTYPE RER + Patient < 50 ans 1 ATCD au 1° de K côlon ou utérus Adénomes > 1 cm à moins de 40 ans

Si critères d’Amsterdam + ou si RER + CS d’oncogénétique Après information et accord écrit du patient Prélèvement sanguin  Mutation

BILAN D’OPERABILITE En fonction de la consultation d ’anesthésie

TRAITEMENT EN L’ABSENCE DE METASTASES La base du traitement est la chirurgie avec ligature première des pédicules vasculaires Voie d’abord = laparotomie Exérèse large = 5 cm de sécurité Curage GG adapté = au moins 8 GG analysables

TRAITEMENT CHIRURGICAL Côlon D = Hémicolectomie Dte Côlon G = Hémicolectomie G ou Seg Côlon transverse = Adapté + Omentectomie Adhérences viscérales = résection en bloc

CHIRURGIE D’URGENCE Occlusion  Localiser TDM - Côlon D = 1 temps - Côlon G = 2 temps Perforation  Exérèse de la T  Colostomie

CLASSIFICATION TNM T0 : pas de tumeur Tis : cancer in situ T1: envahit la sous muqueuse T2 : envahit la musculeuse T3 : envahit la sous-séreuse T4 : envahit la séreuse ou Org adjacents T-Tumeur primitive Nx : < 8 GG examinés N0 : pas d’atteinte GG N1 : 1 à 3 GG régionaux + N2 : 4 GG régionaux + ADP régionales

METABOLISME ET MODE D’ACTION DU 5 FU VOIE CATABOLIQUE VOIE ANABOLIQUE DPD 5 FU FUMP ARN FU-H2 FdUMP FUPA TS FBAL EXCRETION URINAIRE DNA

CHIMIOTHERAPIE ADJUVANTE T1-T2 N0 = Chirurgie seule T3-T4 N0 = Chirurgie seule Tous T N1-N2 = FUFOL ou LV5FU2 FOLFOX ?

CHIMIOTHERAPIE ADJUVANTE ESSAIS THERAPEUTIQUES : Stades II: PETACC 4: FOLFIRI VS SURVEILLANCE Stades II HR ou III: AVANT: AVASTIN / FOLFOX 4 VS FOLFOX 4  Stades III HR: ERBHICOL: CETUXIMAB / FOLFOX 4 VS FOLFOX 4

SURVEILLANCE APRES TRAITEMENT CURATIF Examen clinique tous les 3 mois pendant 3 ans puis tous les 6 mois pendant 2 ans Echographie abdominale tous les 3 mois pendant 3 ans puis tous les 6 mois pendant 2 ans Radiographie du Thorax 1 fois/an Coloscopie à 3 ans puis tous les 5 ans si Nle ACE ?

BILAN D’EXTENSION SI METASTASES HEPATIQUES Scanner Abdomino-pelvien Scanner Thoracique si exérèse possible IRM Hépatique si métastasectomie hépatique PET Scan ?

METASTASE HEPATIQUE RESECABLE CT néoadjuvante ou adjuvante ? Echographie per-opératoire +++ Marge de sécurité > 1 cm Embolisation ?

METASTASES NON RESECABLES TRAITEMENT = CHIMIOTHERAPIE

GERCOR : ESSAI STRATEGIQUE Patients n = 226 RO % SSP Mois SG FOLFOX FOLFIRI 56 7 8.1 4.1 21.5 55.7 21 8.5 2.5 20.4

LA CHIMIOTHERAPIE PEUT RENDRE RESECABLES DES METASTASES HEPATIQUES

CARACTERISTIQUES BISMUTH GIACHETTI Résection 53/330 (16%) 77/151 (51%) Métastases unilobaires ? 58.4 % Nb de cycles 9.6 Résection complète 87 % 75.3 % Récidive hépatique 64 % 45 % SSP 42.9 mois 17 mois % survie à 5 ans 40 % 50 %

CHIMIOTHERAPIE EN SITUATION PALLIATIVE : EXISTE -T-IL UNE LIMITE D’AGE ? LES FAITS < 65 ans 58 % 65-75 ans 33 % >75 ans 7 %

QUE CRAINDRE ? Réduction de l’activité DPD avec l’âge Diminution de la clairance plasmatique chez les sujets âgés et particulièrement les femmes

