SOMMAIRE Cancer de l’œsophage, 2-5 Cancer de l’estomac, 6-13 Cancer du grêle, 14-15 Cancer colique : traitement adjuvant, 16-22 Cancer colorectal métastatique : traitement, 23-46 Cancer colorectal : biomarqueurs pronostiques et prédictifs, 47-58 Cancer du pancréas, 59-66 Cancer des voies biliaires, 67-69 Carcinome hépatocellulaire, 70-74 Tumeurs neuroendocrines, 75-77

CHAPITRE I Cancer de l’œsophage

progressif après 1 ou 2 lignes de CT Cancer de l’œsophage métastatique Phase III randomisée : placebo versus géfitinib en 2e ligne ou plus (1) Cancer de l’œsophage progressif après 1 ou 2 lignes de CT (n = 450) Géfitinib 500 mg/j* R 1:1 Placebo* Inclusion Cancer de l’œsophage ou du cardia (Siewert I ou II) ADK ou épidermoïde (EOA) 1 ou 2 lignes de CT antérieures OMS 0, 1 ou 2 Maladie mesurable ou évaluable au scanner Objectif principal : SG Caractéristiques Placebo (n = 225) Géfitinib ADK/EOA (%) 75/25 77/22 OMS 0-1/2 (%) 80/20 78/22 L2/L3 (%) 61/33 61/35 * Jusqu’à progression ESMO 2012 - D’après Ferry DR et al., abstr. LBA20, actualisé

Cancer de l’œsophage métastatique Phase III randomisée : placebo versus géfitinib en 2e ligne ou plus (2) Résultats Placebo (n = 225) Géfitinib p SSP médiane (mois) 1,17 1,60 0,017 SG médiane (mois) 3,60 3,73 0,285 Plus de toxicité tous grades dans le bras géfitinib (p < 0,001) Plus de diarrhée et de toxicité cutanée Placebo (SSP médiane = 1,17 mois) Géfitinib (SSP médiane = 1,60 mois) HR = 0,795 (IC95 : 0,657-0,962) Log rank test : p = 0,017 ESMO 2012 - D’après Ferry DR et al., abstr. LBA20, actualisé

Patients avec maladie mesurable à J1 Cancer de l’œsophage métastatique Phase III randomisée : placebo versus géfitinib en 2e ligne ou plus (3) Géfitinib Patients avec maladie mesurable à J1 Maladie progressive Stabilité 20 -30 Placebo Réponse partielle Réponse Placebo (n = 225) Géfitinib RO (%) 0,4 3,1 Contrôle à 8 semaines (%) 16 26* * p = 0,014 Conclusion Première phase III randomisée dans le cancer de l’œsophage au-delà de L1 Étude négative pour l’objectif principal (SG) Amélioration significative de la SSP (objectif secondaire de l’étude) Amélioration significative du contrôle de la maladie à 8 semaines Le PLUS : étude ancillaire en cours à la recherche de biomarqueurs prédictifs de réponse ESMO 2012 - D’après Ferry DR et al., abstr. LBA20, actualisé

CHAPITRE II Cancer de l’estomac

Phase II-III internationale Étude REAL-3 : EOC ± panitumumab en 1re ligne Résultats actualisés (1) Phase II-III internationale EOC Épirubicine 50 mg/m² J1 + oxaliplatine 130 mg/m² J1 + capécitabine 1 250 mg/m², J1-J21 (n = 275) ADK œsophage/estomac LA/M+ PS 0-2 (n = 730 planifiés) R EOC modifié (mEOC) + panitumumab Épirubicine 50 mg/m² J1 + oxaliplatine 100 mg/m² J1 + capécitabine 1 000 mg/m², J1-J21 + panitumumab 9 mg/kg J1 (n = 278) (n = 553) En Angleterre, le protocole ECF est le traitement de référence des adénocarcinomes (ADK) gastriques métastatiques. Trente à 90 % des ADK de l’estomac ont une surexpression d’EGFR, corrélée à un pronostic défavorable. Cette étude anglaise de phase II-III, déjà présentée au congrès américain en oncologie clinique cette année, compare un schéma EOC (épirubicine 50 mg/m², oxaliplatine 130 mg/m², capécitabine 1 250 mg/m²/j × 21) à un schéma EOC modifié (épirubicine 50 mg/m², oxaliplatine 100 mg/m², capécitabine 1 000 mg/m²) associé à du panitumumab (9 mg/kg) en première ligne. Critères de jugement Principal : SG (objectif : augmenter la SG à 1 an de 45 % à 55 %) Secondaires : RO, SSP, toxicité, qualité de vie, biomarqueurs Rappel : étude de phase III négative voire délétère sur la SG (HR = 1,37 [1,07-1,76]) en faveur du bras contrôle EOC (ASCO 2012, Waddell TS et al., abstr. LBA 4000) ESMO 2012 - D’après Waddell TS et al., abstr. 667PD, actualisé

Étude REAL-3 : EOC ± panitumumab en 1re ligne Résultats actualisés (2) SG SSP SG médiane (mois) Taux de survie à 1 an (%) 11,3 46 8,8 33 SG médiane (mois) Taux de survie à 1 an (%) 7,4 21 6,0 20 EOC EOC mEOC + P HR = 1,22 ; IC95 : 0,98-1,52 ; p = 0,068 mEOC + P HR = 1,37 ; IC95 : 1,07-1,76 ; p = 0,013 Réponse EOC (n = 238) EOC Pmab (n = 254) RO (%) 42 46 HR = 1,16 ; IC95 : 0,81-1,66 ; p = 0,415 La présence d’un rash cutané de grade 1-3 est associée à une augmentation de survie : SG (médiane) de 10,2 mois versus 4,3 mois et SSP de 6,8 mois versus 3,6 mois (p < 0,001) ESMO 2012 - D’après Waddell TS et al., abstr. 667PD, actualisé

Étude de phase III internationale Étude EXPAND : CDDP-capécitabine ± cétuximab en 1re ligne métastatique (1) Étude de phase III internationale XP Cisplatine 80 mg/m² J1 Capécitabine 1 000 mg/m² × 2/j J1-J15, J1 = J21 (n = 449) Juin 2008 à décembre 2010 ADK estomac LA/M+ PS 0-2 (n = 870) R XP + Cet Cisplatine 80 mg/m² J1 Capécitabine 1 000 mg/m² x 2/j J1-J15 Cétuximab 400 mg/m² puis 250 mg/m² hebdomadaire, J1 = J21 (n = 455) Stratification Stade M+ ou LA Œso- ou gastrectomie oui/non CT ou RT oui/non Les réponses ont été revues par un panel indépendant de radiologues. Critères de jugement Principal : SSP (objectif : augmenter la SSP de 5,6 à 7 mois, α = 0,005, β = 0,20) Secondaires : RO, SG, toxicité, qualité de vie, biomarqueurs Traitement jusqu’à progression ou toxicité ESMO 2012 - D’après Lordick F et al., abstr. LBA3 actualisé

Caractéristiques des patients Étude EXPAND : CDDP-capécitabine ± cétuximab en 1re ligne métastatique (2) Caractéristiques des patients XP + Cet (n = 455) XP (n = 449) Homme (%) 75 74 Âge médian (ans) 60 59 OMS 0/1 (%) 52/48 51/49 Ethnies • Caucasiens (%) • Asiatiques (%) 53 38 55 37 Localisation • Estomac (%) • Cardia (%) 83 16 Maladie métastatique (%) 96 97 Métastases péritonéales (%) 25 26 ESMO 2012 - D’après Lordick F et al., abstr. LBA3 actualisé

Résultats d’efficacité Étude EXPAND : CDDP-capécitabine ± cétuximab en 1re ligne métastatique (3) Résultats d’efficacité SSP SG XP + Cet XP Nombre d’événements 362 351 Médiane (mois) 9,4 10,7 XP + Cet XP Nombre d’événements 286 269 Médiane (mois) 4,4 5,6 HR = 1,004 ; IC95 : 0,866-1,165 ; p = 0,9547 HR = 1,91 ; IC95 : 0,920-1,292 ; p = 0,3158 XP + Cet Réponse XP + Cet (n = 455) XP (n = 449) RO (%) 30 29 TCM* (%) 73 71 XP * Taux de contrôle de la maladie. ESMO 2012 - D’après Lordick F et al., abstr. LBA3 actualisé

