La Transplantation Rénale Docteur ALLARD Catherine CHR Bonsecours

Insuffisance rénale Baisse du débit de filtration glomérulaire Pertes des fonctions endocrines du rein: ↓ sécrétion d’érythropoïétine Vitamine 1, 25 OH D3 ( défaut en 1 alpha hydroxylase) Insuline Système rénine Angiotensine Aldostérone

Insuffisance rénale: définition Stades Définitions DFG (ml/min/1,73 m²) 1 Maladie rénale chronique* avec DFG  60  60 2 Insuffisance rénale modérée 30-59 3 Insuffisance rénale sévère 15-29 4 Insuffisance rénale terminale < 15 ANAES , 2002

Le traitement de suppléance extra rénale Objectifs Elimination des toxines urémiques responsables du syndrome urémique protéines de bas poids moléculaire Protéines de poids moléculaires moyen Protéines de haut pois moléculaires Régulation hydro-électrolytique Supplémentation Erythropoïétine Un alpha hydroxylase

Les différentes modalités de traitement Hémodialyse Dialyse péritonéale Transplantation rénale: Préemptive ( avant qu’un autre traitement ne soit initié) à partir d’un donneur cadavérique à partir d’un donneur vivant

Historique 1954:Joseph Murray, John Merril Hartwell Harrison Premier succès durable d’une greffe humaine chez deux jumeaux homozygotes Jean Hamburger, Louis Michon Jean Vaysse. Nécessité de progresser dans le traitement immuno suppresseur: Starzl , Denver Colorado ( 1963: azathioprine, corticoides, induction par sérum anti-lymphocytaire)

Historique 1968: définition du concept médical et philosophique de la mort cérébrale autorisant le prélèvement d’organes à cœur battant 1963 Première greffe hépatique 1967 Première greffe cardiaque (Christian Barnard au Cap en Afrique du Sud)

Historique 1980: Jean François Borel, l’arrivée de la ciclosporine en transplantation.. Malheureusement néphrotoxique Années1990 -2000 Mycophénoate Mofétil: réduction de l’incidence du rejet aigu Inhibiteurs de la m-Tor: pour diminuer la toxicité de la ciclosporine et améliorer la survie du greffon à long terme Recherche de nouvelles molécules capables d’induire une tolérance du greffon par l’organisme

Epidémiologie Incidence de l’insuffisance rénale en Lorraine: 142pmh (117 ppm en Moselle) En France, en 2005, 5232 patients étaient inscrits sur liste d’attente pour 1 transplantation rénale 2572 ont été transplantés En Lorraine, 149 patients étaient inscrits sur liste 87 ont été transplantés

Groupe sanguin , Rhésus

Système HLA: la carte d’identité tissulaire

Le donneur Origine du greffon Cadavérique Donneur vivant Evolution en France vers la progression des greffes donneurs vivants, cf loi de Bioéthique du 06/08/2004 La qualité du greffon et du prélèvement conditionnent la reprise de fonction rénale chez le receveur après la greffe: Age du donneur Co-morbidités (HTA, diabète, cardiopathie ischémique…) La cause du décès Les conditions de réanimation (collapsus, choc) Durée le l’ischémie froide (du clampage au déclampage des vaisseaux du greffon)

Le donneur vivant Avantages: Identité tissulaire Programmation de l’acte chirurgical meilleurs résultats en ce qui concerne la reprise de fonction rénale chez le receveur

L’agence de biomédecine Les activités de prélèvement et de greffe mais aussi de procréation, d'embryologie et de génétique humaines, en France s'inscrivent, dans le cadre juridique de la loi de bioéthique du 6 août 2004, intégrée dans le code de la santé publique. Ces textes sont à l’origine de la création de l'Agence de la biomédecine, agence sanitaire de l'État qui reprend les missions de l'Etablissement français des Greffes, mais assure également des missions d’évaluation, de suivi et de contrôle dans les domaines de la procréation, l'embryologie et la génétique humaines. La nouvelle loi de bioéthique modifie le code de la santé publique en matière de greffe, notamment en associant tous les établissements de santé à l'activité de recensement et de prélèvement, par l’intermédiaire des réseaux. La loi élargit également le cercle des donneurs vivants mais précise que l’autorisation de prélèvement, à l’exception des pères et mères, doit être délivrée par un comité d’experts. La loi de bioéthique encourage les débats publics autour des questions que posent les nouveaux champs d’activité encadrés par l’Agence et veille à la cohérence des politique médicales, ainsi qu’au respect des principes réglementaires et éthiques par la création d’un conseil d’orientation.

