Faculté de médecine Xavier - Bichat ***************** « Physiologie des épithéliums » - Passage des médicaments à travers la barrière intestinale - Mars 2007 Dr. Lahcen MAHRAOUI (ph.D)

L’épithélium Intestinal : barrière et site d’absorption Médicament Lumière intestinale monocouche cellulaire Côté apical Côté basolatéral ? Milieu sanguin

Plan du cours @ Facteurs influençant l’absorption d’un médicament : Le passage à travers la barrière digestive ou absorption ou résorption. @ Facteurs influençant l’absorption d’un médicament : - Les caractéristiques physicochimiques du médicaments : - Les caractéristiques liés à l’individu @ Les mécanismes de franchissement du passage du médicament à travers la barrière gastro-intestinale : - La diffusion passive - La diffusion facilitée - Le transport actif - Autres voies de passages. @ Les transformations que peut subir le médicament dans les différents organes avant d’atteindre la circulation générale. @ La biodisponibilité.

Conditions de franchissement de la barrière intestinale Caractéristiques physicochimiques du médicament Hydro/lipo solubilité : (pour être absorbé, le médicament doit être dissous) Nature chimique, pKa et état d’ionisation : (la forme non ionisée d'un médicament est absorbée plus facilement) Le coefficient du partage : est le reflet de la liposolubilité de la forme non ionisée du médicament. Plus sa valeur est grande, plus la substance médicamenteuse est liposoluble. La valeur de ce paramètre a la plus grande importance puisque seule la forme liposoluble du composé peut être absorbée. Taille et morphologie de la molécule : (plus la taille est petite, plus elle peut franchir l’épithélium) La forme galénique (sirop, comprimé, gélule…) : qui détermine la vitesse de dissolution du médicament

Conditions de franchissement de la barrière intestinale Caractéristiques physicochimiques du médicament La solubilité : - Hydro solubilité / Liposolubilité : (pour être absorbé, le médicament doit être dissous) Qu’est ce que la solubilité ? C’est l’aptitude d’un médicament à se dissoudre dans un liquide, hydro soluble ou liposoluble. un médicament liposoluble traverse aisément les membranes.

Conditions de franchissement de la barrière intestinale Caractéristiques physicochimiques du médicament La solubilité et Ionisation : Un ion est une particule chargée L’ionisation diminue la solubilité Un médicament liposoluble est peu ionisé Un médicament hydrosoluble a une ionisation aisée.

Conditions de franchissement de la barrière intestinale Caractéristiques physicochimiques du médicament Solubilité, Ionisation et pH : pH = - log [ H3O+] ou [ H3O+] = 10-pH (La [ H3O+] est en mol/l ) eau = 7.0 neutralité Echelle pH 7.0 14 acide alcalin estomac = 1.2 sang = 7.4 Les médicaments sont des acides ou des bases, dans le tractus digestif, ils existent sous forme ionisée et non ionisée. Le rapport de ces deux formes dépend du pH du milieu et du pKa du médicament

Conditions de franchissement de la barrière intestinale Caractéristiques physicochimiques du médicament Acides et bases ? Un acide est une espèce chimique (AH) susceptible de céder un proton H+ au cours d’une réaction avec l’eau (H2O). Si cette réaction est totale on a un acide fort: AH + H2O A- + H3O+ Si cette réaction est limitée on a un acide faible AH + H2O A- + H3O+

Conditions de franchissement de la barrière intestinale Caractéristiques physicochimiques du médicament Acides et bases ? Une base est une espèce chimique (B) susceptible de capter un proton H+ au cours d’une réaction avec l’eau (H2O). Si cette réaction est totale on a une base forte : B + H2O BH+ + OH- Si cette réaction est limitée on a une base faible B + H2O BH+ + OH-

Conditions de franchissement de la barrière intestinale Caractéristiques physicochimiques du médicament Couple acide - base Soit la réaction : HA + H2O A- + H3O+ (HA forme non ionisée et A- forme ionisée) Acide base Les espèces HA (acide) et A- (base conjuguée) apparaissent simultanément Dans l’équation – bilan da la réaction avec l’eau. Elles forment un couple acide – base : HA /A-

Conditions de franchissement de la barrière intestinale Caractéristiques physicochimiques du médicament Ka et pKa d’un couple acide - base Soit la réaction : HA + H2O A- + H3O+ Acide base On définit : la constante d’acidité Ka par : Ka = le pKa du couple HA/A- par : pKa = -log Ka Le Ka est une constante qui ne dépend que de la température. Elle est sans unité. [A-] . [H3O+] [HA]

Henderson-Hasselbach Conditions de franchissement de la barrière intestinale Caractéristiques physicochimiques du médicament Henderson-Hasselbach L’équation de Henderson-Hasselbach permet de déterminer la fraction non ionisée du composé en fonction de son pKa et du pH. [Forme ionisée] pH = pKa + log [Forme non ionisée] Pour les acides : pH = pKa + log [Forme non ionisée] [Forme ionisée] Pour les bases : Lorsque les deux formes sont en équilibre, pH = pKa ( car log 1 = 0) [Forme non ionisée] = [Forme ionisée] A un pKa bas correspond soit un acide fort, soit une base faible

