Infections nosocomiales 9 octobre 2004

Définition Une infection est dite « nosocomiale » si elle était absente à l’admission à l’hôpital L’infection doit survenir au moins 48 h après l’admission (ou après des délais plus longs selon les durées d’incubations des maladies infectieuses) Infections iatrogènes (health care associated)

Bergrstrom et al. 2004

Un problème important 300 millions €/an (IBES mars 1998) Changement des modes de remboursement selon DRG Incidence : de 7 à 10% Accroissement constant de l’incidence Plus de patients immunodéprimés Bactéries multirésistantes Surinfections virales et fungiques Procédures plus invasives, plus de dispositifs intraveineux

Cibles privilégiées de l’hygiène hospitalière Infections à haute mortalité Pneumonies nosocomiales aux SI coûteuses Infections des plaies en chirurgie cardiaque difficiles à traiter Germes multirésistants Infections fréquentes Infections urinaires sur sonde Clostridium difficile Infections « faciles » à éviter Bactériémies sur cathéters

Le milieu « nosocomial » Facteurs liés à l’environnement hospitalier Vecteurs : soignants et patients Réservoirs Dépression de l’immunité (naturelle) de beaucoup de patients hospitalisés Dispositifs invasifs Cathéters intravasculaires, tubes endotrachéaux, sondes urinaires Pression de sélection des souches résistantes liée à l’utilisation des antibiotiques à l’hôpital

Tolérance à l’endotoxine – Immunoparalysie et infections nosocomiales

L’immunoparalysie du patient en état critique Augmente le risque de colonisation Augmente le risque d’infection nosocomiale Prolonge la durée d’éradication bactérienne et augmente ainsi le risque de développer des résistances

Les grandes entités cliniques

Pneumonies nosocomiales 4 à 7 pour 1000 hospitalisations 15 pour 1000 jours de ventilation artificielle Mortalité élevée : 50% Facteurs de risque Intubation Altération état de conscience Sonde naso-gastrique Anti-H2 Age avancé Maladies pulmonaires chroniques Post-op Comorbidités

Pneumonies nosocomiales Germes impliqués Entérobactéries G- Pseudomonas aeruginosa Staphylococcus aureus Acinetobacter baumanii Virus Importance de vacciner le personnel hospitalier contre la grippe!

Bactériémies Biofilm sur un cathéter 24 heures après son insertion

Bactériémies sur cathéters Retirer les cathéters si possible Que faire avec un cathé infecté? Intérêt des cathéters imprégnés?

Les agents infectieux en cause

Agents infectieux impliqués La majorité des agents infectieux impliqués dans les infections nosocomiales sont des commensaux (E. Coli, Staphylococcus aureus) Accroissement de l’incidence des Gram+ et des infections mycotiques (notamment Candida non albicans)

Antimicrobial Resistance among Pathogens Causing Hospital-Onset Infections 30 Vancomycin-resistant enterococci Methicillin (oxacillin)-resistant Staphylococcus aureus 60 25 50 20 40 Percent Resistance 15 Percent Resistance 30 10 20 10 5 1989 The proportion of pathogens causing hospital-onset infections that are resistant to target antimicrobial drugs continues to increase at an alarming rate. Currently, more that 50% of Staphylococcus aureus isolates causing infections in intensive care units are resistant to methicillin; more than 40% are resistant in other hospital units. Vancomycin-resistant enterococci (VRE) emerged in the late 1980s and are now endemic in many hospitals. In many hospitals, more than 25% of enterococcal infections are caused by vancomycin-resistant strains. 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 Non-Intensive Care Unit Patients Intensive Care Unit Patients Source: National Nosocomial Infections Surveillance (NNIS) System

Antimicrobial Resistance among Pathogens Causing Hospital-Onset Infections Fluoroquinolone-resistant Pseudomonas aeruginosa 3rd generation cephalosporin- resistant Klebsiella pneumoniae 30 14 25 12 20 10 8 Percent Resistance 15 Percent Resistance 6 10 4 5 2 The problem of antimicrobial resistance also includes gram-negative organisms. Klebsiella and many other Enterobacteriaceae have acquired extended-spectrum beta-lactamases (ESBL) that confer resistance to cephalosporins. Resistance to fluoroquinolones is also emerging, an observation attributable to the expanding use of this class of antimicrobials in the past decade. 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 Non-Intensive Care Unit Patients Intensive Care Unit Patients Source: National Nosocomial Infections Surveillance (NNIS) System

Taux de résistance moyen des SA à la méthiciline au CHU Sart-Tilman ISP: 1998:14,40% 1999:16,40% 2000:18,20% 2001:+/-20% 2002:+/-25% (1er semestre)

Taux de résistance moyen des SA à la méthiciline : répartition par type de service

Entérobactéries productrices de BLSE

Conséquences potentielles d’une antibiothérapie empirique inadaptée mortalité morbidité Durée d’hospitalisation Coût Sélection des résistances

Une antibiothérapie adaptée réduit la mortalité des bactériémies nosocomiales Mortality (%) p<0.001 70 60 50 40 30 20 10 Appropriate initial antibiotic Inappropriate initial antibiotic Ibrahim et al. Chest 2000;118:146–155

Considération pharmacocinétiques et pharmacodynamiques “PK/PD” Le but de l’antibiothérapie est l’éradication bactérienne totale, minimisant ainsi le risque de sélection des résistances Le dosage optimal d’un antibiotique donné doit tenir compte de son profil pharmacocinétique (PK) et de la susceptibilité de la bactérie Les modèles PK/PD prédisent l’efficacité bactériologiques et cliniques des antibiotiques et permettent de déterminer les dosages optimaux

Considérations PK/PD L’activité bactéricide d’un antibiotique peut être soit temps-dépendante, soit concentration-dépendante L’efficacité bactériologique dépend aussi de la persistence de l’effet de l’antibiotique après que sa concentration sérique soit retombée en dessous de la MIC du pathogène considéré (effet post-antibiotique) L’exposition prolongée à des concentrations suboptimales d’un antibiotique favorise l’émergence des résistances.

