IEC et Prévention secondaire chez le coronarien stable 08/11/07 FMC St Ménehould Eric BERUBEN

Le système Rénine-angiotensine-Aldostérone

Effets Délétères de l ’AT2

Effets Délétères de l ’AT2

Mode d ’action des IEC

Limites de l’action des IEC Le blocage du SRAA peut intervenir à plusieurs étages Les IEC (le captopril découvert en 77) Les anti-aldostérones (l’aldactone découvert en 57) Les ARA2 (le lozartan découvert en 95) Limite: Bloquent la synthèse de L ’AT2 mais n’agissent pas sur son action périphérique sur ses récepteurs AT1 et AT2 Pas d ’action sur les autres composants du SRAA AT2 synthétisé par d’autre voies (tissulaire notamment) Production d’aldostérone indépendamment de l’AT2

Evaluation Clinique des IEC Dans les années 70: L’activation du SRAA accélère le développement des maladies cardio-vasculaires rôle majeur dans l’HTA Développés initialement Comme anti-hypertenseurs vasodilatateurs En raison de leurs mécanisme d’action C’est dans l’IC qu’ils vont faire leurs preuves et démontrer toute leur efficacité

Evaluation Clinique des IEC Ils ont permis de mieux comprendre la physiopathologie dans l’IC: Le concept neuro-hormonale de l’insuffisance cardiaque par opposition au modèle purement hémodynamique basé sur les seules propriétés vaso-dilatatrices Efficacité qui est liée en grande partie à d’autres effets que le seul effet vaso-dilatateur Evaluation des IEC dans tous les aspects des maladies Cardio-vasculaires. Intérêt dans la prévention CV chez patient à risque hypertendu ou non insuffisant cardiaque ou non

Evaluation Clinique des IEC Place des IEC dans l’Insuffisance cardiaque CONSENSUS (ENALAPRIL 87) Première étude qui démontre la possibilité de réduire la mortalité de l’IC sévère au stade 4 SOLVD (CAPTOPRIL 91 92) Réduction de la morbi-mortalité dans l’insuffisance cardiaque à tous les stades, symptomatique ou non Mise en évidence d’une diminution du risque d’IDM indépendant de la diminution de la PA

Evaluation Clinique Des IEC Place des IEC dans l’ IDM et le Post IDM Avec Dysfonction VG AIRE, SAVE, et TRACE les IEC réduisent la morbi-mortalité dans l’insuffisance cardiaque du post-infarctus qu’elle soit symptomatique ou non Sans Dysfonction VG Rôle du SRAA dans le remodelage ventriculaire gauche post-IDM qui intervient très tôt après sa survenue Efficacité des IEC pour prévenir ce remodelage et ses effets délétères (travaux expérimentaux de PFEIFFER) Etudes cliniques ont étudié la place des IEC à la phase aigue de l’ IDM Consensus 2 GISSI 3 ISIS4 SMILE Confirmation d’un effet bénéfique indiscutable en termes de morbi-mortalité

IEC APRÈS UN INFARCTUS : MORTALITÉ SAVE, AIRE, TRACE, GISSI-3, ISIS-IV : diminution significative de la mortalité et de la morbidité post-infarctus. Méta-analyse (5966 patients) SAVE (captopril) AIRE (ramipril) TRACE (trandolapril) Mortalité à 35 mois RR : - 26% p < 0,0001 Lancet 2000;355(9215):1575-81

Evaluation Clinique Des IEC Cardiopathies ischémiques avec dysfonction VG Méta-analyse de tous les essais Les IEC permettent une réduction de Mortalité totale: -26% Récidive d’ IDM: -20% Évènements cardio-vasculaires: - 25%

Evaluation Clinique Des IEC Au Terme de toutes ces études: Les IEC diminuent la mortalité totale des patients ayant une dysfonction VG Symptomatique ou non Que la cardiopathie soit ischémique ou non Que la prescription débute immédiatement ou quelques jours après un IDM Diminution de la mortalité à la phase aigue de L’IDM Diminution du risque d’aggravation de l’IC ou d’hospitalisation notamment en post-IDM Réduction du risque de récidive d’ IDM +++

Evaluation Clinique des IEC Méta-analyse des essais sur l’IC Diminution du risque d’ IDM sous IEC: - 20 à 25 % Ampleur du bénéfice fonction de la durée de l’étude Bénéfice indépendant de l’action sur la PA Car supérieur à celui escompté à partir des études épidémiologiques Bénéfice constaté chez l’IC Donc en présence d’une hyperactivité du SRAA Peut-il être observé chez le patient au terrain artériel avéré et/ou à haut risque d’ IDM ?? Vu les mécanismes physiopathologiques impliqués dans la genèse de l’athérosclérose

