Laurent Chiche DESC réanimation médicale Février 2004 Comparison of 8 vs 15 days of antibiotic therapy for ventilator- associated pneumonia in adults Chastre J, Wolff M, Fagon JY et al. JAMA 2003;290: 2588-98 Laurent Chiche DESC réanimation médicale Février 2004

Introduction: Émergence et dissémination de bactéries multi-résistantes en réanimation Politique de « bonne utilisation » : justifiée,adaptée,courte… V.A.P.= 1ere cause de prescription Durée « recommandée »= 14 à 21 jours Risque potentiel de rechute (++pyo.)

Objectifs: Étudier l’influence d’une antibiothérapie de durée différente ( 8 ou 15 jours) dans le traitement de patients présentant des pneumopathies acquises sous ventilation En terme de: * Mortalité * Récidives * quantité d’ antibiotique

Méthodes: Randomisée Double aveugle (J8) Multicentrique (51 réas françaises) Critères d ’inclusion: VM > 48h >18ans Anomalies radiologiques 1/3: sécrétions purulentes t° >38°3 leucocytes > 104/uL *cultures distales quantitatives + antibiothérapie probabiliste efficace Critères d ’exclusion: femme enceinte SAPS II > 65 immunodépression infections extra pulmonaires pneumonies précoces (<5 j VM) inclusion dans une autre étude

Déroulement: J1:fibro LBA /AB probabiliste 8 jours J3:randomisation FAX? J8: fin double aveugle 15 jours

Choix des antibiotiques: Initial (empirique): Bêtalactamine large spectre Aminoside ou fluoroquinolone Adaptation secondaire:désescalade 48/72h Selon résultats cultures Arrêt : à J8 ou J15

Paramètres de suivi: Admission: age,sexe,comorbidités antérieures,McCabe and Jackson, SAPSII, SOFA score,ODIN score,motif de l’initiation de VM. Avant randomisation: nombre et type de micro-organismes responsables,durée de VM, utilisation antérieure d’antibiotiques,SAPSII ODIN SOFA score, température, leucocytes,PaO2/FiO2,score radiologique,bactériémie,présence d’un choc ou d’un SDRA. Suivi: quotidien jusqu’à J28 Température,leucocytes,PaO2/FiO2,sécrétions trachéales purulentes, statut de ventilation mécanique,signes vitaux,ODIN score. SOFA et radiologique score J3,7,14,21 Récidives ou rechutes de pneumopathies LBA si signes évocateurs ou posologies de vasopresseurs >30% ou PaO2/FiO2<30% Statut à J60 et sortie de l’hôpital Jours « sans »: antibiotiques(28j),ventilation mécanique,défaillance organe.

Paramètres étudiés: Principaux: Mortalité globale Récidive des VAP documentées Jours « sans-antibiotiques » (/28 LBA) Secondaires: Jours « sans VM » Jours « sans défaillance viscérale » 6 paramètres: Scores SOFA et ODIN de J1 à J28 Signes : leuco,fièvre,radio,PaFiO2 Durée hospitalisation en réa Évolution défavorable :décès,récidive, début nouvel antibiotique Mortalité: J60 et intra-hospitalière Émergence de bactéries multi-résistantes

Résultats:

À l’admission: 401 patients 8j Vs 15j Characteristic (n = 197) (n = 204) Age, mean (SD), 60 (17) 61 (17) Men, No. (%) 151 (76.6) 138 (67.6) McCabe and Jackson2l classification, No. (%) Nonfatal underlying disease 117 (59.4) 132(64.7) Ultimately fatal undehyinq disease 63 (32) 61 (29.9) Rapidly fatal underlying disease 17 (8.6) 11 (5.4) Admission category, No. (%) Medical 137 (69.5) 128 (62.7) Emergency surgery 41 (20.8) 53 (26.0) Elective surgery 19 (9.6) 23 (11.3) Origin, No. (%) Home 75 (38.1) 76 (37.3) Medical or surgical department 49 (24.9) 56 (27.5) Other ICU 73 (37.1) 72 (35.3) Diagnostic score, mean (SD) SAPS Il 45 (15) 45 (15) SOFA 7.3 (4.0) 7.4 (4.0) ODIN 2.3 (1.2) 2.3 (1.1) Reason for mochanical ventilation, No. Cardiovascular failure 24 (12.2) 20 (9.8) Acute respiratory failure 94 (47.7) 101 (49.5) Trauma 11 (5.6) 15 (7.4) Neurologic failure 39 (19.8) 39 (19.1) Sepsis 15 (7.6) 16 (7.8) Miscellaneous 14 (7.1) 13 (6.4) + de femmes p=0,046

ns Avant randomisation: 8-days 15-days Characteristic (n = 197) (n = 204) MV duration before VAP onset, mean (SD), d 13.4 (11.2) 13.8(14.9) Antimicrobial therapy 15 days before VA 167 (84.8) 170 (83.3) Diagnostic score, mean (SD) SAPS il 40 (11) 39 (11) ODIN 1.7 (0.9) 1.7 (0.8) SOFA 6.4 (3.6) 6.2 (3.5) Organ/system failuret Respiratory 111 (56.3) 111 (54.4) Cardiovascular 49 (24.9) 49 (24.0) Renal 23 (11.7) 28 (13.7) Central nervous 47 (23.9) 35 (17.2) Hepatic 10 (5.1) 7 (3.4) Coagulation 7 (3.6) 7 (3.4) Temperature, 'C, mean (SD) 38.6 (1.1) 38.6 (0.9) Leukocyte count, mean (SD), pL 15 460 (7150) 15 509 (6760) Pao2/FIO2, mean (SD), mm Hg 196 (82) 201 (85) Radiologic score, mean (SD) 5.4 (2.5) 5.5 (2.4) Bacteremia 14 (7.1) 14 (6.9) Shock 66 (33.5) 73 (3-5.8) Acute respiratory distress syndrome 51 (25.9) 42 (20.6)