Le Receveur Envisager une transplantation rénale nécessite de réaliser un bilan: De la faisabilité de l’acte chirurgical Du rapport bénéfices- risques de cette transplantation

Le bilan prégreffe hématologique Groupe sanguin ABO, Rhésus Carte d’identité tissulaire HLA Recherche d’anticorps anti HLA Sérologies virales et parasitaire HSV, CMV EBV Hépatite A, B et C ( D) VIH1, VIH2 Toxoplamose, tréponématose

Le bilan prégreffe: radiologie Radiographie pulmonaire Selon résultat peut être complété par TDM pulmonaire, fibroscopie LBA Evaluation des axes vasculaires: Echodoppler des axes aorto-iliaques Angioscanner des axes aorto-iliaques Ou Angio IRM des axes aorto-iliaques Evaluation de la fonction cardiaque Echographie cardiaque Echographie de stress Scintigraphie myocardique Coronarographie

Radiologie Evaluation des voies excrétrices urinaires Cystographie rétrograde à la recherche d’un résidu post-mictionnel Echographie de la prostate chez l’homme Radiographie pulmonaire Selon résultat peut être complété par TDM pulmonaire, fibroscopie LBA Recherche d’un foyer infectieux profond

Bilan ORL et stomatologique Radiographies des sinus et OPT Recherche d’un foyer infectieux profond Bilan gynécologique Frottis cervico vaginal Mammographie À la recherche d’une pathologie néoplasique Bilan digestif Selon antécédents

Contre indications à la transplantation rénale Chirurgicales ou anesthésiques Exemple: cardiopathie ischémique sévère Pathologie tumorale évolutive Exemple: cancer pulmonaire Pathologie infectieuse en cours Pathologie psychiatrique grave

L’appel de greffe

Le choix du receveur Se fait selon: Groupe sanguin Degré d’immunisation Rang de la greffe Incompatibilités tissulaires Appariement à l’âge du donneur Appariement au poids, à la taille Durée d’attente en dialyse Notion de score en vigueur depuis 2006: harmonise l’accès à la transplantation ( diminue l’effet centre)

L’intervention

Le traitement immuno- suppresseur Objectif: bloquer le système immunitaire au niveau du lymphocyte pour éviter les phénomènes de rejet Séquence thérapeutique: Induction Traitement d’entretien

Lymphocyte T auxiliaire Les outils CPA HLA II Fragment antigénique CD4 Récepteur T Lymphocyte T auxiliaire du receveur Schémas proposés par les Laboratoires Novartis

Plusieurs classes de molécules Les outils Plusieurs classes de molécules Sérums antilymphocytaires polyclonaux Globulines de cheval Globulines de lapin Sérums antilymphocytaires monoclonaux Anticorps anti CD3 Anticorps anti CD25

Anticalcineurines Inhibiteurs de la mTOR Antimétabolites Les outils Ciclosporine Tacrolimus Inhibiteurs de la mTOR Sirolimus Everolimus Antimétabolites Azathioprine Mycofenolate mofetil

Sites d’action des Immunosuppresseurs en Transplantation Signal 3 Signal 2 Signal 1 Signal 4 Sites d’action des Immunosuppresseurs en Transplantation d’après Ph. Halloran. N Engl J Med 2004 ; 351 : 2715 – 29

Le signal 1 d’activation du récepteur T : Anti-calcineurines Ciclosporine (Néoral R ) Tacrolimus (Prograf R ) Signal 1 d’activation du récepteur T Calcium dépendant Calcineurine dépendant Fixation du facteur de transcription NFAT sur les promoteurs de gènes de cytokines

Prednisone (Cortancyl R Les signaux 1 et 2 : Signal 2 de costimulation Signal 1 d’activation du récepteur T Calcium dépendant Stéroïdes Prednisone (Cortancyl R Solupred R ) MAP kinases dépendant Calcineurine dépendant Fixation des facteurs de transcription AP-1 et NF-B sur les promoteurs de gènes de cytokines

Les signaux 1 et 2 : a IL 2 Synthèse de Cytokines : Signal 2 de costimulation Signal 1 d’activation du récepteur T IL 2 a Synthèse de Cytokines : Interleukine 2 (mais non interleukine 15) Expression de la chaîne  du récepteur de l’interleukine 2 (CD 25)

signal de progression du cycle cellulaire Le signal 3 : signal de progression du cycle cellulaire IL 2 a mTOR dépendant (+++) mTOR Synthèse de protéines de progression du cycle cellulaire G1 S Passage de la phase G1 à la phase S

Sirolimus (Rapamune R ) Everolimus (Certican R ) Le signal 3 : signal de progression du cycle cellulaire Rôle de l’IL-15 IL 15 Analogie structurale avec IL2 mTOR Origine : Macrophages – C. Musculaires C. Endothéliales – Kératinocytes C. Tubulaires rénales G1 S Non inhibée par la Ciclosporine Anti-TOR Sirolimus (Rapamune R ) Everolimus (Certican R )

signal de mitose et de prolifération clonale Le signal 4 : Anti-Purines Azathioprine (Imurel R ) Mycophénolate (Cellcept R ) Myfortic R Nécessite la synthèse d’acides nucléiques à partir de bases puriques ou pyrimidiques