Evaluation Clinique des IEC Mise en place d’études dont le but été de mettre en évidence un bénéfice en terme de morbi-mortalité chez des patients à risque Cardio-vasculaire mais sans INSUFFISANCE CARDIAQUE HOPE QUIET EUROPA PIECE

Etude HOPE Etude HOPE ( RAMIPRIL 2000) 9297 Pts > 55 ans Terrain vasculaire avéré ( coronarien, artéritique, AVC) et / ou Diabètique avec au moins 1 FDR associé SANS INSUFFISANCE CARDIAQUE Patients recevant 10 mg de Triatec vs Placebo suivis pendant 4.5 ans Résultats: interruption prématurée de l’étude Réduction du risque d’ IDM +++ : - 20% Réduction de l’ensemble des évènements CV:- 22% Résultats significatifs dans tous les sous groupes Résultat supérieur à ce qui serait attendu par la seule action sur la PA Bénéfices dus à l’effet propre des IEC ++++

Etude HOPE

Etude HOPE

Etude HOPE

Etude HOPE

Etude HOPE-TOO

Etude HOPE-TOO

Etude HOPE-TOO

Etude HOPE-TOO

Etude HOPE-TOO

Etude HOPE-TOO

Etude HOPE-TOO

Etude HOPE-TOO

Etude EUROPA Objectif de l’étude EUropean trial on Reduction Of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disesease Objectif de l’étude Evaluer si un traitement au long cours par un IEC (Perindopril), en plus du traitement standard, réduit les évènements cardiovasculaires dans une population de coronariens documentés à bas risque

Critères de sélection Homme ou Femme > 18 ans Maladie coronaire documentée Ancien infarctus (datant de plus de 3 mois) Angioplastie ou Pontage (datant de plus de 6 mois) Preuve coronarographique (sténose  70% d’au moins une seule artère coronaire) En cas de douleurs thoracique chez l’homme: preuve objective d’ischèmie: Non programmés pour revascularisation Sans signes cliniques d’insuffisance cardiaque

Objectifs Objectif primaire Objectifs secondaires Mortalité CV+ infarctus non fatal + arrêt cardiaque Objectifs secondaires Mortalité totale + IDM non fatal+ angor instable + arrêt cardiaque Insuffisance cardiaque Revascularisation (Angioplastie/Pontage) A.V.C

Objectif primaire % Décès CV, IDM non fatal, arrêt cardiaque Placebo 14 Placebo 12 10 Perindopril 8 6 14% p = 0.0003 RRR: 20% 4 12% 2 10% 1 2 3 4 5 Années Taux d’évènement annuel sous placebo : 2.4%

IDM fatal & non fatal RRR: 24% p < 0.001 Placebo Perindopril (%) 2 2 4 6 8 10 Placebo Perindopril p < 0.001 RRR: 24% 1 2 3 4 5 Années

Hospitalisations pour insuffisance cardiaque Placebo 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 (%) Perindopril p = 0.002 RRR: 39% 5 1 2 3 4 Années

Analyse par sous-groupes RRR (%) 0.5 1.0 2.0 Perindopril meilleur Placebo meilleur ATCD IDM Pas d’ATCD IDM 22.4 12.1 Age  56 ans Age 57 - 65 Age > 65 ans 27.3 14.3 18.2 Hommes Femmes 19.3 22.0

Analyse par sous-groupes 0.5 1.0 2.0 Hypertension RRR (%) Perindopril meilleur Placebo meilleur Pas d’ hypertension Diabétiques Non diabétiques AVC/A.I.T Pas d’AVC/AIT 18.6 19.9 18.9 19.0 15.8

En faveur du perindopril Effets du perindopril chez les patients traités de façon optimale En faveur du perindopril En faveur du placebo RRR % Antécédent de revascularisation 17 Hypolipémiants 16.3 -bloquants 26.4 0.5 1.0 2.0

RÉDUCTION DE RISQUE DU CRITÈRE PRIMAIRE PAS À L’INCLUSION RÉDUCTION DE RISQUE DU CRITÈRE PRIMAIRE Coversyl placebo 20% RRR : 39% RRR : 17% RRR : 18% 15% 2745 Pas d’interaction entre le traitement et la PAS : p=0,464 2788 2722 10% 666 2722 575 5% 0% PAS < 120 mmHg > 120- < 140 mmHg > 140 mmHg

RÉDUCTION DES EVENEMENTS EN CAS D’ANTÉCÉDENTS DE REVASCULARISATION 6 709 / 12 218 patients (54.9%) CRITÈRE PRIMAIRE IDM Taux d’événements (%) Taux d’événements (%) RRR : 17% RRR : 23% P = 0.036 8,0% P = 0.015 6,6% 7,9% 4,6% Placebo perindopril Placebo perindopril Simoons M. ACC Congress 2006.

