Historique de la transplantation d’organes Un rêve légendaire La greffe de jambe du diacre Giustiniano par St Côme et St Damien Couvent St Marc. Florence.

Historique de la transplantation d’organes Les premières greffes de tissu réussies chez l’homme Après des essais chez l’animal, JL Reverdin, le premier, réussit en 1869 des greffes de peau d’un endroit à un autre chez le même homme Jacques-Louis REVERDIN Source : Les médecins célèbres de Lucien Mazenod. Editions d’Art

Historique de la transplantation d’organes Échec des greffes d’organes d’un animal à l’autre - Afin de comprendre et d’analyser la variabilité de la relation dose - effet, on utilise la concentration de médicament. Ceci permet de définir la relation dose - concentration (ou PK) et concentration (ou PK-PD). - Parmi les sources de variabilité de la relation dose - effet, la variabilité pharmacocinétique (dose - concentration) occupe une place importante. Paul Bert (1866)

Historique de la transplantation d’organes Échecs des greffes d’organes de l’animal à l’homme Mathieu Jaboulay (1906)

Historique de la transplantation d’organes Le concept d’anticorps (1890) Emil von Behring (1854-1917) Bactériologiste - Prix Nobel 1901- Découverte des antitoxines

Historique de la transplantation d’organes Echec d’une première greffe d’organe de l’homme à l’homme Voronoy (1933)

Historique de la transplantation d’organes Le concept d’antigénicité du greffon Travaux de Peter Gorer (Londres, 1938)

Historique de la transplantation d’organes Le constat de l’immunisation contre le greffon durée 1 2 Immunisation active contre un greffon de peau. Le second rejet est plus rapide que le premier. Travaux de Peter Medawar (1944)

1ère greffe mondiale faite en France à partir d ’un donneur vivant apparenté Necker 1952

Historique de la transplantation d’organes Les premières greffes de rein avec une survie > 10 jours Les premières greffes du rein avec survie > 10 jours Résultats (survie des patients) Auteurs - Année Origine du greffon Permet d’attendre la reprise de diurèse dans une anurie post-abortum D. Hume Boston 1947 Rein de cadavre C. Dubost Paris 1951 Rein de cadavre Survie 17 jours M. Servelle Paris 1951 Rein de cadavre Survie 19 jours R. Küss Paris 1951 Rein de cadavre Survie 30 jours Greffe chez un jeune patient hypertendu Paris 1951 Rein de cadavre Survie à la greffe. Décès par insuffisance cardiaque J. Hamburger Paris 1952 Rein maternel Survie 22 jours Des greffes de rein plus encourageantes mais non encore concluantes

Historique de la transplantation d’organes Un progrès technique décisif en transplantation cardiaque : la circulation extracorporelle (1959)

Historique de la transplantation d’organes La biologie fait des progrès décisifs Les progrès de la biologie Auteurs - Année Découverte Intérêt P. Medawar et coll. – 1944 (Nobel 1960) Tolérance immunitaire par greffe sur le fœtus Une possibilité de franchir la barrière immunitaire G. Snell – 1946 (Nobel 1980) Gènes de compatibilité tissulaire chez la souris Sur la piste d’un des mécanismes du rejet J. Dausset – 1956 (Nobel 1980) Premier groupe d’antigènes leucocytaires humains (HLA) Enfin sur l’un des problèmes centraux des greffes Porter et Edelmann 1958 / 59 (Nobel 1972) Structure chimique des anticorps Une autre approche antirejet possible Utilisation des premiers immunosuppresseurs La lutte antirejet est engagée 1960

Historique de la transplantation d’organes Les premières transplantations prenant en compte les facteurs immunologiques Transplantations avec prise en compte immunologique Auteurs - Année Type de prise en compte immunologique Résultats J. Murray - 1954 (Nobel 1990) Greffe d’un rein entre deux vrais jumeaux Succès Greffe de rein entre deux faux jumeaux + irradiation + corticoïdes Boston - 1959 Survie 20 ans Greffe de rein entre deux faux jumeaux + irradiation + corticoïdes Paris - 1959 Survie 26 ans Paris - 1960 Greffe de rein pour cancer rénal, entre sœur et frère + corticoïdes + irradiation + 6-mercaptopurine Décès 4 mois plus tard par métastase du cancer rénal initial Première greffe du rein avec compatibilité tissulaire (HLA) Paris - 1962 Succès

Historique de la transplantation d’organes Les donneurs en état de mort encéphalique Enregistrement 12 dérivations Guy Alexandre (Belgique 1963) : première greffe de rein d’un donneur en état de mort encéphalique, cœur encore battant ; meilleure qualité du greffon par rapport au rein prélevé à cœur arrêté. En France (24 avril 68) : Première circulaire officielle sur la mort encéphalique ECG normal Enregistrement 8 dérivations - But = se débarrasser de ce qui rentre dans l’organisme. EEG plat mort encéphalique EEG normal