Schémas proposés par les Laboratoires Novartis 6MP Bases puriques Bases pyrimidiques Guanine Thymine Adénine Cytosine Schémas proposés par les Laboratoires Novartis

Sites d ’Actions des Immunosuppresseurs IL 2 Signal 4 Signal 2 Signal 1 Signal 3 G1 S Signal 1 Polyclonaux Ciclosporine Tacrolimus Signal 2 Anti CD 40-L CTLA4-Ig Stéroïdes Signal 3 Polyclonaux Sirolimus Everolimus Anti IL-2R Signal 4 Azathioprine MMF Leflunomide

Les moyens On distingue Le traitement d’induction Le traitement d’entretien Le traitement du rejet aigu

Effets secondaires des médicaments Stéroides : Poids - Diabète - Ostéoporose... Ciclosporine : HTA - Tox. rénale - Pilosité Hypertrophie gingivale... Tacrolimus : HTA - Tox. rénale - Diabète… Azathioprine : Myélotoxicité - Tox. Hépatique... MMF : Diarrhées - Myélotoxicité... Rapamycine : Aphtes - Hyperlipémie - Acné Pneumopathies -Retard de cicatrisation...

Effets collatéraux des anti-rejets Les anti-rejets au long cours : Inhibent surtout les défenses anti-virales et contre les germes intra-cellulaires. - Peuvent favoriser ou aggraver toutes les infections Prophylaxie habituelle les premiers mois : Pneumocystis carinii CMV

Traitements adjuvants Prophylaxie anti CMV D+/ R- Valacyclovir ou Cymévan Rovalcyte Prophylaxie pneumocystose Bactrim

Le suivi Période post opératoire Premier trimestre Première année Années suivantes

Les complications de la greffe On distingue: Les complications précoces Les complications au cours des premiers mois Les complications au long cours

Les complications de la greffe Urologiques Immunologiques Rejet aigu Dysfonction chronique du greffon Infectieuses HSV,CMV EBV Maladies dites opportunistes Tuberculose Toxoplamasmose Pneumocystose , Nocardiose Diabète post transplantation Complications cardio- vasculaires Complications osseuses

Thrombose de la veine du greffon Précoce Facteurs favorisants: obésité, vaisseaux multiples Clinique: IRA oligo-anurique gros greffon douloureux Diagnostic: échodoppler Traitement: chirurgical

Les complications chirurgicales Intérêt de la sonde JJ uretérale Traitement: Drainage en aspiration Réanastomose uretéro-vésicale

Sténose de l’artère du greffon

Rejet d’allogreffe Y Greffon Antigènes HLA du greffon Mémoire Cellule présentatrice IL2 Lymphocyte T4 Lymphocyte T8 Lymphocyte B Y Greffon Anticorps

Les outils

Complications carcinologiques Risque de tumeurs plus élevés que dans la population générale Cancers de la peau EOA spinocellulaire> EOA basocellulaire incidence 20-25% au cours des 10 premières années, puis40-50% multiples et récidivants EVICTION DE L’EXPOSITION SOLAIRE Lymphomes non Hodgkiniens 1,5% des greffes rénales le + souvent tardifs EBV induits+++ Mortalité 30-35%

Toute tumeur nécessite une ↓voir un arrêt de l’IS Sarcome de Kaposi HHV8 Ttt antiviral et radiothérapie Population du pourtour méditerranéen Adénocarcinome rénal Fréquence acccrue comme chez le dialysé Nécessite une surveillance accrue Toute tumeur nécessite une ↓voir un arrêt de l’IS

Résultats Rapport 2005 de l’activité du CHU Nancy 86 greffes Donneurs 76 à partir d’un donneur cadavérique 10 par donneur vivant Donneurs 25% ont >60 ans 50% son DCD d’un AVC hémorragique

Receveur Âge moyen 52 ans 23,7 % ont>60 ans Durée moyenne d’attente 15, 5 mois A: 11 mois B 4 mois 0 10 mois AB 9 mois Greffe préemptive 4%

Evolution à court terme Donneur vivant Reprise de diurèse immédiate dans 100% des cas Durée moyenne d’hospitalisation 10 jours Donneur cadavérique 1 greffon non fonctionnel 3 transplantectomies pécoces 1 décès précoce 67% De reprise retardée de la fonction rénale 45% des cas: hémodialyse post greffe ( Moyenne 4 séances) Sur le plan immunologique 22% rejet aigu ( PBG) ( DV: 33%) 13% infection CMV

Conclusion La transplantation rénale reste le meilleur traitement de suppléance rénale Elle permet une meilleure survie ainsi qu’une meilleure qualité de vie pour le patient Les progrès chirurgicaux et des ttt IS repoussent plus loins les limites de la greffe