Effets secondaires de grade 3-4 Étude EXPAND : CDDP-capécitabine ± cétuximab en 1re ligne métastatique (4) Toxicité de grade 3-4 Effets secondaires de grade 3-4 (%) XP + Cet (n = 455) XP (n = 449) Neutropénie (fébrile) 22 (2) 32 (1) Anémie 9 11 Thrombopénie 5 Toxicité cutanée 13 Syndrome mains-pieds 7 2 Diarrhée 8 4 Hypomagnésémie 1 Hypokaliémie Plus de toxicité cutanée, de syndrome mains-pieds, d’hypomagnésémie et de diarrhée dans le bras cétuximab ESMO 2012 - D’après Lordick F et al., abstr. LBA3 actualisé

Étude EXPAND : CDDP-capécitabine ± cétuximab en 1re ligne métastatique (5) Conclusion Étude négative en termes de SSP, de SG et de taux de réponse, quels que soient les sous-groupes de patients Aucune toxicité inattendue dans le bras expérimental mais un ratio bénéfice/risque défavorable Analyse translationnelle des biomarqueurs en cours avec 97 % de prélèvements tissulaires annoncés (la plus grande tumorothèque potentielle d’ADK gastriques disponible à ce jour) REAL-3 + EXPAND négatives et concordantes Aucun bénéfice des anticorps anti-EGFR dans les cancers gastriques avancés ESMO 2012 - D’après Lordick F et al., abstr. LBA3 actualisé

CHAPITRE III Cancer du grêle

Adénocarcinomes du grêle : phénotypage moléculaire Analyse moléculaire tumorale de 63 patients avec ADK du grêle pris en charge entre 1996 et 2008 (11 centres) Duodénum n = 32 (51 %) Jéjunum n = 18 (29 %) Iléon n = 13 (20 %) Stade IV (n = 20) 9 (45 %) 6 (30 %) 5 (25 %) HER2+ (n = 2) 0 (0 %) 2 (100 %) TP53+ (n = 26) 13 (50 %) 8 (31 %) 5 (19 %) β-caténine+ (n = 12) 4 (33 %) 3 (25 %) 5 (42 %) MSI (IHC) [n = 14] 9 (64 %) 5 (36 %) KRAS muté (n = 21) 12 (57 %) 6 (29 %) 3 (14 %) Les adénocarcinomes du grêle sont des tumeurs rares et de mauvais pronostic. Soixante-trois prélèvements de patients ont été analysés en immunohistochimie par tissue microarrays et biologie moléculaire par extraction de l’ADN. Les tumeurs ampullaires étaient exclues de l’étude. Les tumeurs distales iléales semblent avoir un profil phénotypique différent de celui des tumeurs proximales dans cette large série Le phénotype des tumeurs proximales observé est proche de celui de l’ADK du côlon (taux élevé de mutations de KRAS et absence de surexpression d’HER2) Les tumeurs MSI sont associées à une meilleure survie HR = 0,29 (0,10-0,83), p = 0,02 ESMO 2012 - D’après Aparicio et al., abstr. 703P, actualisé

Cancer colique : traitement adjuvant CHAPITRE IV Cancer colique : traitement adjuvant

Essai européen multicentrique de phase III Essai PETACC8 : FOLFOX4 ± cétuximab dans les stades III (1) Essai européen multicentrique de phase III FOLFOX4 (12 cycles) Toutes les 2 semaines : Oxaliplatine 85 mg/m² J1 LV 200 mg/m2, 5-FU + bolus 400 mg/m2 suivi de 5-FU 600 mg/m2 22 h i.v. J1 et J2 ADK du côlon de stade III PS < 2 Espérance de vie > 5 ans KRAS sauvage n = 1 602 (KRAS sauvage) Objectif principal : SSM Objectifs secondaires : SG, compliance au traitement, toxicité R FOLFOX4 + cétuximab (12 cycles) FOLFOX4 Cétuximab hebdomadaire 400 mg/m2 dose initiale C1 puis 250 mg/m2 par semaine prévu : 2 000 inclus : 2 559 Stratification : N1 vs N2 T1-3 vs T4 Occlusion/perforation La survie sans maladie (SSM) tient compte de la survie sans récidive, de la survie sans autre cancer du côlon et des décès. Amendement : augmentation du nombre de patients compte tenu de la valeur prédictive des mutations de KRAS pour avoir un nombre suffisant de patients KRAS sauvage Analyse intermédiaire à 65 % d’événements, soit 1 602 patients KRAS sauvage (sur 2 559 patients inclus) : arrêt de l’essai car résultats négatifs ESMO 2012 - D’après Taieb J et al., abstr. LBA4, actualisé

Caractéristiques cliniques et tumorales Essai PETACC8 : FOLFOX4 ± cétuximab dans les stades III (2) Caractéristiques cliniques et tumorales Caractéristiques des patients FOLFOX4 + cétuximab (n = 791) FOLFOX4 (n = 811) Homme/femme (%) 59,2/40,8 57,7/42,3 Âge (années), médiane 60 (19-75) 60 (21-75) Âge ≤ 70 ans (%) 90,4 91,0 OMS (%) • 0 • 1 • 2 78,5 17,6 0,1 16,8 0,2 Caractéristiques tumorales FOLFOX4 + cétuximab (n = 791) FOLFOX4 (n = 811) Stade tumoral (%) • pT4 • pN2 20,4 38,6 17,5 37,1 Obstruction/perforation (%) 18,6 18,0 Invasion vasculaire et lymphatique (%) 58,5 60,2 Type de chirurgie (%) • Ouverte • Laparoscopie • Autre 68,3 31,7 68,7 35,0 0,2 Localisation (%) • Gauche • Droite • Les 2 63,1 36,2 0,6 63,7 0,5 Grade (%) • G1-2 • G3-4 79,9 18,7 79,0 19,7 Populations comparables ESMO 2012 - D’après Taieb J et al., abstr. LBA4, actualisé

Survie sans maladie (n = 1 602) Essai PETACC8 : FOLFOX4 ± cétuximab dans les stades III (3) Survie sans maladie (n = 1 602) Survie globale (n = 1 602) FOLFOX4 + Cet (n = 791) FOLFOX4 (n = 811) Événements (n) 190 179 SSM à 3 ans (%) 75,1 78,0 HR pour SSM (%) 1,047 p (log rank) 0,6562 FOLFOX4 + Cet (n = 791) FOLFOX4 (n = 811) Événements (n) 94 85 SG à 3 ans (%) 88,3 90,5 HR pour SG (%) 1,092 p (log rank) 0,5583 FOLFOX4 + Cet FOLFOX4 Pas de bénéfice à l’ajout du cétuximab au FOLFOX4 en adjuvant dans les cancers coliques de stade III Résultats similaires pour la population KRAS/BRAF sauvage (n = 984) ESMO 2012 - D’après Taieb J et al., abstr. LBA4, actualisé

Toxicité – Effets secondaires de grade 3-4 Essai PETACC8 : FOLFOX4 ± cétuximab dans les stades III (4) Toxicité – Effets secondaires de grade 3-4 Effets secondaires de grade 3-4 FOLFOX4 + cétuximab (n = 785) FOLFOX4 (n = 805) Neutropénie (%) 35,8 36,8 Neutropénie fébrile (%) 2,8 2,0 Réaction d’hypersensibilité (%) 3,9 1,7 Rash acnéique (%) 26,6 0,5 Nausée (%) 2,2 Diarrhée (%) 15,4 9,1 Neurotoxicité (%) 16,2 18,9 Mucite (%) 8,0 1,2 Décès toxique (%) < 1 Patients avec ≥ 1 effet secondaire de grade 3-4 (%) 80,9 66,2 Toxicité majorée dans le groupe cétuximab, notamment la toxicité cutanée et digestive (diarrhée) ESMO 2012 - D’après Taieb J et al., abstr. LBA4, actualisé

Survie sans maladie : tumeur pT4N2 Essai PETACC8 : FOLFOX4 ± cétuximab dans les stades III (5) Survie sans maladie : tumeur pT4N2 FOLFOX4 + Cet FOLFOX4 FOLFOX4 + Cet (n = 79) FOLFOX4 (n = 67) Événements (n) 32 41 HR pour SSM (%) 0,555 p (log rank) 0,0122 Pas de bénéfice observé quel que soit le sous-groupe (sexe, âge, localisation, stade T, occlusion/perforation et différenciation tumorale) Hormis pour les tumeurs pT4N2 (maladie métastatique infraradiologique probable), mais analyse de sous-groupes et petits effectifs… ESMO 2012 - D’après Taieb J et al., abstr. LBA4, actualisé