Conditions de franchissement de la barrière intestinale Caractéristiques physicochimiques du médicament Influence du pH du milieu sur l’ionisation des médicaments % d’ionisation Acides Bases pKa + 3 pKa + 2 pKa + 1 pKa pKa - 1 pKa - 2 pKa - 3 99,9 99 1 90 10 50 50 10 90 1 99

Conditions de franchissement de la barrière intestinale Caractéristiques physicochimiques du médicament Ex . de l’influence du pH du milieu sur l’ionisation des médicaments pH % d’ionisation Ac. Salicylique Aminopyrine pKa = 3 pKa = 5 1 2 3 4 5 6 7 10 99,9 50 99 90 90 99 50 99,9 10

- + O H Solubilité et polarité Conditions de franchissement de la barrière intestinale Caractéristiques physicochimiques du médicament Solubilité et polarité Polarité = pôles positif & négatif exemple H2O H O - + Une molécule polaire est une molécule hydrophile (ionisation facile), elle passe mal les membranes

H C OH Conditions de franchissement de la barrière intestinale Caractéristiques physicochimiques du médicament Solubilité et polarité Une molécule apolaire est hydophobe exemple : Ethanol C H OH Une molécule apolaire est une molécule hydrophobe (non ionisée), elle passe facilement les membranes

Conditions de franchissement de la barrière intestinale Caractéristiques physicochimiques du médicament Taille et morphologie de la molécule : (plus la taille est petite, plus elle peut franchir l’épithélium) - La forme galénique (sirop, comprimé, gélule…) qui détermine la vitesse de dissolution du médicament

Conditions de franchissement de la barrière intestinale Caractéristiques physicochimiques du médicament Le coefficient de partage C’est le rapport des concentrations d’un médicament à l’équilibre dans deux Solvants non miscibles. Kp = Concentration dans solvant 1 Si le solvant 2 est l’eau, le solvant 1 est un solvant non polaire tel que l’huile, le benzène et le n-octanol Concentration dans solvant 2 Plus Kp sera grand, plus le médicament sera liposoluble.

L’épithélium gastro-intestinal : une barrière à franchir Caractéristiques liés à l’individu - Le pH digestif La vitesse de vidange gastrique la mobilité intestinale - L'alimentation : repas riche en graisses… La prise associée de médicament (pansements digestifs, - modificateurs de vidange gastrique) - L'âge - Les pathologies associées : digestives, cardiaques (diminution débit…)

Via les pores des membranes Mécanismes d’absorption Diffusion passive Diffusion facilitée Transport actif Autres voies mineures Via les pores des membranes Voie lymphatique Pinocytose Phagocytose

Mécanismes d’absorption Diffusion passive C’est le mode de diffusion le plus répandu par les médicaments dont les caractéristiques sont : - se fait selon le gradient de concentration - ne nécessite pas d’apport d’énergie - pas de transporteur spécifique - pas d’inhibiteur spécifique - n’est pas saturable Cette diffusion dépend de l’hydrosolubilité, de la lipo solubilité et de la proportion de la forme non ionisée du médicament

Mécanismes d’absorption En raison de leurs tailles et / ou de leurs coefficients de partage certaines molécules sont inaptes à traverser les membranes, elles peuvent traverser à l’aide de transporteurs I- Diffusion facilitée Caractéristiques : le transport se fait selon le gradient de concentration nécessite un transporteur qui est : Saturable, Spécifique Ne nécessite pas de l’énergie - Inhibition

Mécanismes d’absorption Transport actif Caractéristiques : le transport ne se fait pas selon le gradient de concentration un transporteur, Saturable, Spécifique Nécessite de l’énergie Inhibition ATP ADP + Pi

Caractéristiques des transports facilités et actifs Transport actif Diffusion facilitée Mvt contre le gradient de concentration gradient de concentration Non Oui Utilisation d’énergie Non Oui Saturation Oui Oui Exemples Vit. B12 Diffusion passive Via transporteur Concentration Vitesse d’absorption

Mécanismes d’absorption autres voies d’absorption Passage par voie lymphatique i Voie d’absorption des lipides Ce mode de passage concerne les médicaments très liposolubles qui peuvent être absorbés par l’intermédiaire du cholestérol ou des chylomicrons qui franchissent la membrane, migrent dans le cytosol et pénètrent dans le système lymphatique avant de rejoindre la circulation générale.

Mécanismes d’absorption autres voies d’absorption Pinocyose et Phagocytose Il y a invagination de la membrane biologique et séquestration de liquide extracellulaire (pinocytose) ou de particules solides (phagocytose). C’est le mode d’absorption pour les grosses molécules telles que les protéines et les globules lipidique. i Trans-cytose via récepteur Remarque : ce mode d’absorption est peu probable pour les médicaments.