ns Micro-organismes: Pas de différence antibiotiques 8-Day Regimen 15-Day Regime Organisms (n = 316) (n = 317) Bacilli 169 (53.5) 189 (59.6) Pseudomonas aeruginosa 58 (18.4) 62 (19.6) Acinetobacter baumannii 8 (2.5) 3 (0.9) Stenotrophomonas maltophilia 2 (0.6) 3 (0.9) Escherichia coli 24 (7.6) 34 (10.7) Enterobacter 13 (4.1) 11 (3.5) Proteus 10 (3.2) 14 (4.4) Serratia 11 (3.5) 5 (1.6) Klebsiella 7 (2.2) 13 (4.1) Citrobacter 2 (0.6) 10 (3.2) Morganella morganii 1 (0.3) 4 (1.3) Moraxella 1 (0.3) 1 (0.3) Haemophilus 24 (7.6) 21 (6.6) Hafnia 2 (0.6) 2 (0.6) Others 6 (1.9) 6 (1.9) Cocci 141 (44.6) 126 (39.7) MSSA 43 (13.6) 37 (11.7) MRSA 22 (7) 23 (7.3) Coagulase-negative staphylococci 12 (3.8) 10 (3.2) Streptococcus 44 (13.9) 40 (12.6) Neisseria 13 (4.1) 14 (4.4) Enterococcus 7 (2.2) 2 (0.6) Fungi 6 (1.9) 2 (0.6) Micro-organismes: ns Pas de différence antibiotiques

= = > Paramètres principaux 8-Day Regimen 15-Day Regimen risk Difference Event (n = 197) (n = 204) (90%CI), %- Death from all causes All patients 37/197 (18.8) 35/204 (17.2) 1.6 (-3.7 to 6.9) Nonfermenting GNB 15/64 (23.4) 19/63 (30.2) -6.7 (-17.5 to 4.1) MRSA 6/21 (28.6) 5/21 (23.8) 4.8 (-13.9 to 23.4) Other bacteria 16/112 (14.3) 11/120 (9.2) 5.1 (-O.7 to 1 0.9) Pulmonary infection recurrence All patients 57/197 (28.9) 53/204 (26.0) 2.9 (-3.2 to 9.1) Superinfection 39/197 (19.8) 38/204 (18.6) 1.2 (-4.3 to 6.6) Relapse 33/197 (16.8) 23/204 (11.3) 5.5 (0.7 to 10.3) Nonfermenting GNB 26/64 (40.6) 16/63 (25.4) 15.2 (3.9 to 26.6) Superinfection 13/64 (20.3) 8/63 (12.7) 7.6 (1.1 to 14.2) Relapse 21/64 (32.8) 12/63 (19.0) 13.8 (7.8 to 19.7) MRSA 7/21 (33.3) 9/21 (42.9) -9.5 (-30.1 to 1 1 1) Superinfection 6/21 (28.6) 5/21 (23.8) 4.8 (-8.8 to 18.3) Relapse 3/21 (14.3) 4/21 (19.0) -4.8 (-9.9 to 0.4) Other bacteria 24/112 (21.4) 28/120 (23.3) -1.9 (-9.5 to 5.6) Superinfection 20/112 (17.9) 25/120 (20.8) -3.0 (-8.2 to 2.2) Relapse 9/112 (8.0) 7/120 (5.8) 2.2 (-1.3 to 5.7) Mean (SD) Mean Difference(95% CI), %_ No. of antibiotic-free days' All patients 13.1 (7.4) 8.7 (5.2) 4.4 (3.1 to 5.6) = = >

Paramètres secondaires Jours sans VM Jours sans DO Durée réa Mauvaise évolution Mortalité J60 Mortalité intra-H

Émergence bactéries multi-R 8 jours 15 jours 42,1% 62,3% p=0,04 Pyo. Ticar-R Acinetobacter B. Stenotrophomonas M. Enterobactéries Blact-R Staph Meti-R

Discussion: Pas de bénéfice à prolonger l’antibiothérapie Conditions: VAP documentée par fibroscopie ABthérapie initiale correcte En terme de: Mortalité Récidives Paramètres secondaires Durée de VM Défaillance viscérale Évolution symptômes Durée séjour en réa Mortalité à J60 Statut à la sortie de l’hôpital Évolution défavorable(décès, récidive,nouvel AB)

Des bénéfices à la réduire… Nombre de « jours-sans » AB 50% + élevé (8j) Moins d’émergence de bactéries multi-R

Une limite: le pyocyanique Difficile à éradiquer, rechutes +/- mutations Plus de récidives pour ce germe (8j)! Petit effectif? Rôle réel de la durée moindre d’AB? Mais pas d’influence sur la mortalité ou les complications

Critères d ’exclusion: Pas de double aveugle total (J8) Patients exclus nombreux Critères d ’exclusion: antibiot. Initiale non appropriée SAPS II > 65 immunodépression infections extra pulmonaires pneumonies précoces (<5 j VM) Pas d’étude coût-bénéfice (AB Vs Fibro) 8 jours 15 jours 120 93 60,9% 45,6% p=0,003

Conclusion: Une antibiothérapie « courte » (8jours) peut être utilisée en cas de VAP documentée. Conditions: surveillance rapprochée à l’arrêt de l’antibiothérapie nouveaux prélèvements bactériologiques si suspicion de récidive Quelques réserves avec le Pyocyanique…