Essai PETACC8 : FOLFOX4 ± cétuximab dans les stades III (6) Conclusion Pas de bénéfice à l’ajout du cétuximab au FOLFOX4 en adjuvant dans les cancers coliques de stade III 2e essai négatif (après l’essai américain NCCTG NO147*) Intérêt potentiel pour les stades III avancés pT4N2 (maladie métastatique infraradiologique probable) Étude biologique en cours sur l’impact du MSI, notamment dans la population de moins bon pronostic (femme, âge > 70 ans et côlon droit) Les résultats concernant la population des KRAS mutés (n = 742) ont été présentés en communication orale par R. Salazar  (abstr. 520O). Il confirme, comme on pouvait s’y attendre, l’absence de bénéfice du cétuximab associé au FOLFOX4 dans cette population (sans effet délétère). * Alberts SR et al. JAMA 2012;307:1383-93 ESMO 2012 - D’après Taieb J et al., abstr. LBA4, actualisé

Cancer colorectal métastatique : traitement CHAPITRE V Cancer colorectal métastatique : traitement

Sujets âgés Phase III randomisée française FFCD 2001-02 LV5FU2 versus LV5FU2 + irinotécan en première ligne (1) CCRm ≥ 75 ans (n = 282) • PS ≥ 60 % • Maladie mesurable • Pas de CT antérieure LV5FU2* - R1 R2 LV5FU2** Irinotécan*** Objectif principal : SSP Objectifs secondaires Taux de réponse SG Qualité de vie Évaluation gériatrique (IADL, GDS) Tolérance Comparaison LV5FU2* versus LV5FU2** Stratification Centre Index de Charlson PS (Karnofsky) CT adjuvante Sexe, âge, PAL * LV 200 mg/m² J1 et J2, 5-FU 400 mg/m² i.v. bolus J1 et J2, 5-FU 600 mg/m² en perfusion de 22 h, infusion J1 et J2 ** LV 400 mg/m² J1, 5-FU 400 mg/m² i.v. bolus J1, 5-FU 2 400 mg/m² en perfusion de 46 h, J1-2 *** Irinotécan 150 mg/m2 à C1 et C2 puis 180 mg/m2 à partir de C3 si toxicité ≤ grade 2 IADL : Instrumental Activities of Daily Living GDS : Geriatric Depression Scale ESMO 2012 - D’après Mitry E et al., abstr. 529PD, actualisé

Sujets âgés Phase III randomisée française FFCD 2001-02 LV5FU2 versus LV5FU2 + irinotécan en première ligne (2) Réponse 5-FU (n = 135) Irinotécan (n = 134) RO 27,4 46,3 Caractéristiques 5-FU (n = 142) Irinotécan (n = 140) Âge < 80/ ≥ 80 ans (%) 44,4/55,6 47,9/52,4 PS 100/80-90/60-70 (%) 14,1/54,9/44 13,6/55,7/30,7 Charlson 0/1-2/3+ 56,3/39,4/4,2 57,9/36,4/5,7 OR = 2,3 (1,4-3,8) ; p = 0,001 Toxicité de grade 3/4 5-FU (n = 136) Irinotécan (n = 135) Toutes toxicités (%) • Hématologique (%) • Non hématologique (%) 52,2 7,4 48,5 76,3 40,7 55,6 Bras avec irinotécan : plus toxique ESMO 2012 - D’après Mitry E et al., abstr. 529PD, actualisé

Survie sans progression Sujets âgés Phase III randomisée française FFCD 2001-02 LV5FU2 versus LV5FU2 + irinotécan en première ligne (3) Survie sans progression (critère principal) Survie globale (critère secondaire) SSP médiane (mois) IC95 5-FU 5,2 3,9-6,1 IRI 7,3 6,5-8,6 SG médiane (mois) IC95 5-FU 14,2 9,5-19,0 IRI 13,3 11,2-17,9 HR = 0,84 ; IC95 : 0,66-1,07) p = 0,15 HR = 0,96 ; IC95 : 0,75-1,24) p = 0,77 Pas d’amélioration de la SSP ni de la SG avec l’irinotécan ESMO 2012 - D’après Mitry E et al., abstr. 529PD, actualisé

Facteurs pronostiques en analyse multivariée Sujets âgés Phase III randomisée française FFCD 2001-02 LV5FU2 versus LV5FU2 + irinotécan en première ligne (4) Facteurs pronostiques en analyse multivariée PAL, nombre de sites métastatiques, ACE Scores gériatriques : IADL, GDS Conclusion L’ajout de l’irinotécan chez les sujets âgés n’améliore pas la SSP ni la SG et majore la toxicité Les scores d’évaluation gériatriques (IADL et GDS) sont pronostiques ESMO 2012 - D’après Mitry E et al., abstr. 529PD, actualisé

18 patients avec MH réséqués Résécabilité secondaire après CT + cétuximab Phase II randomisée : FOLFOX6/FOLFIRI ± cétuximab (1) FOLFOX6m/FOLFIRI + cétuximab CCRm avec MH isolées synchrones non résécables Tumeur primitive réséquée KRAS sauvage n = 59 A R FOLFOX6m/FOLFIRI n = 57 B Objectif principal : résécabilité secondaire Objectifs secondaires : réponses et survie globale Résection R0 : 18 patients (30,5 %) bras A versus 5 patients (8,8 %) bras B Nouvelle métastasectomie (n = 3) 12 récidives hépatiques isolées (66,7 %) 18 patients avec MH réséqués Reprise de la CT (n = 3) 6 sans récidive Décès (n = 8) ESMO 2012 - D’après Xu J et al., abstr. 557P, actualisé

CT + cétuximab (bras A, n = 59) Résécabilité secondaire après CT + cétuximab Phase II randomisée : FOLFOX6/FOLFIRI ± cétuximab (2) Résultats CT + cétuximab (bras A, n = 59) n (%) CT (bras B, n = 57) p Réponse tumorale • RP • SD • PD • RO (CR + RP) 38 (64,4) 12 (20,3) 8 (13,6) 39 (66,1) 19 (33,3) 21 (36,8) 17 (29,8) 0,005 < 0,001 SSP médiane, mois SG médiane, mois 10,5 32,8 5,5 22,8 0,003 0,010 Chirurgie des métastases • taux de résection • taux de résection R0 20 (33,9) 18 (30,5) 9 (15,5) 5 (8,8) 0,021 Première étude randomisée montrant une augmentation du taux de résections secondaires des métastases hépatiques dans une population de patients sélectionnés (KRAS sauvage et métastases exclusivement hépatiques) ESMO 2012 - D’après Xu J et al., abstr. 557P, actualisé

Essai CRYSTAL : qualité de vie chez les patients KRAS sauvage 1 198 patients randomisés en L1 entre FOLFIRI et FOLFIRI + cétuximab 627 patients KRAS sauvage ont répondu aux questionnaires de qualité de vie (327 dans le bras FOLFIRI et 300 dans le bras FOLFIRI + cétuximab) GHS/QoL* durant le traitement Échelles de fonctionnement social FOLFIRI FOLFIRI + cétuximab FOLFIRI FOLFIRI + cétuximab IC95 IC95 Pas de différence de qualité de vie entre les 2 bras, même chez les patients présentant une toxicité cutanée * Global Health Status/Quality of Life ESMO 2012 - D’après Láng I et al., abstr. 561P, actualisé

Étude IMPACT : phase II/III randomisée évaluant la maintenance par un immunomodulateur (MGN 1703) après contrôle de la maladie en 1re ligne (1) Rationnel MGN 1703 : oligonucléotide de synthèse Agoniste du TLR 9* La fixation du MGN 1709 sur le TLR 9 intracellulaire des cellules immunitaires induit une réponse immune par libération de cytokines Une phase I a montré une tolérance acceptable et des signes d’efficacité dans le CCRm Les Toll-Like Receptors (TLR) appartiennent à une famille de récepteurs présents à la surface des cellules immunitaires (ou à la surface de vésicules cytoplasmiques endosomiales). Les acides nucléiques sont des ligands du TLR9. L’activation des TLR par le ligand entraîne la transduction d’un signal d’activation au noyau, aboutissant à l’activation de facteurs de transcription impliqués dans l’expression des cytokines. La libération de cytokines amplifie la réponse immune par le recrutement de macrophages et de cellules dendritiques. * Toll-Like Receptor 9 ESMO 2012 - D’après Arnold D et al., abstr. 518O, actualisé