Historique de la transplantation d’organes Au-delà du rein, d’autres greffes d’organes Au-delà de la greffe de rein, les autres organes Auteurs - Année Organes transplantés Résultats Première greffe du foie (babouin sur homme)- USA T. Starzl - 1963 Survie 5 heures J. Hardy - 06/63 Première greffe de poumon - USA Survie 19 jours. Décès par maladie rénale Survie 17 jours. Décès par pneumonie liée à l’immunosuppression. C. Barnard - 12/67 Première transplantation cardiaque – Afrique du Sud C. Barnard - 01/68 Transplantation cardiaque – Afrique du Sud Survie 19,5 mois - (absorbance à 450 nm). N. Shumway - 01/68 Première transplantation cardiaque aux USA - Stanford Survie 2 semaines C. Cabrol - 04/68 Première transplantation cardiaque en Europe – France Survie prolongée

Historique de la transplantation d’organes Cibles immunologiques Le développement des immunosuppresseurs chimiques (1) Produits Cibles immunologiques Corticoïdes Séquestration des lymphocytes (retenus dans le tissu lymphoïde). Baisse du nombre et de l’efficacité des cellules phagocytaires. Inhibition de la libération de cytokines (IL-1, IL-2) : baisse de l’activité lymphocytes B et T. Azathioprine Antimétabolite : analogue des bases puriques Bloque la prolifération lymphocytaire Activité maximale sur les cellules en division rapide. Bloque la transcription de gènes des lymphocytes codant pour IL-2 et d’autres cytokines. Inhibe la prolifération des lymphocytes cytotoxiques induite par un stimulus antigénique. Ciclosporine A GAL (Globuline anti-lymphocytaire) Destruction et/ou inactivation de tous les lymphocytes : Baisse de l’immunité cellulaire …/…

Historique de la transplantation d’organes Cibles immunologiques Le développement des immunosuppresseurs chimiques (2) Produits Cibles immunologiques GAT (Globuline anti-thymocytaire) Destruction et/ou inactivation des lymphocytes T : Baisse de l’immunité cellulaire OKT 3 Mab anti CD3) Destruction et/ou inactivation des lymphocytes T : Baisse de l’immunité cellulaire Tacrolimus Bloque la transcription de gènes des lymphocytes codant pour IL-2 et d’autres cytokines. Inhibe la prolifération des lymphocytes cytotoxiques induite par un stimulus antigénique. Mycophénolate mofétil (MMF) Inhibe l’IMPDH , enzyme nécessaire à la synthèse des bases puriques Rapamycine (mTOR) Inhibe la réponse des gènes d’activation lymphocytaires T et B à l’IL2, IL4 et IL6 et aux facteurs de croissance cellulaire Daclizumab Basiliximab Anticorps monoclonaux (humanisés) dirigés spécifiquement contre la sous unité a (CD25) du récepteur à l’IL2

Historique de la transplantation d’organes Survie des greffons selon le donneur 100 80 vrais jumeaux (n = 29) 60 Survie des greffes en % parents vivants (n = 295) 40 20 Cadavres / vivants non apparentés (n = 265) 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 Années post-transplantation

Les années 90 en France France - Transplant, association loi 1901 - en 1994 est crée l ’ EFG, institution d ’état remplaçant France - Transplant, association loi 1901 Lois de Bioéthique (révisées en 2004)

Les années 90 : la xénogreffe - greffes concordantes -> discordantes (porc) - transgénèse : porcs modifiés - immunosuppression puissante mais actuellement survie non optimale sécurité virale ( Retrovirus porcin)

Historique de la transplantation d’organes Le fantastique épanouissement des transplantations d’organes Nombre de transplantations effectuées en Europe et aux USA en 1990 et taux de survie des patients (1-2) Nombre de transplantations effectuées en Europe occidentale et aux USA en 1990 Taux de survie des patients à 5 ans (Publications de 1990) Rein 19 874 > 90 % Cœur 4 141 > 70 % Foie 4 680 Environ 70 % (1) Cohen B, A Survey of European Donation and Transplantation Activities (1989 and 1990), Chapter 7 in Clinical Transplants 1991, Ed : P Terasaki (2) Keown PA et al Long-Term Mortality, Morbidity, and Rehabilitation in Organ Transplant Recipients, Chapter 3 in Organ Transplantation: Long-Term Results; Ed : Paul LC, Solez K, Publ. Marcel Dekker, Inc. 1992 De 1951 à 1976 (en 25 ans) à Boston : 589 greffes rénales En 1990 aux Etats-Unis et En Europe de l’Ouest : 28 695 greffes dont 19 874 rénales En 1998 en France : 3 117 greffes dont 1885 rénales et 693 hépatiques

Historique de la transplantation d’organes Evolution de l’activité de greffe en France entre 1999 et 2005 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 Coeur 321 328 316 319 283 317 339 Cœur Poumon 28 25 26 20 16 22 21 71 (1) 70 91 (2) 89 76 145 183 Foie 699 (23) 806 (52) 803 (48) 882 (45) 833 (42) 931 1024 (49) Rein 1842 (77) 1924 (84) 2022 (101) 2253 (108) 2127 (136) 2423 (164) 2572 (197) Pancréas 49 54 60 59 103 92 Intestin 7 4 9 5 6 Total 3017 (101) 3211 (137) 3325 (151) 3631 (154) 3410 (178) 3948 (213) 4238 (246) ( ) dont donneur vivant hors domino Communiqué de presse de l'Agence de la Biomédecine (chiffres préliminaires) site http://www.efg.sante.fr

Les années 2000 : les nouvelles greffes - greffes de tissus composites mains face - greffes d ’îlots de pancréas

Aujourd’hui la greffe est une priorité de santé publique