Bertrand M, Int. J. Cardiol. 2006 in press RÉDUCTION DES ÉVÉNEMENTS SANS DYSFONCTION VG En faveur de perindopril En faveur du placebo Perindopril Placebo P value Mort.CV, IDM, AC 8.3% 9.8% 0.03 Mort. totale,IDM, AC 15% 17.4% 0.008 Mort.CV, IDM 8.2% 9.7% 0.03 Mort.CV, IDM, AVC 9.4% 10.8% 0.059 Mort.CV, IDM, revasc. 15.2% 17.5% 0.010 Mort.CV, IDM, angor ins. 12.8% 15.2% 0.005 IDM fatal & non fatal & 10.1% 12.4% 0.004 Angor instable IDM fatal & non fatal 5.4% 6.7% 0.019 Mortalité totale 5.9% 6.2% 0.51 Mortalité CV 3.6% 3.9% 0.47 0,6 0,8 1 1,2 1,4 Bertrand M, Int. J. Cardiol. 2006 in press

HOPE vs. EUROPA Population étudiée HOPE EUROPA Age (années) 66 60 Femmes (%) 27 15 Mal coronaire connue (%) 80 100 Antécéd d’IDM (%) 53 65 Artérite (%) 43 7 AVC/AIT (%) 11 3 Diabète (%) 38 12 Hypertension (%) 47 Hypercholestérolémie (%) 63

HOPE vs. EUROPA Traitement initial HOPE EUROPA Antiagreg. plaquett* 76 % 92 % -bloqueurs 39 % 62 % Hypolipidémiants 29 % 58 % 69 % à la fin de l’étude Un traitement plus intensif et plus moderne dans EUROPA que dans HOPE * Essentiellement aspirine

Réduction du risque relatif (RRR) du critère primaire constante quel que soit le niveau de risque des patients Bas risque Risque moyen Haut risque 20 RRR : 17% RRR : 32% RRR : 12% 18 15,4 16 13,5 14 12 9,0 10 8 6,1 5,3 6 4,4 4 2 Placebo Coversyl Placebo Coversyl Placebo Coversyl La diminution de risque relatif n’est pas modifiée par le niveau de risque absolu

MÉTA-ANALYSE : HOPE – EUROPA - PEACE Maladie coronaire stable sans dysfonction VG ni IC RR & 95% IC IEC Placebo 0.86 Mortalité totale 7.8% 8.9% 0.82 Mortalité CV - 19% 4.3% 5.2% 0.83 IDM 5.3% 6.4% 0.85 Mort et IDM - 20% 8.7% 10% 0,5 0,75 1 1,25 1,5 IEC meilleur Placebo meilleur Dagenais G. Lancet. 2006;368:581-588

MÉTA-ANALYSE : HOPE – EUROPA - PEACE Maladie coronaire stable sans dysfonction VG ni IC RRR & 95% CI IEC Placebo 0,77 Insuffisance cardiaque 2,1% 2,7% 0,88 Revascularisation totale (angioplastie / pontage) 5,5% 6,6% 0,74 AVC 2,2% 2,8% 0,5 0,75 1 1,25 IEC meilleur Placebo meilleur Dagenais G. Lancet. 2006;368:581-588

MÉTA-ANALYSE IEC CHEZ DES PATIENTS CORONARIENS STABLES SANS DYSFONCTION VG Revascularisation Mortalité CV Mortalité totale IDM Arrêt cardiaque Hospitalisation pour IC** RRR vs placebo (%) AVC* -10 -8% P=0.008 -14% P<0.001 -19% P<0.001 -18% P<0.001 -23% P<0.001 -30 -24% P<0.001 -42% P<0.001 -50 * Critère non étudié dans QUIET ** Critère non étudié dans PEACE et CAMELOT Danchin N et al. Arch Int Med. 2006;166:787-796.