Étude IMPACT : phase II/III randomisée évaluant la maintenance par un immunomodulateur (MGN 1703) après contrôle de la maladie en 1re ligne (2) MGN 1703 60 mg × 2/sem. en s.c. jusqu’à progression (n = 40) CCRm Maladie contrôlée après L1 (CT ± bévacizumab) [n = 55] R 2:1 Placebo 60 mg × 2/sem. en s.c. jusqu’à progression (n = 15) 129 patients nécessaires en ITT Analyse intermédiaire à 55 patients Étude interrompue à 59 patients en raison de la lenteur des inclusions, et d’un bénéfice certain dans le sous-groupe de patients de “bon pronostic” avec 2 ou 3 facteurs parmi ACE < 30 × LSN GGT < 2 × LSN PAL < 2 × LSN Objectif principal : SSP depuis la randomisation Objectifs secondaires : SSP depuis L1, SG, RO, tolérance, biomarqueurs, Qol ESMO 2012 - D’après Arnold D. et al., abstr. 518O, actualisé

Caractéristiques des patients Étude IMPACT : phase II/III randomisée évaluant la maintenance par un immunomodulateur (MGN 1703) après contrôle de la maladie en 1re ligne (3) Inclusion de patients après L1 par FOLFOX, FOLFIRI ou XELOX ± bévacizumab Caractéristiques des patients MGN 1703 (n = 40) Placebo (n = 15) Sous-groupe de “bon pronostic” (n) 32 14 Durée médiane du traitement de 1re ligne (mois) 5,4 5,3 FOLFOX/XELOX + bévacizumab (%) FOLFIRI/XELIRI + bévacizumab (%) FOLFOX/XELOX (%) 37,5 47,5 15,0 46,7 6,7 Réponse à la chimiothérapie de 1re ligne • RO (%) • SD (%) 72 28 93 7 ESMO 2012 - D’après Arnold D et al., abstr. 518O, actualisé

Étude IMPACT : phase II/III randomisée évaluant la maintenance par un immunomodulateur (MGN 1703) après contrôle de la maladie en 1re ligne (4) Résultats SSP (sous-groupe de “bon pronostic”) SSP en ITT SSP depuis la 1re ligne HR = 0,50 ; IC95 : 0,25-1,01 p (log-rank test) = 0,0478 HR = 0,53 ; IC95 : 0,27-1,06 p (log-rank test) = 0,0617 HR = 0,39 ; IC95 : 0,18-0,85 p (log-rank test) = 0,0133 MGN-1703 Placebo Efficacité MGN 1703 (n = 40) Placebo (n = 15) p SSP médiane en ITT (mois) 2,8 2,6 0,0617 SSP médiane du sous-groupe de “bon pronostic” (mois) 5,8 2,7 0,0133 SSP médiane depuis la 1re ligne (mois) 9 8,6 0,0478 ESMO 2012 - D’après Arnold D et al., abstr. 518O, actualisé

Étude IMPACT : phase II/III randomisée évaluant la maintenance par un immunomodulateur (MGN 1703) après contrôle de la maladie en 1re ligne (5) Conclusion Première étude randomisée évaluant un immunomodulateur dans le CCRm Amélioration significative de la SSP depuis la 1re ligne de CT Pas de toxicité spécifique significative Nouveau concept de traitement À comparer dans une phase III randomisée à une maintenance par bévacizumab au vu des résultats de TML* et BEBYP** * Arnold D, ASCO 2012, abstr. 3503 ** Masi G, ESMO 2012, abstr. LBA 17 ESMO 2012 - D’après Arnold D. et al., abstr. 518O, actualisé

Étude de phase II randomisée italienne (groupe GONO) Étude BEBYP : traitement de maintenance par bévacizumab (1) Étude de phase II randomisée italienne (groupe GONO) Schéma de l’étude CT de 2e ligne FOLFIRI ou FOLFOX4 PD CCRm en progression sous CT ou dans les 3 mois suivant l’arrêt (sauf pour le FOLFOXIRI) PD R Bévacizumab 5 mg/kg + CT de 2e ligne par FOLFIRI ou FOLFOX4 PD Stratification Centre PS 0/1 versus 2 Intervalle libre de CT > 3 mois ou ≤ 3 mois 1re ligne de CT Le bévacizumab est, en association avec la chimiothérapie, un standard de traitement du cancer colorectal métastatique en première ligne. Les grandes études observationnelles BRiTE et ARIES ont suggéré que la poursuite du bévacizumab associé à une chimiothérapie de 2e ligne, au-delà de la progression après une première ligne de chimiothérapie + bévacizumab, était associée à une survie supérieure à celle d’une chimiothérapie de deuxième ligne seule (Grothey A et al., J Clin Oncol 2008;26:5326-34 ; Cohn AL et al., ASCO 2010, abstract 3596). Lors du congrès de l’ASCO cette année, D. Arnold a présenté en session orale les résultats de l’essai intergroupe international de phase III TML (ML18147), objectivant un bénéfice de la poursuite du bévacizumab sur la survie sans progression et la survie globale (Arnold D et al., ASCO 2012, abstract 3503). Critères de jugement Principal : SSP (HR de 0,70 en faveur du bras BEV + CT) Secondaires : SG, RO, toxicité, biomarqueurs ESMO 2012 - D’après Masi G et al., abstr. LBA17 actualisé

Caractéristiques des patients Étude BEBYP : traitement de maintenance par bévacizumab (2) Caractéristiques des patients CT (n = 92) CT + BEV 1re ligne de CT (%) • 5-FU • FOLFIRI • FOLFOX • FOLFOXIRI 4 58 25 13 1 59 24 16 SSP médiane depuis la 1re ligne (mois) 10,3 Intervalle sans CT > 3 mois avant randomisation (%) 66 Intervalle sans BEV > 3 mois avant randomisation (%) 43 50 ESMO 2012 - D’après Masi G et al., abstr. LBA17 actualisé

Survie sans progression Étude BEBYP : traitement de maintenance par bévacizumab (3) Survie sans progression CT (85 événements ; SSP médiane = 4,97 mois) CT + BEV (87 événements ; SSP médiane = 6,77 mois) HR = 0,65 ; IC95 : 0,48-0,89 ; p = 0,0062 Suivi médian : 18 mois Les analyses de survie sans progression sont homogènes dans tous les sous-groupes de patients quel que soit le statut KRAS. Taux de réponse CT (n = 92) CT + BEV p Taux de RO (%) 18 21 0,71 TCM* (%) 62 71 0,21 * Taux de contrôle de la maladie ESMO 2012 - D’après Masi G et al., abstr. LBA17 actualisé

Étude BEBYP : traitement de maintenance par bévacizumab (4) Toxicité Grade 3-4 CT (n = 92) CT + BEV EIG de grade 3-4 (%) 43 44 Décès toxique (%) 1 Neutropénie (fébrile) [%] 27 (3) 24 (4) HTA (%) 2 Thromboses veineuses (%) 3 Thromboses artérielles (%) Perforation digestive (%) Protéinurie (%) 4 Hématurie (%) Bonne tolérance de la poursuite du bévacizumab en 2e ligne ESMO 2012 - D’après Masi G et al., abstr. LBA17 actualisé

Étude BEBYP : traitement de maintenance par bévacizumab (5) Principales caractéristiques des études TML et BEBYP TML BEBYP Étude de phase III randomisée Étude de phase II randomisée n = 820 n = 262 patients prévus Inclusions complétées 184 inclusions Patients prétraités par BEV Bévacizumab poursuivi en 2e ligne Objectif principal : SG SSP Secondaires : SSP, RO, tolérance SG (non disponibles), RO, tolérance Les résultats de l’étude BEBYP appuient ceux de l’étude TML en faveur de la poursuite du bévacizumab en 2e ligne après progression ESMO 2012 - D’après Masi G et al., abstr. LBA17 actualisé

La pause thérapeutique : méta-analyse (1) Analyse de 4 essais (1 776 patients) randomisés de phase III comparant la pause thérapeutique complète à la chimiothérapie continue jusqu’à progression Auteurs, années Maughan, 2003 Chibaudel, 2009 (OPTIMOX2) Adams, 2011 (MRC COIN) Wasan, 2012 (MRC COIN-b) Nombre de patients randomisés 354 216 1 037 169 Âge médian (ans) 64 67 63 CT initiale De Gramont, FU infusionnel ou raltitrexed mFOLFOX7 FOLFOX ou XELOX 5-FU + oxaliplatine + cétuximab CT continue Idem que initialement OPTIMOX1 Cétuximab Objectif principal SG Durée de contrôle de la maladie Survie sans échec thérapeutique Objectifs secondaires SSP, QoL, toxicité, taux de réponse SG, SSP, taux de réponse SSP, toxicité, taux de réponse, QoL SG, toxicité, tolérance SG, bras continu versus intermittent 11,3 versus 10,8 mois 23,8 versus 19,5 mois 15,8 versus 14,4 mois 20,1 versus 18,4 mois SG (HR, IC95) HR = 0,87, IC95 : 0,69-1,10 HR = 0,85, IC95 : 0,62-1,17 HR = 0,92, IC95 : 0,82-1,04 HR = 0,80, IC95 : 0,52-1,24 Intervalle sans CT (bras intermittent) 4,3 mois 3,9 mois 3,7 mois Patients ayant reçu 2 lignes de CT (bras continu) 30 % 63 % 62 % Non renseigné Patients ayant reçu 2 lignes de CT (bras intermittent) 35 % 51 % 52 % Suivi médian 16,8 mois 40,7 mois 20,9 (bras continu) 21,8 mois (bras intermittent) ESMO 2012 - D’après Pereira AAL et al., abstr. 528PD, actualisé