L’absorption : résumé des mécanismes Mécanismes d’absorption L’absorption : résumé des mécanismes Para cellulaire Trans-cellulaire i Diffusion passive Diffusion facilitée Trans-cytose via récepteur Voie d’absorption des lipides

Les modulateurs de l’absorption - La dissolution du médicament - La vidange gastrique - Le flux sanguin

Absorption : Coefficient d’absorption Le coefficient d’absorption (f) est la fraction ou la % de la dose administrée qui se trouve absorbée au niveau de la muqueuse gastro-intestinale Quantité administrée (mg) 100 100 100 100 Coefficient d’absorption (f) 1 1 0,8 0,3 Quantité absorbée (mg) 100 100 80 30 molécule molécule molécule molécule A B C D Les molécules A et B sont totalement absorbées La molécule C subit une légère perte de 20 % La molécule D est peu absorbée seulement (30%)

Absorption : Effet du premier passage intestinal Il s’agit d’une perte de médicament par métabolisme au niveau de l’intestin Le coefficient d’extraction intestinale (EI) : c’est la fraction du médicament absorbée extraite lors du premier passage au niveau intestinal. La perte du médicament peut se faire par la Pgp (efflux intestinal). Quantité administrée (mg) 100 100 100 100 Coefficient d’absorption (f) 1 1 0,8 0,3 Quantité absorbée (mg) 100 100 80 30 Coeff.. Extrac. Intestinal (EI) 0 0,2 0,2 0 Fraction échappant au métabolisme intestinal (f. I) 1 0,8 0,8 1 Fraction de dose administrée arrivant dans la veine porte 1 0,8 0,64 0,3 Quantité arrivant dans la Veine porte (mg) 100 80 64 30 molécule molécule molécule molécule A B C D

Absorption : Effet du premier passage intestinal Quantité administrée (mg) 100 100 100 100 Coefficient d’absorption (f) 1 1 0,8 0,3 Quantité absorbée (mg) 100 100 80 30 Coeff.. Extrac. Intestinal (EI) 0 0,2 0,2 0 Fraction échappant au métabolisme intestinal (f. I) 1 0,8 0,8 1 Fraction de dose administrée arrivant dans la veine porte 1 0,8 0,64 0,3 Quantité arrivant dans la Veine porte (mg) 100 80 64 30 molécule molécule molécule molécule A B C D La fraction administrée arrivant dans la veine porte est au produit f.fI L’extraction intestinale EI (EI = 1-fI) ne s’exerce que sur la fraction de médicament absorbée. Les molécules A et D échappent à l’activité des enzymes intestinales Les molécules B et C subissent un léger effet de premier passage intestinal.

Absorption : Effet du premier passage hépatique Une nouvelle perte partielle du produit initial et de l’effet thérapeutique Quantité administrée (mg) 100 100 100 100 Coefficient d’absorption (f) 1 1 0,8 0,3 Quantité absorbée (mg) 100 100 80 30 Coeff.. Extrac. Intestinal (EI) 0 0,2 0,2 0 Fraction échappant au métabolisme intestinal (f. I) 1 0,8 0,8 1 Fraction de dose administrée arrivant dans la veine porte 1 0,8 0,64 0,3 Quantité arrivant dans la Veine porte (mg) 100 80 64 30 Extraction hépatique EH 0 0,8 0,2 0,4 métabolisme hépatique fH 1 0,2 0,8 0,6 atteignant les veines sus-hépatiques 1 0,16 0,51 0,18 (f.fI.fH) Qté arrivant dans les veines sus-hépatiques (mg) 100 16 51 18 molécule molécule molécule molécule A B C D

Absorption : Effet du premier passage hépatique molécule molécule molécule molécule A B C D Quantité administrée (mg) 100 100 100 100 Quantité arrivant dans la Veine porte (mg) 100 80 64 30 Extraction hépatique EH 0 0,8 0,2 0,4 Qté arrivant dans les veines sus-hépatiques (mg) 100 16 51 18 La fraction de dose administrée arrivant dans les veines sus-hépatiques est égale au produit f.fI.fH En effet, l’extraction hépatique ne s’exerce que sur la fraction atteignant le foie (f.fI). La molécule A n’est pas extraite. La molécule B subit un effet du premier passage hépatique intense. La molécule D est moyennement extraite. La molécule C est faiblement extraite

Absorption : Effet du premier passage pulmonaire Le poumon est le dernier site de perte potentielle de médicament avant l’arrivée dans la circulation générale. On parle du coefficient d’extraction pulmonaire : il correspond à la fraction du médicament absorbée qui a échappé au métabolisme intestinal et hépatique, extraite au niveau pulmonaire et donc soustraite à la circulation générale. Après le passage au niveau des poumons, le médicament est déversé dans la circulation générale et va pouvoir rejoindre ses sites d’action. On parle de la quantité biodisponibilité

Le médicament dans l’organisme : Biodisponibilité Air expiré Urines Reins Poumons Coeur Coeur Foie Tube digestif V D V G Autres tissus Bile Selles

La circulation générale : La biodisponibilité La biodisponibilité d’un médicament correspond à la fraction ou un pourcentage de substance qui, après administration, atteint la circulation générale. Deux facteurs conditionnent cette biodisponibilité : - La quantité absorbée La quantité éliminée par différents effets de premier passage. F = f.F f : est le coefficient d’absorption F’ : est la fraction de médicament ayant échappé e aux différents effets de premier passage.

FIN