LYMPHOMES NON HODGKINIENS Quelques notions pour l’Interniste Christophe BONNET Hématologie Clnique CHU Liège Bruxelles, 15 décembre 2012

Sommaire  La TEP au 18FDG Epidémiologie Présentation clinique Agents étiologiques Classification Diagnostic Bilan initial Facteurs pronostiques Options thérapeutiques Evaluation de la réponse Conclusions  La TEP au 18FDG

EPIDEMIOLOGIE

LNH = 6ème cancer le plus létal en Europe LNH = 5ème cancer le plus fréquent en Europe (2 000 nouveaux cas en Belgique chaque année) LNH = 6ème cancer le plus létal en Europe Augmentation progressive de l’incidence des LNH durant le siècle dernier tant c/o l’homme que la femme (stabilisation après 1995). Augmentation de l’incidence avec l’âge + prolongation de l’espérance de vie  situation médicale de plus en plus fréquemment rencontrée (1/2 des diagnostics posés c/o patients de plus de 60 ans). Fischer SG et al, Oncogene 2004; 23:6524-6534

CIRCONSTANCES DE DECOUVERTE

1. Adénopathie périphérique Circonstance de découverte la plus fréquente Diagnostic différentiel Infection bactérienne/virale Toxoplasmose Lymphomes Métastases d’une néoplasie «solide» Quand biopsier?

1. Adénopathie périphérique Quand biopsier? Localisation Diamètre, consistance, mobilité Nombre, symétrie Sensibilité Signes inflammatoires généraux Radiographie thoracique Splénomégalie associée Evolution, histoire clinique Age

2. Autres Gastroscopie Endoscopie digestive basse Examen ORL Examen neurologique Altération de l’état général  Symptômes généraux Altération de l’hémogramme … - Perte involontaire de plus de 10% du poids corporel en moins de 6 mois - Sudations nocturnes perdurant plus d’un mois - Fièvre > 38°C perdurant plus d’une semaine sans étiologie infectieuse

AGENTS ETIOLOGIQUES

• Immunodeficience: -congénitale, -transplantation, -agents immuno-suppresseurs, -maladies auto-immunes, -VIH, • Pesticides • Agents infectieux: -EBV, HHV8, hep C, VIH, HTLV1, (hep B?) -helicobacter pylori, borrelia, chlamydia, campylobacter, • Obésité • Teinture pour cheveux, tabac ?, benzène ? Bosly A., BHS 2010

CLASSIFICATIONS

Tumors of Hematopoietic and Lymphoid Tissues -OMS 2008: Classification actuelle -Plus 50 entités différentes  Pronostics différents  Traitements différents B CELL’S LYMPHOMAS: 90% T CELL’S LYMPHOMAS: 10%

DIAGNOSTIC

Diagnostic Etape très importante Biopsie chirurgicale > biopsie “aveugle” à l’aiguille Biopsie ganglion cervical APRES examen ORL comportant endoscopie Travail d’équipe

Diagnostic: quelques exemples… Histologie: Taille cellulaire, taille nucléaire, pattern de croissance de la population tumorale, … Immunophénotype: Données de cytogénétique: t (11;14)(q13;q32): L. à cellules du manteau t (14;18)(q32;q21): L. folliculaire t (8;14)(q24;q32): L. de Burkitt t (2;5)(p23;q35): L. T anaplasique à grandes cellule ALK+ Données de biologie moléculaire: Cycline D1: L à cellules du manteau c-MYC: L. de Burkitt

BILAN INITIAL  détermine la stade de la maladie  évalue le pronostic  évalue l’état général du malade

Stadification d’Ann Arbor MALADIE LOCALISEE MALADIE AVANCEE

Considérations générales Antécédents personnels Symptômes généraux Examen clinique complet Analyses sanguines Sang complet Orientation générale (LDH) Hépatites B & C, HIV, EBV Β2 micro-globuline Electrophorèse protéines sériques Aspiration médullaire et biopsie osseuse CT scan thoraco-abdo-pelvien ECG & ETT (anthracyclines!) PET scan  cf ci-dessous