La pause thérapeutique : méta-analyse (2) Temps moyen sans chimiothérapie : 3,8 mois Survie globale Amélioration modeste de la SG en faveur de la poursuite de la CT jusqu’à progression par rapport à la pause thérapeutique complète Doit être mis en regard du bénéfice en termes de qualité de vie ESMO 2012 - D’après Pereira AAL et al., abstr. 528PD, actualisé

Étude CORRECT (rappel) : phase III randomisée au-delà de la 2e ligne Étude CORRECT : régorafénib en 2e ligne (1) Étude CORRECT (rappel) : phase III randomisée au-delà de la 2e ligne Régorafénib + soins de support (n = 505) 160 mg × 1/j 3 sem./4 CCRm après échec des molécules actives (n = 760) Poursuite du traitement jusqu’à progression, toxicité ou refus du patient R 2:1 Placebo + soins de support (n = 255) 3 sem./4 Stratification Région Traitement anti-angiogénique antérieur (O/N) Temps jusqu’au stade métastatique Critères de jugement Principal : SG (HR de 0,75 en faveur du bras expérimental) Secondaires : SG, RO, toxicité, biomarqueurs, pharmacocinétique Rappel : résultats de SSP et de SG en faveur du régorafénib : HR = 0,49 ; IC95 : 0,42-0,58 (p < 0,000001) et HR = 0,77 ; IC95 : 0,64-0,94 (p = 0,0052) respectivement (Van Custem EJD et al., ASCO 2012, abstr. 3502) ESMO 2012 - D’après Van Custem EJD et al., abstr. LBA18 actualisé

Étude CORRECT : régorafénib en 2e ligne (2) Résultats actualisés SG (actualisée) Régorafénib 160 mg Placebo Régorafénib (n = 505) Placebo (n = 255) SG médiane, mois IC95 6,4 5,8-7,0 5,0 4,4-5,9 HR = 0,79 ; IC95 : 0,66-0,94 p 0,0038 SG à 6 mois (%) 52,2 43,1 SG à 12 mois (%) 24,1 17,0 Les analyses de sous-groupes de la survie globale semblent moins favorables au régorafénib chez les patients KRAS muté (54 % et 61 % des patients traités par régorafénib et placebo, respectivement), avec un HR de 0,867 (0,476-0,895) versus 0,653 (0,670-1,123) chez les patients KRAS sauvage. Réponse Régorafénib (n = 505) Placebo (n = 255) p TCM (%) 41 14,9 0,000001 Confirmation de l’efficacité du régorafénib après échec de toutes les molécules actives dans tous les sous-groupes ESMO 2012 - D’après Van Custem EJD et al., abstr. LBA18, actualisé

14,5 % des demandes sont faites avant le diagnostic des métastases État des lieux du test KRAS en France : étude Flash-KRAS (1) Étude rétrospective nationale à partir de questionnaires (28 mars-8 avril 2011) Patients avec CCRm pour lesquels un TTT de 1re ligne a été initié entre le 01/01/2011 et le 28/03/2011 : 538 patients inclus dans 160 centres Objectif principal : évaluer le taux de prescription du test KRAS chez des patients commençant un traitement de 1re ligne du CCRm Distribution de l’ancienneté de la prescription du test KRAS par rapport au diagnostic des premières métastases (mois) 14,5 % des demandes sont faites avant le diagnostic des métastases 40 % au moment du diagnostic 433 patients (81,1 %) ont eu une recherche de statut KRAS avant que soit initiée la première ligne de TTT ou au cours de celle-ci Objectifs secondaires Décrire les raisons éventuelles de non-prescription de ce test. Décrire et analyser les caractéristiques cliniques des patients et les traitements prévus et reçus en première ligne métastatique. Décrire et analyser le délai d’obtention du résultat du test KRAS et le circuit (Qui fait la demande ? Quand ?) et l’attitude thérapeutique adoptée pendant cette période. Analyser l’impact de la disponibilité du test KRAS et de son résultat sur le choix thérapeutique du médecin. Décrire la technique utilisée pour l’analyse, le type de mutation (si disponible) et la modalité de report des résultats aux cliniciens (compte-rendu de résultat). Les principales raisons de l’absence de demande du test KRAS étaient la non-prescription d’anti-EGFR (n = 58), des métastases résécables (n = 8), un matériel disponible non exploitable (n = 6), l’âge du patient (n = 3) et un délai trop long (n = 2). ESMO 2012 - D’après Ducreux MP et al., abstr. 210P, actualisé

Délai de réception du compte-rendu (jours) État des lieux du test KRAS en France : étude Flash-KRAS (2) Réception du compte-rendu avant le choix du traitement de 1re ligne : 43,4 % Demande de génotypage KRAS Envoi du matériel tumoral à la plateforme Réception du compte-rendu par le clinicien Délai de réception du compte-rendu (jours) 23,7 ± 28,2 j N 300 Moyenne ± ET 9,7 ± 14,3 Médiane 6 Min. ; max. 1 ; 121 Manquant 133 N 238 Moyenne ± ET 14,0 ± 11,0 Médiane 11 Min. ; max. 0 ; 85 Manquant 124 Impact du résultat KRAS sur la prise en charge thérapeutique dans 42,2 % des cas Impact plus important en cas de statut KRAS sauvage : 49,1 % versus 32,3 % (p = 0,002) Le génotypage montrait un gène KRAS sauvage chez 223 patients (66,6 %). Des disparités existent au sein du territoire français en termes de taux de demande du test KRAS et de délai d’obtention du statut mutationnel, qui se doit d’être compatible avec la prise en charge thérapeutique. Il s’agissait de la prescription d’un anticorps anti-EGFR dans 89,9 % des cas Conclusion : le test KRAS fait partie intégrante de la prise en charge du CCRm dès le début du diagnostic ESMO 2012 - D’après Ducreux MP et al., abstr. 210P, actualisé

Cancer colorectal : biomarqueurs pronostiques et prédictifs CHAPITRE VI Cancer colorectal : biomarqueurs pronostiques et prédictifs

T4 st II et T3-T4 st III versus T3 st II et T1-T2 st III Signature moléculaire ONCOTYPE DX® Valeur pronostique dans les cancers coliques de stade II et III Oncotype® : signature fondée sur le profil d’expression de 12 gènes (dont 7 pour le score de récidive) Nouvelle validation du score de récidive dans l’essai NSABP C-07 (892 patients analysés sur les 2 409 inclus) Variable Value HR IC95 p Stade Stage III A/B versus II Stage III C versus II 0,97 2,07 (0,55-1,71) (1,16-3,68) < 0,001 Traitement 5-FU + OX versus 5-FU 0,82 (0,64-1,06) 0,12 MSI MSI versus MSS 0,27 (0,12-0,62) Stade T T4 st II et T3-T4 st III versus T3 st II et T1-T2 st III 3,04 (1,84-5,02) Ganglions examinés < 12 versus ≥ 12 1,51 (1,17-1,95) 0,002 Grade Élevé versus bas 1,36 (1,02-1,82) 0,041 Score de récidive Pour 25 unités 1,57 (1,19-2,08) 0,001 Stage III C p < 0,001 Stage III A/B Stage II Cette signature pronostique a déjà fait l’objet d’une validation chez les patients ayant une tumeur de stade II dans l’essai QUASAR (Gray J. Clin Oncol 2011;29:4611-9) et l’essai CALGB9581 (Venook AP, ASCO 2011, abstract 3518). Il s’agit ici d’une nouvelle validation dans une cohorte indépendante de 892 patients inclus dans l’essai NSABP C-07 (stade II et III traités par 5-FU + oxaliplatine). 5-FU + LV 5-FU + LV + Ox Oncotype® prédit la récidive pour les stades II (3e validation) et pour la 1re fois pour les stades III traités par 5-FU ou 5-FU + oxaliplatine Facteur pronostique indépendant (du stade T, N et du statut MSI) ESMO 2012 - D’après O’Connell MJ et al., abstr. 523PD, actualisé