Profil pharmacodynamique des antibiotiques Bactéricie temps-dépendante T>MIC Bactéricidie concentration-dépendente killing Rapport : AUC/MIC (area under the concentration–time curve) Rapport Cmax/MIC PAE

Paramètres PK/PD influençant l’activité des antibiotiques in vivo Concentration Cmax:MIC AUC:MIC MIC T>MIC PAE Temps

Paramètres PD prédictifs de l’éradication T>MIC AUC:MIC Cmax:MIC Paramètres Antibiotique Pénicillines Céphalosporines Carbapenems Macrolides Azithromycine Fluoroquinolones Ketolides Fluoroquinolones Aminoglycosides For drugs where the kill rate is highly dependent on concentration, such as HMR 3647 and azithromycin, AUC/MIC is generally considered the best predictor of efficacy. For b-lactam antibiotics and the macrolides erythromycin and clarithromycin, the kill rate is not highly concentration-dependent, and so time over MIC is the best predictor of in vivo efficacy. For b-lactams, animal and clinical studies show that outcome depends on time above MIC. For maximum activity, time above MIC must exceed 40%, 50% and 67% for carbapenems, penicillins and cephalosporins, respectively. This is also the PK / PD variable most closely linked to outcome for erythromycin and clarithromycin (Drusano and Craig. 1997). Where the bacterial kill rate is very dependent on drug concentration, the AUC/MIC tends to be closely linked to outcome. This is the case for both HMR 3647 and azithromycin (Drusano and Craig.1997; Vesga et al. 1997). Since both these agents concentrate in phagocytes, the presence of neutrophils substantially reduces the dose required for survival in animal models. Interestingly, peak concentration/MIC is linked to outcome for fluoroquinolones in both animal models and clinical studies. This finding is explained by the fact that a peak concentration >10 x MIC is sufficient to kill the small number of resistant organisms that occur by spontaneous mutation of Gyr A (at a frequency of 10-8–10-9. When the peak concentration is <10 x MIC, AUC/MIC is the PK / PD variable that best predicts outcome with fluoroquinolones. Drusano and Craig. J Chemother 1997;9(suppl 3):38–44. Drusano et al. Clin Microbiol Infect 1998;4(suppl 2):S27–41 Vesga et al. 37th ICAAC 1997 Bactéricidie Temps- dépendante Concentration- dépendente Concentration- dépendente Augmenter l’intensité de l’exposition Objectif Augmenter la durée d’exposition Augmenter l’intensité de l’exposition Drusano & Craig. J Chemother 1997;9:38–44 Drusano et al. Clin Microbiol Infect 1998;4 (Suppl. 2):S27–41 Vesga et al. 37th ICAAC 1997

Aminoglycosides Cmax/MIC 10 : réponse clinique plus fréquente et plus complète Administer QD pour augmenter l’efficacité et diminuer les effets secondaires Moore et al. J Infect Dis 1987;155:93–99 Kashuba et al. Antimicrob Agents Chemother 1999;43:623–629 Nicolau et al. Antimicrob Agents Chemother 1995;39:650–655

Fluoroquinolones Pneumonies nosocomiales traitées à la cipro AUC/MIC >125 guérison et éradication bactérienne >80% Pneumonies communautaires sous lévofloxacine AUC/MIC >34 meilleure probabilité d’éradication du pneumocoque Forrest et al. Antimicrob Agents Chemother 1993;37:1073–1081 Ambrose et al. Antimicrob Agents Chemother 2001;45:2793–2797

-Lactames Des administrations fréquentes augmentent le T>MIC et améliorent la réponse clinique Nicolau et al. Antimicrob Agents Chemother 2000;44:1291–1295 Craig & Andes. Pediatr Infect Dis J 1996;15:255–259 Schentag et al. Am J Med 1984;77:43–50; Grant et al. Pharmacotherapy 2002;22:471–483

-Lactames: augmenter la durée d’exposition La durée optimale d’exposition varie selon les différents -lactames ~ 60–70% céphalosporines ~ 50% pénicillines ~ 40% carbapenems Drusano. Clin Infect Dis 2003;36(Suppl. 1):S42–S50

Prévention des résistances Utiliser les considérations PK/PD pour obtenir l’éradication “Dead bugs don’t mutate!”

Développement de résistances Probabilité de rester sensible (%) 100 AUC0–24h:MIC 100 80 60 40 107 patients atteints de pneumonie nosocomiale traités avec cinq types d’antibiotiques (cipro, cefmenoxime, cefat, cipro+piperacilline, cefta+tobra) AUC0–24h:MIC <100 20 5 10 15 20 Jours Thomas et al. Antimicrob Agents Chemother 1998;42:521–527