LA REALITE Popescu et al. J Clin Oncol 1999 844 patients / 186 >70 ans Protocoles = FUFOL Mayo – 5 FUc - Tomudex Tolérance = Identique en dehors des mucites

QU’EN EST-IL DE L’OXALIPLATINE ET DU CAMPTO ? Tolérance semble bonne de Gramont et al. J Clin Oncol 2000 Rothenberg et al. Cancer 1999 Risque plus important de diarrhées

NOUVELLES APPROCHES Les inhibiteurs des récepteurs à l’EGF Les inhibiteurs des récepteurs de VEGF Les inhibiteurs de COX 2

INHIBITEURS EGF r IMC 225 R TK CROISSANCE TUMORALE Mendelshon 1997

CELLULES ENDOTHELIALES INHIBITEURS VEGF r BEVACIZUMAB HYPOXIE VEGF A CELLULES ENDOTHELIALES MIGRATION CELLULAIRE TK VEGF r1/2 REPONSE MITOGENIQUE

LES INHIBITEURS DE COX 2 SUREXPRESSION COX 2 ANGIOGENESE IMMUNOSUPRESSION PHENOTYPE TUMORAL APOPTOSE

CANCER DU COLON REFRACTAIRES A L’IRINOTECAN Etude BOND ASCO 2003 576 patients, 82% EGF r + Cetuximab + Campto VS Campto RP : 22.9% / 10.8% SD : 55.5% / 32.4% SSP : 4.1 / 1.5 P<0.001

THERAPIE CIBLEE 1ère LIGNE METASTATIQUE. Hurwitz et al THERAPIE CIBLEE 1ère LIGNE METASTATIQUE Hurwitz et al. N Engl J MED 2004 813 patients IFL / Placebo VS IFL / Bevacizumab RP : 34.8% / 44.8% SSP : 6.2 / 10.6 SM : 15.6 / 20.3

CONCLUSION MOIS SEQUENTIEL 24 BI-THERAPIES 18 MONOTHERAPIES 12 ABS 6 5 FU IV In TS 5 FU O OXA IRI OXA + IRI

CONCLUSION THERAPIES CIBLEES MOIS 24 18 12 6 CETUXIMAB + FOLFIRI AVASTIN + FOLFIRI

CANCER DU RECTUM Rectorragies Epreintes/tenesme/faux besoins Toucher rectal ++

ANATOMIE Evaluée par rectoscopie rigide ou cliché du rectum de profil après opacification Bas rectum : 0 à 5 cm /  2 cm Bd > SPH Moyen rectum : 5 à 10 cm / 2 à 7 cm Bd > SPH Haut rectum : 10 à 15 cm / > 7 cm Bd > SPH

BILAN D’EXTENSION TR Rectoscopie au tube rigide + coloscopie Echo-endoscopie Scanner pelvien si grosse T ou écho-endoscopie impossible

BILAN D’EXTENSION (en l’absence de métastases) Echographie abdominale (si doute scanner) Radiographie pulmonaire (si doute scanner) Opacification radiologique - Occlusion aigüe - Coloscopie incomplète

CLASSIFICATION TNM T0 : pas de tumeur Tis : cancer in situ T1: envahit la sous muqueuse T2 : envahit la musculeuse T3 : envahit la graisse péri-rectale T4 : envahit organes adjascents T-Tumeur primitive Nx : < 8 GG examinés N0 : pas d’atteinte GG N1 : 1 à 3 GG régionaux + N2 : > 4 gg régionaux + ADP régionales

TRAITEMENT = CHIRURGICAL Qualité ++ Exérèse du mésorectum +++++ Résection du rectum 5 cm au bord <de la T RT pré-op +++ : bas + moyen rectum T3/T4 et tous T N1/N2

RADIOTHERAPIE 45 GY EN 5 semaines étalées puis chirurgie après 6 à 8 semaines 25 GY en 8 jours et chirurgie précoce RT/CT post opératoire ? CT adjuvante ?

INDICATIONS us T1-T2 N0 > 3cm diamètre : CHIR us T3-T4 ou N+ : RT pré-op + CHIR us T4 : RT/CT

CHIRURGIE Résection antérieure ++ Amputation abdomino-périnéale < 2cm ligne pectinée = 4 cm MA