Signature moléculaire ColoPrint® Valeur pronostique dans les cancers coliques de stade II ColoPrint® (Agencia) : signature pronostique fondée sur le profil d’expression de 18 gènes Validation d’une nouvelle cohorte indépendante : 320 tumeurs de stade II (dont 227 tumeurs pT3 MSS) et 16 tumeurs de stade IIIA Stade II-IIIA (n = 320) Stade II T3-MSS (n = 227) SSR à 3 ans Faible risque = 92 % (88-95 %) Risque élevé = 77 % (69-85 %) SSR à 3 ans (p = 0,01) Faible risque = 92,2 % (88-96 %) Risque élevé = 79,9 % (71-88 %) 3 ans Cette signature développée à partir du profil d’expression pangénomique (puces Agilent 44K) de 188 patients et validée à partir de données in silico a fait l’objet d’une première validation chez des patients avec CCR de stade I-III (Salazar R et al. J Clin Oncol 2011;29:17-24). p = 0,001 p = 0,022 Signature pronostique pour les cancers coliques précoces (stades II et IIIA) Validation en cours dans une nouvelle cohorte prospective internationale (étude PARSC) : 600 stades II-III prévus ESMO 2012 - D’après Bachleitner-Hofmann T et al., abstr. 522PD, actualisé

Valeur pronostique des mutations de BRAF et du statut MSI en situation métastatique (1) Méthode Analyse poolée de 4 essais de phase III randomisés en L1 dans le CCRm : CAIRO*, CAIRO 2**, COIN***, FOCUS**** (différentes combinaisons de CT ± thérapies ciblées testées) L’objectif était de corréler la SSP et la SG aux statuts BRAF et MSI 6 155 patients et 3 078 tissus analysés BRAF sauvage BRAF muté Total MSI 65,4 % 34,6 % 5 % MSS 92,8 % 7,2 % 95 % 91,4 % 8,6 % 8,6 % de patients BRAF muté et 5 % de patients MSI dans la population de CCR métastatique Mutations de BRAF plus fréquentes chez les patients MSI (34,6 % versus 7,2 %) La fréquence du statut MSI est de 10 à 20 % et est associée à un bon pronostic. La fréquence de la mutation BRAF est d’environ 8 % dans la population générale mais plus importante (> 25 %) dans le sous-groupe des MSI (sporadique uniquement). Dans les CCR métastatiques, les mutations de BRAF sont associées à un mauvais pronostic. L’impact pronostique du statut MSI a surtout été évalué dans les CCR opérés mais peu en situation métastatique (car il y a peu de tumeurs MSI métastatiques). L’objectif de cette analyse était d’évaluer la valeur pronostique respective du statut MSI et des mutations de BRAF dans cette situation. * Koopman M, Lancet 2007;370:135-42 ** Tol J, NEJM 2009;361:98-9 *** Maughan TS, Lancet 2011;377:2103-14 **** Seymour MT, Lancet 2007;370:143-52 ESMO 2012 - D’après Punt CJA et al., abstr. 521O, actualisé

SSP selon les statuts MSI et BRAF SG selon les statuts MSI et BRAF Valeur pronostique des mutations de BRAF et du statut MSI en situation métastatique (2) SSP selon les statuts MSI et BRAF BRAF sauvage BRAF muté HR (IC95) MSI 6,3 6,1 1,07 (0,67-1,71) MSS 7,8 1,33* (1,09-1,61) 1,32 (1,00-1,75) 0,94 (0,62-1,44) SG selon les statuts MSI et BRAF BRAF sauvage BRAF muté HR (IC95) MSI 15 11,7 1,52 (0,93-2,47) MSS 17,3 11,6 1,86* (1,52-2,28) 1,22 (0,9-1,65) 1,01 (0,65-1,51) * Significatif Valeur pronostique péjorative des mutations de BRAF uniquement chez les patients ayant une tumeur MSS ESMO 2012 - D’après Punt CJA et al., abstr. 521O, actualisé

Score prédictif d’efficacité du cétuximab Épiréguline (EREG), amphiréguline (AREG), expression EGFR (FISH) [1] 61 patients (sur 185) traités en L1 par XELOX ou XELIRI + cétuximab (étude de phase III CiOx) Mesure du niveau d’expression tumorale d’EREG et d’AREG (ligands de l’EGFR) Recherche d’une amplification d’EGFR Ces paramètres permettent de distinguer les patients répondeurs des non-répondeurs au cétuximab (courbes ROC) EGFR-FISH : ASC = 0,651 AREG : ASC = 0,661 EREG : ASC = 0,615 Des études antérieures ont montré qu’une hyperexpression des ligands EREG et AREG et qu’une amplification du gène EGFR étaient prédictives de bonne réponse aux anti-EGFR (Khambata-Ford S et al. J Clin Oncol 2007;25:3230-7 ; Jacob B et al. J Clin Oncol 2009;27:5068-74). ASC : aire sous la courbe ESMO 2012 - D’après Heinemann V et al., abstr. 526PD, actualisé

Modèle complet intégrant AREG et EGFR Score prédictif d’efficacité du cétuximab Épiréguline (EREG), amphiréguline (AREG), expression EGFR (FISH) [2] ASC = 0,798 Modèle complet intégrant AREG et EGFR Modèle permettant d’identifier correctement les patients répondeurs au cétuximab en termes de réponse, SSP et SG Nouvelle étude montrant l’intérêt du niveau d’expression des ligands et de l’amplification de l’EGFR dans la prédiction de la réponse aux anti-EGFR ESMO 2012 - D’après Heinemann V et al., abstr. 526PD, actualisé

MicroARN hsa-mir31-3p : facteur prédictif de réponse aux anti-EGFR dans les CCRM KRAS sauvage Analyse du profil d’expression de 1 145 MiARN à partir de 84 tumeurs KRAS sauvage et 5 tissus normaux + validation en RT-PCRq MiARN hsa-mir31-3p lié à la SSP Valeur prédictive de l’expression de hsa-mir31-3p sur la SSP confirmée : à partir d’une série rétrospective de tumeurs de 33 patients traités par cétuximab et irinotécan HR = 1,9 (1,1-2,9) à partir de 2 séries prospectives regroupant 38 patients traités par cétuximab ou panitumumab HR = 1,9 (1,1-3,1) Expression élevée de hsa-mir31-3p : valeur pronostique péjorative avec une fiabilité de 77 % (ASC) valeur prédictive à confirmer dans les études randomisées ESMO 2012 - D’après Laurent-Puig P et al., abstr. 525PD, actualisé

ERCC1 : marqueur prédictif du bénéfice de l’oxaliplatine dans les stades III (1) Étude non randomisée : 255 patients opérés d’un ADK colique de stade III traités soit par 5-FU en monothérapie soit par 5-FU et oxaliplatine Analyse en immunohistochimie de l’expression d’ERCC1 et du statut MSI Un niveau bas d’expression d’ERCC1 (excision repair cross-complementation group 1) a été montré comme facteur prédictif d’efficacité du cisplatine dans le cancer du poumon non à petites cellules (Olaussen KA. N Engl J Med 2006;355:983-91). Le statut MSI (instabilité microsatellitaire) est connu pour être corrélé à la survie des patients ayant un adénocarcinome (ADK) de stade II traité par 5-FU seul. Deux cent vingt-cinq patients ayant un ADK colique opéré de stade III ont été inclus : 95 patients étaient traités par 5-FU selon le schéma de la Mayo Clinic et 160 étaient traités par FOLFOX ou XELOX. Une analyse en immunohistochimie du statut MSI et d’ERCC1 était effectuée sur le tissu tumoral. ERCC1 appartient au système de réparation par excision de bases. Ce système est impliqué dans la réparation des ponts intra- et inter- brins de l’ADN induite par les sels de platine. ESMO 2012 - D’après Li P et al., abstr. 524PD, actualisé