Situations particulières Ponction lombaire: L. B diffus à grandes cellules (ORL, testiculaire, épidurite, mammaire, médullaire, > 2 atteintes extra-ganglionnaires, VIH) L. à cellules du manteau “blastoïde” L. de Burkitt et lymphoblastique Patients jeunes: sauvegarde de la fertilité L. à cellules du Manteau: Envahissement fréquent du tube digestif  endoscopies hautement recommandées Examen ORL L. de la Zone Marginale: Gastrique  Helicobacter Pylori Cutané  Borrelia Burgdoferi Intestinal  Campylobacter Jejuni Oculaire  Chlamidia Psytaci

La TEP au 18 FDG Permet de découvrir des sites envahis méconnus dans 25% des cas Cheson BD, J Clin Oncol. 2007;25:579-86

FACTEURS PRONOSTIQUES

Lymphomes T versus B

LBDGC Index Pronostique International (IPI) Stade III ou IV ECOG >1 LDH > No EN > 1 Age > 60 ans aaIPI Stade III or IV ECOG >1 LDH > No 100 75 50 25 2 4 6 8 10 0-1 3 4-5 HI 100 75 50 25 2 4 6 8 10 1 2 3 En pratique clinique: IPI reste essentiel pour déterminer l’intensité du traitement à administrer à chaque patient. The International Non-Hodgkin's Lymphoma Prognostic Factors Project, N Engl J Med. 1993;329:987-994

LYMPHOME FOLLICULAIRE Follicular Lymphoma International Prognostic Index Age > 60 ans Stade III or IV Taux d’Hb < 12 gr/% LDH > No. Sites ggl. > 4 Low: 0-1 point Intermediate: 2 points High: ≥ 3 points Solal Celigny P. et al. BLOOD 2004

LYMPHOME A CELLULES DU MANTEAU Mantle Cell International Prognostic Index MIPI score = [0.03535 x age (yrs)] x age (yrs)] + 0.6978 (if ECOG > 1) + [1.367 x log10(LDH/ULN)] + [0.9393 X log10(WBC count)] MIPI score “simplifié” Points Age (ans) ECOG (PS) LDH/No GB (Cell./mm³) < 50 0 - 1 < 0.67 < 6700 1 50 – 59 --- 0.67 – 0.99 6700 - 9999 2 60 -69 2 – 4 1.00 – 1.49 10,000 – 14,999 3 ≥ 70 ≥ 1.50 ≥ 15,000 MIPI score OS médian (mois) Low Risk 0 -3 Not reached Intermediate Risk 4 - 5 51 High Risk 6 - 11 29 0-3 4-5 6-11 Blood 2008; 111: 558-565

La TEP au 18 FDG: réponse métabolique précoce DLBCL FL (Dupuis et al. ASH 2011) N: 118 PFS @ 2 years OS @ 2 years Interm. PET (n=111) Neg (76%) 86% ND Pos (24%) 61% Final PET (n=106) Neg (78%) 87% 100% Pos (22%) 51% 88% En pratique clinique: Pas d’adaptation thérapeutique.

TRAITEMENT

Considerations générales Lymphomes indolents Lymphomes agressifs L. Folliculaire – L. de la Zone Marginale - … Diffuse Large B cell L – Burkitt L - … Incurable (sauf si maladie localisée) Curable Traitement peut, dans certains cas, être différé par rapport au diagnostic Traitement initié immédiatement après le diagnostic Objectif principal: prolonger la PFS  obtention de la RC non absolument nécessaire. Obtention de la RC indispensable

Modalités thérapeutiques W. and W. Chimiothérapie ? Radiothérapie Rituximab Allogreffe Autogreffe Radio Immuno Thérapie Antibody-drug conjugate Les nouvelles molécules