Événement % à 4 ans dans les groupes placebo INTERACTION valeur de p EFFETS DES TRAITEMENTS ASSOCIES AUX IEC SUR LA MORTALITE CARDIOVASCULAIRE, LES IDM NON MORTELS OU LES AVC Sous-groupes Nombre de patients Événement % à 4 ans dans les groupes placebo INTERACTION valeur de p Antiagrégants plaquettaires + Antiagrégants plaquettaires - Agents hypolipémiants + Agents hypolipémiants - Bêta-bloquants + Bêta-bloquants - Tous les traitements associés 1 seul traitement 2 traitements aucun traitement Revascularisation + Revascularisation - Revasc + AAP + hypo. + - bloquants Revasc sans traitements associés AAP + hypolipémiants + -bloquants Dagenais GR et al. Lancet 2006;368:581-88. Rapport de risque : 95 % IC

Conclusion des auteurs Le traitement par un IEC (périndopril) J:\artem\F151097\Europa 10/24/97 Conclusion des auteurs Le traitement par un IEC (périndopril) ajouté à d’autres médicaments préventifs, doit être envisagé dans tous les cas de maladie coronaire 1 The EUROPA investigators. Lancet 2003;362:782-88

Nouvelle indication Février 2006 En plus de l’hypertension artérielle et de l’insuffisance cardiaque, un IEC est indiqué également dans la : “ réduction du risque d’événements cardiaques chez les patients ayant un antécédent d’infarctus du myocarde et/ou de revascularisation ”

Evaluation Clinique des IEC Tous les IEC ont-ils la même efficacité??? Quiet (Acuitel)/Peace (Trandolapril) Résultas non significatifs Mais Population témoin à faible risque car amélioration de la prise en charge Cohorte insuffisante Durée de l’étude trop courte Avec plus de recul les résultas qui rejoints ceux observés avec les autres études

ETUDE PILOTE RÉSULTATS Mortalité à 1 an variable selon IEC (p<0,001) La meilleure survie est observée avec le perindopril et le ramipril Pilote et al. Ann Intern Med. 2004;141:102-112

Le ‘continuum’ du risque athéroscléreux ATHÉROSCLÉROSE: PROCESSUS PHYSIOPATHOLOGIQUE CONTINU EMAILLE D’ACCIDENTS EVOLUTIFS Insuffisance cardiaque Ang Inst / IDM ss Q AIT AVC IDM Angor stable Artérite Diabète Facteurs de risque (Hypertension, hyperchol.) Risque d’évènement Le ‘continuum’ du risque athéroscléreux Mort subite Théroux P et al Circulation 1998; 97:1195–1206 Progression

IEC UN CONTINUUM DE BÉNÉFICES ↓ Pression artérielle Production NO : Vasodilatation Fonction endothélliale Immédiat Fibrinolyse ↓ PAI-1 ,  tPa réduction du risque de thrombose Secondaire ↓ Prolifération et migration cellulaire Stabilisation de la plaque ATS Long terme

Histoire naturelle de l’athérosclérose coronaire Dysfonction endothéliale Plaque d’athérome Synd cor. Aigus Infarctus AVC Dysfonction VG Remodelage Insuff. cardiaque Rupture de plaque: Signes cliniques++

Démonstration des bénéfices des IEC aux différents stades de la maladie coronaire ISIS-IV SAVE AIRE GISSI-3 SMILE TRACE SOLVD prevention PREAMI* PROGRESS * ASCOT * HOPE QUIET EUROPA* PEACE SOLVD treatment V- HeFT I & II CONSENSUS Dysfonction endothéliale Plaque d’athérome Synd cor. Aigus Infarctus AVC Dysfonction VG Remodelage Insuff. cardiaque Rupture de plaque *Étude menée avec le perindopril, seul ou associé

Tous les coronariens Bénéfice d’un traitement par IEC EUROPA SOLVD SAVE AIRE TRACE EUROPA HOPE SOLVD (prev) Tous les coronariens

Conclusions Les IEC ont démontré leurs bénéfices à tous les stades de la maladie coronaire, du post - infarctus à la prévention secondaire . Les IEC sont la pierre angulaire du traitement de la maladie coronaire stable dans les nouvelles guidelines de l’ESC 2006 avec l’aspirine, et les statines Seul traitement qui contrôle le processus athéro-thrombotique, en dehors du control de FDR Efficacité indépendante de la baisse tensionnelle Les IEC ayant fait leurs preuves doivent être privilégiés: Perindopril (EUROPA) et Ramipril (HOPE) Leur utilisation est à généraliser chez tous les patients coronariens

Evaluation clinique Peut-on améliorer l’efficacité des IEC Place des anti aldostérone: EPHESIUS (EPLERENONE) Bénéfice supplémentaire (sur la mortalité a la phase aigue de l’idm(-15%) Place des ARA2: VALLIANT(valsartan) En post idm avec dysfonction vg symptomatique ou non Aussi efficace que iec pour réduire la mortalité totale donc bonne alternative aux iec avec moins d’efftes secondaires Pas de benefice supplementaire de l’association iec/valsartan Contrairement à l’IC Hypothese: phase aigue iec suffisant pour s’opposer au remodelage vg Phase chronique: echappement au iec car secretion at2 persistante