Résultats (groupe traité par 5-FU + oxaliplatine) ERCC1 : marqueur prédictif du bénéfice de l’oxaliplatine dans les stades III (2) Résultats (groupe traité par 5-FU + oxaliplatine) SSM SG ERCC1 (–) ERCC1 (–) ERCC1 (+) ERCC1 (+) SG à 5 ans 78 % versus 60 % HR = 2,44 ; IC95 : 1,37-4,34 p = 0,02 SSM à 5 ans 72 % versus 54 % HR = 1,98 ; IC95 : 1,19-3,31 p = 0,009 Les patients ayant des tumeurs coliques surexprimant ERCC1 avaient un taux de survie sans progression à 5 ans significativement inférieur à ceux qui n’exprimaient pas ERCC1 : 54 % versus 72 %, respectivement (HR = 1,98 ; IC95 : 1,19-3,31 ; p = 0,009). Il en était de même pour la survie globale : 60 % versus 78 % (HR = 2,44 ; IC95 : 1,37-4,34 ; p = 0,02), en faveur des patients ERCC1 négatifs. En analyse multivariée, l’absence d’expression d’ERCC1 était considérée comme un facteur pronostique indépendant de survie. L’expression d’ERCC1 n’avait aucun impact sur la survie des patients traités par 5-FU seul. Le statut MSI n’était pas non plus corrélé à la survie chez ces mêmes patients et, de façon plus globale, il n’avait aucun impact pronostique ou prédictif du bénéfice de la chimiothérapie adjuvante. Expression d’ERCC1 corrélée à la survie uniquement dans le groupe de patients traités par 5-FU + oxaliplatine (et non chez les patients traités par 5-FU seul) Valeur prédictive du bénéfice de l’oxaliplatine confirmée en analyse multivariée : SSM : HR = 2,33 ; IC95 : 1,37-3,93 ; p < 0,001 SG : HR = 2,87 ; IC95 : 1,59-5,16 ; p < 0,001 ESMO 2012 - D’après Li P et al., abstr. 524PD, actualisé

ERCC1 : marqueur prédictif du bénéfice de l’oxaliplatine dans les stades III (3) Conclusion L’absence d’expression d’ERCC1 serait un facteur prédictif du bénéfice de l’oxaliplatine chez les patients ayant un ADK colique de stade III traités par 5-FU + oxaliplatine À confirmer à partir des données d’essais randomisés et sur de plus larges effectifs ESMO 2012 - D’après Li P et al., abstr. 524PD, actualisé

Neuropathie grade < 2 Polymorphismes et neuropathie périphérique à l’oxaliplatine Étude du GEMCAD Patients ayant un CCR (70 % de stade III) traités par FOLFOX (25 %) ou CAPOX (75 %) en adjuvant Analyse génotypique de 35 SNP sur 18 gènes 23,8 % de neuropathies de grade 2-3 n = 20 (40,8 %) n = 74 (66,1 %) n = 94 (58,4 %) n = 29 (59,2 %) n = 38 (33,9 %) n = 67 (41,6 %) Neuropathie grade < 2 Neuropathie grade ≥ 2 Polymorphismes de la cycline H (CCNH rs2230641) et de ABCG2 (rs3114018) et neuropathie (cohorte de validation) Résultats Limites Autres polymorphismes préalablement rapportés non validés ici : ERCC2 (Boige V et al., J Clin Oncol 2010;28:2556-64) et GSTP1 (Lecomte T et al., Clin Cancer Res 2006;12:3050-6) Autres polymorphismes récemment décrits également non retrouvés (Won HH et al., Cancer 2012;118:2828-36) Le but de cette étude était de mettre en évidence des facteurs prédictifs individuels au développement de neuropathies périphériques de grade 2-3 à l’oxaliplatine – neuropathies qui surviennent chez 10 à 18 % des patients atteints de cancer colorectal (CCR) – par l’identification de single nucleotide polymorphisms (SNP) au niveau de gènes d’intérêt impliqués dans le métabolisme de l’oxaliplatine. CCNH C/C et/ou ABCG2 A/A CCNH un T et ABCG2 un C Total 2 polymorphismes des gènes CCNH et ABCG2 potentiellement prédictifs de neuropathies périphériques à l’oxaliplatine chez les patients ayant un CCR de stade II-III traités en adjuvant ESMO 2012 - D’après Custodio A et al., abstr. 527PD, actualisé

CHAPITRE VII Cancer du pancréas

Cancer du pancréas avancé : gemcitabine + TH302 versus gemcitabine Phase II randomisée (1) Prodrogue inactive TH302 Métabolite actif Zone d’hypoxie Hypoxie sévère Br-IPM (moutarde bromo- isophosphoramide) TH302 : prodrogue activée par un faible niveau en O2 (hypoxie) Drogue active : agent alkylant Cible les zones tumorales plus hypoxiques que le tissu normal Évalué en phase II* (n = 47) : RP = 19 %, SD = 70 % * Borad M, ASCO GI 2011, abstr. 265 ESMO 2012 - D’après Borad M et al., abstr. 666O, actualisé

Cancer du pancréas avancé : gemcitabine + TH302 versus gemcitabine Phase II randomisée (2) Gemcitabine + TH302 (240 mg/m2) 3 semaines/4 ADK du pancréas LA M+* (n = 214) R 1:1:1 Gemcitabine + TH302 (340 mg/m2) 3 semaines/4 Gemcitabine (1 000 mg/m2) 3 semaines/4 Inclusion : ADK du pancréas LA ou M+, OMS 0 ou 1, cible mesurable Objectifs principaux : SSP, tolérance Objectifs secondaires : RO, SG, diminution du taux de CA19-9, mêmes objectifs après crossover Crossover R 1:1 Gemcitabine + TH302 (240 mg/m2) Gemcitabine + TH302 (340 mg/m2) * Stratification LA versus M+ ESMO 2012 - D’après Borad M et al., abstr. 666O, actualisé

Cancer du pancréas avancé : gemcitabine + TH302 versus gemcitabine Phase II randomisée (3) Caractéristiques : LA (24 %), métastases hépatiques/pulmonaires (62 %/17 %) Toxicité Effets secondaires (%) Gemcitabine (n = 69) Gemcitabine + TH302 240 mg/m2 (n = 71) Gemcitabine + TH302 340 mg/m2 (n = 74) Fatigue Nausée Vomissements 43 36 29 61 39 23 54 47 Rash Mucite 16 7 42 18 Thrombopénie Neutropénie Anémie 11 31 9 56 24 63 60 27 Tous grades Grade 3/4 ESMO 2012 - D’après Borad M et al., abstr. 666O, actualisé

Cancer du pancréas avancé : gemcitabine + TH302 versus gemcitabine Phase II randomisée (4) Résultats Gemcitabine (n = 69) Gemcitabine + TH302 240 mg/m2 (n = 71) Gemcitabine + TH302 340 mg/m2 (n = 74) p Taux de réponse (%) Diminution moyenne du CA19-9* 10 – 523 17 – 3 909 26 – 5 385 0,021 - SSP médiane (mois) 3,6 5,6 6* 0,008 SG médiane (mois) 6,9 8,7 9,2 NS * par rapport à J1 SSP Gemcitabine versus gemcitabine + TH302 (240) HR = 0,655 (IC95 : 0,46-1,02) Log-rank test : p = 0,060 Gemcitabine versus gemcitabine + TH302 (340) HR = 0,589 (IC95 : 0,40-0,88) Log-rank test : p = 0,008 3,6 5,6 6,0 Gemcitabine (n = 69) Gemcitabine + TH302 (240, n = 71) Gemcitabine + TH302 (340, n = 74) ESMO 2012 - D’après Borad M et al., abstr. 666O, actualisé

Nouvelle cible thérapeutique : l’hypoxie Cancer du pancréas avancé : gemcitabine + TH302 versus gemcitabine Phase II randomisée (5) Conclusion Nouvelle cible thérapeutique : l’hypoxie Étude de phase II randomisée positive pour son objectif principal (SSP) Toxicité hématologique notable Poursuite en phase III prévue MAIS : Inclusion des LA (maladie différente) La gemcitabine pour “tout patient” est-elle le bon bras de contrôle (hENT1, CO1-101, FOLFIRINOX) ? ESMO 2012 - D’après Borad M et al., abstr. 666O, actualisé

Cancer du pancréas localement avancé Évaluation du FOLFIRINOX dans une étude multicentrique française de l’AGEO (1) Contexte : chez les patients métastatiques, le FOLFIRINOX* améliore la RO, la SSP et la SG en L1 par rapport à la gemcitabine (Conroy T, N Engl J Med 2011;364;1817-25) Cancer du pancréas localement avancé non résécable, non métastatique et traité par FOLFIRINOX Non résécable en raison d’un envahissement artériel dans 65 % des cas et d’un envahissement veineux dans 66 % des cas 77 patients inclus entre février 2010 et février 2012 dans 10 centres français ADK du pancréas LA, OMS 0 ou 1 Non-résécabilité déterminée en RCP Absence de métastases au scanner Toxicité n = 77 Décès toxique 0 % Arrêt pour toxicité 6 % Neutropénie de grade 3-4 Nausée de grade 3-4 Diarrhée de grade 3-4 Neuropathie de grade 2-3 12 % 9 % 6 % 25 % GCSF prophylactique 82 % * Oxaliplatine 85 mg/m² J1, irinotécan 180 mg/m² J1, LV 400 mg/m² J1, 5-FU 400 mg/m² i.v. bolus J1, 5-FU 2 400 mg/m² en perfusion de 46 h J1-2 Nombre médian de cycles reçus : 5 (1-30) ESMO 2012 - D’après Marthey L, abstr. 716P, actualisé