Radiothérapie Lymphomes indolents localisés  curatrice Conditionnement avant greffe de moelle (TBI) Traitement symptomatique (douleur, TTM palliatif) Effets secondaires: -aigus: nausées, vomissements, diarrhée, dysphagie, fatigue -tardifs: tumeurs solides, incidents cardio-vasculaires

Surveillance attentiste Lymphome folliculaire sans « critères thérapeutiques » Lymphomes du manteau en phase leucémique ??   WaW / Inf / predmustine

(Poly)-chimiothérapie Exemple: «CHOP» (Cyclophosphamide, Adriamycine, Vincristine, Prednisone) Adriamycine Vincristine Cyclophosphamide Prednisone

Rituximab

L. B diffus à grandes cellules Immuno-chimiothérapie: LA révolution thérapeutique de ces 15 dernières années L. B diffus à grandes cellules

Immuno-chimiothérapie: LA révolution thérapeutique de ces 15 dernières années L. Folliculaire CVP INDUCTION MAINTENANCE Rituximab/2 mois x 12 CHOP CHVP

Immuno-chimiothérapie: LA révolution thérapeutique de ces 15 dernières années L. à cellules du Manteau Fortes doses d’aracytine Autogreffe en première ligne Utilisation du rituximab Probabilité de survie 1996-2004 1975-1996 A modifier simplifier Années

Nouveaux monoclonaux GAUSS GAUDY O-bendamustine Ofatumumab (ARZERRA) Obinituzumab (GA101) GAUSS O-bendamustine GAUDY Revoir post Ash

Autogreffe Lymphome indolent en rechute Schouten H et al., J. Clin. Oncol 2003. Lymphome du manteau en première ligne Dreyling M et al., Blood, 2005. Lymphome B diffus à grandes cellules En rechute Philip T et al., NEJM, 1995. Gisselbrecht C et al. J. Clin. Oncol 2010 En première ligne (aaIPI élevé): CONTREVERSE Greb A et al, Cancer Treatment Reviews 2007 Sans RITUX Avec RITUX

Allogreffe (le plus souvent après conditionnent non-myéloablateur) Hosing C. et al., Annals of Oncology 2003 (le plus souvent après conditionnent non-myéloablateur) LBDGC en RP ou en rechute après autogreffe LF & L à cellules du manteau en rechute après autogreffe

Radio-Immuno-Thérapie (RIT)

Antibody-drug conjugate HODGKIN LYMPHOME ANAPLASIQUE à GRANDES CELLULES

Les « nouvelles » molécules

EVALUATION DE LA REPONSE

Evaluation de la réponse Cheson 1999 Critères scanographiques Cheson 2007 Critères métaboliques R. complète ↓ 100% TEP négative R. complète incertaine ↓ >75% DESUET R. partielle ↓ >50% Persistance d’une lésion (site connu) Mal. stable = Progression -Nouvelle lésion -↑ >25% taille lésion connue -↑ taille ancienne lésion Attention aux faux positifs  BIOPSIE !!!

CONCLUSIONS

Conclusions (1) LNH: cancer hématologique le plus fréquent. Diagnostic précis indispensable Bilan initial: étape très importante pour définir le stade, les facteurs pronostiques et choisir le traitement le plus adéquat. Rôle important de la TEP lors du bilan initial et de l’évaluation thérapeutique des malades porteurs d’un L. B diffus à grandes cellules (LF and L à cellules du manteau) Rituximab: révolutionnaire pour le traitement des L. de phénotype B (avec modification des lignes de conduites thérapeutiques pour plusieurs entités histologiques.

Conclusions (2) Haut pourcentage de guérison en présence d’un L. B diffus à grandes cellules, pronostic favorable en présence d’un L. folliculaire, L à cellules du manteau restent associés à un pronostic sombre Résultats prometteurs des nouvelles molécules et de l’allogreffe de cellules souches. Résultats thérapeutiques des L. de phénotypes T autres que les anaplasiques ALK+ restent décevant.