Cancer du pancréas localement avancé Évaluation du FOLFIRINOX dans une étude multicentrique française de l’AGEO (2) Résultats Efficacité n = 77 RO TCM* 28 % 84 % SSP à 1 an SG à 1 an 59 % 77 % Résécabilité secondaire 36 % SG SSP * Taux de contrôle de la maladie : réponse complète + réponse partielle + maladie stable Toxicité du FOLFIRINOX similaire à celle observée chez les patients métastatiques Résultats prometteurs en termes de résécabilité à évaluer en phase III ESMO 2012 - D’après Marthey L, abstr. 716P, actualisé

Cancer des voies biliaires CHAPITRE VIII Cancer des voies biliaires

Cancer des voies biliaires localement avancées Essai de phase II randomisé FFCD-9902 : RT + CT versus GEMOX (1) RT 50 Gy 5-FU 300 mg/m2/j J1-J33 et CDDP 20 mg/m2/j J1-J4 et J29-J33 n = 18 Tumeurs des voies biliaires localement avancées non métastatiques R GEMOX Gemcitabine 1 000 mg/m2 + oxaliplatine 100 mg/m2 J1=J14 n = 16 Stratification Centre Localisation Vésicule, hile hépatique, cholangiocarcinome extrahépatique Drainage biliaire (bilirubine < 50 µM) PS 0-1 versus 2 Objectif principal : SSP Objectifs secondaires : taux de non-progression, SG, toxicité, complications biliaires ESMO 2012 - D’après Phelip JM et al., abstr. 730P, actualisé

Cancer des voies biliaires localement avancées Essai de phase II randomisé FFCD-9902 : RT + CT versus GEMOX (2) Survie globale Survie sans maladie GEMOX SSP médiane = 5,8 versus 11 HR = 0,65 (0,32-1,33) RT + CT SG médiane = 13,5 versus 19,9 HR = 0,69 (0,31-1,55) Toxicité de grade 3-4 RT + CT CT Hématologique (%) 23,5 25,0 Gastro-intestinale (%) 11,8 6,2 Neurologique (%) 18,7 Complications biliaires RT + CT CT Total (%) 27,8 43,7 Obstruction (%) 26,7 18,2 Angiocholite (%) 20,0 36,4 Le GEMOX est une option valide pour le traitement des tumeurs des voies biliaires localement avancées sans toxicité limitante supplémentaire en dehors d’une majoration des neuropathies périphériques (oxaliplatine) ESMO 2012 - D’après Phelip JM et al., abstr. 730P, actualisé

Carcinome hépatocellulaire CHAPITRE IX Carcinome hépatocellulaire

Étude SEARCH Phase III randomisée sorafénib + erlotinib ou placebo (1) Sorafénib 800 mg en 2 prises par jour + placebo 150 mg par jour (n = 358) CHC avancé Child-Pugh A OMS 0 ou 1 Lésion mesurable (n = 720) R 1:1 Sorafénib 800 mg en 2 prises par jour + erlotinib 150 mg par jour (n = 362) Stratification OMS Région géographique Tabagisme Invasion vasculaire Objectif principal : SG Objectifs secondaires Temps à progression Taux de contrôle de la maladie Tolérance ESMO 2012 - D’après Zhu AX et al., abstr. LBA2, actualisé

Étude SEARCH Phase III randomisée sorafénib + erlotinib ou placebo (2) Inclusion de patients d’âge médian 60 ans présentant une cirrhose dans 2/3 des cas (1/3 alcoolique, 2/3 d’origine virale) Toxicité (%) tous grades Sorafenib placebo (n = 358) Sorafénib + erlotinib (n = 362) Effets indésirables graves reliés au traitement 23 21 Décès pendant les 30 premiers jours de traitement 2,5 4,1 Alopécie Syndrome mains-pieds Rash cutané 24 43 40 13 33 52 Diarrhée Mucite 59 15 76 20 Hémorragie 7 17 ESMO 2012 - D’après Zhu AX et al., abstr. LBA2, actualisé

Étude SEARCH Phase III randomisée sorafénib + erlotinib ou placebo (3) Survie globale Temps à progression Sorafénib + erlotinib Médiane : 9,5 mois HR = 1,135 IC95 : 0,944-1,366 p = 0,91 Sorafénib + placebo Médiane : 8,5 mois Sorafénib + erlotinib Médiane : 3,2 mois Sorafénib + placebo Médiane : 4,0 mois HR = 0,929 IC95 : 0,781-1,106 p = 0,204 Efficacité Sorafénib + placebo (n = 358) Sorafénib + erlotinib (n = 362) p Réponse objective (%) 4 7 0,051 TCM* (%) 53 44 0,0104 * Taux de contrôle de la maladie : réponse complète + réponse partielle + maladie stable ESMO 2012 - D’après Zhu AX et al., abstr. LBA2, actualisé

Étude SEARCH Phase III randomisée sorafénib + erlotinib ou placebo (4) Étude négative : l’adjonction d’erlotinib n’améliore pas la SG ni le temps à progression La combinaison thérapeutique est plus toxique Tendance à un meilleur taux de réponse dans le bras erlotinib… mais le taux de contrôle de la maladie est significativement meilleur dans le bras placebo ! L’analyse de biomarqueurs est en cours Conclusion : le sorafénib reste le standard dans le CHC ESMO 2012 - D’après Zhu AX et al., abstr. LBA2, actualisé

Tumeurs neuroendocrines CHAPITRE X Tumeurs neuroendocrines

Sunitinib 37,5 mg/j p.o. en continu TNE pancréatiques bien différenciées Essai de phase III sunitinib versus placebo : analyse de survie globale ajustée sur le crossover (1) Bénéfice du sunitinib sur la SSP des patients ayant une TNE pancréatique non résécable : 11,4 versus 5,5 mois ; HR = 0,42 (IC95 : 0,26-0,66 ; p < 0,001) [Raymond E et al., N Engl J Med 2011;364:501-13] Sunitinib 37,5 mg/j p.o. en continu (n = 86) Critères d’inclusion Carcinome TE endocrine pancréatique bien différencié Progressif dans les 12 mois Inaccessible à un traitement curatif Stratifié par région Europe, Asie, Amériques R 1:1 Crossover à progression Placebo (n = 85) Le sunitinib a fait la preuve de son efficacité versus placebo dans une étude de phase III rapportée par E. Raymond (N Engl J Med 2011;364:501-13) avec un bénéfice en termes de survie sans progression chez les patients ayant une tumeur neuroendocrine du pancréas non résécable. n = 340 (prévus) n = 171 (inclus) Objectifs de cette analyse : données de SG à 2 ans en tenant compte du crossover ESMO 2012 - D’après Faivre S et al., abstr. 1155O, actualisé

SG avec et sans ajustement sur le crossover TNE pancréatiques bien différenciées Essai de phase III sunitinib versus placebo : analyse de survie globale ajustée sur le crossover (2) Résultats ITT : HR = 0,71 ; IC95 : 0,45-1,08 ; p = 0,115 Modèle prenant en compte le crossover (modèle RPSFT*) : HR = 0,43 ; IC95 : 0,17-1,2 ; p = 0,115 SG avec et sans ajustement sur le crossover Suivi médian : 34,1 mois 69 % des patients traités dans le bras placebo ont reçu du sunitinib à progression Sunitinib (n = 86) Analyse en ITT médiane : 33,0 mois Placebo (n = 85) médiane : 26,7 mois Placebo (n = 85) Modèle RPSFT* médiane : 16,4 mois * Ranke-preserving structural failure time Les patients qui bénéficient du crossover tirent le plus souvent bénéfice du traitement expérimental et ne sont pas comparables aux patients initialement randomisés. Les objectifs secondaires comme la survie globale sont modifiés par la progression qui précède le crossover. Selon les différentes analyses statistiques, les résultats de SG sont en faveur du sunitinib mais ils manquent de puissance statistique. Résultats de SG en faveur du sunitinib (gain de 6,3 mois) mais non significatifs en ITT du fait du crossover et de la faible puissance statistique Les analyses statistiques indiquent qu’un gain en SG avait été observé en l’absence de crossover ESMO 2012 - D’après Faivre S et al., abstr. 1155O, actualisé