PRESENTATION DU PROTOCOLE TUNISIEN DE TRAITEMENT DES LAM DE L’ADULTE  18  55 ans MEDDEB B, BEN OTHMAN T, ELLOUMI M, EL OMRI H

INDUCTION (18-55 ans ) Comment améliorer les taux de R.C ? Tableau 1 : IDA/DAUNO Anthracycline Dauno ? IDA ? Doses ? . IDA 12mg/m² . Dauno 25-50mg/m² -  significative des taux de RC et de survie - les doses équivalentes IDA et Dauno ne sont pas déterminées - IDA 12mg/m² vs Dauno 60mg/m² ou 90mg/m² ? - Si  Dauno  toxicité ? Ref Age (ans) Étude N CR Median R.(mois) Médiane survie Commentaires Berman Blood 91, 77 : 166 -74 16-60 IDA arac-C DNR ara-C 60 80 % 58 % P :0,05 NA 19.7 13.5 IDA  réponse et survie Wiernik Blood 92, 79 : 313-319  18 101 113 67 % 9.4 8.4 12.9 8.7 IDA  durée RC et survie Vogler J. Clin Oncol 92 10 : 1103-111  15 105 71 % 13 9 11 IDA  réponse

INDUCTION (18-55 ans ) 2) Doses d’aracytine Auteurs Taux de RC AHD ? A DInt ? AD. conventionnelle ? A.H.D - Question : AHD  Taux RC ?  toxicité ? - Réponse : Toxicité +++ ADH ne modifie pas taux RC - Question : faut-il la réserver aux formes à risque élevé ? - Réponse : Résultats du caryotype 15 j  pas de stratification avant ce délai Pas d’A H.D en induction : décès toxiques sans modifier le taux de RC AD intermédiaire : pas de données dans la littérature A D conventionnelles - Question : dose ? , durée ? 100mg/m²/j x 10 js ou 200mg/m²/j x 7js - Réponse : 200mg/m²/j x 7 jours ( doses totales équivalentes 1g/1,4g ) Tableau 2 : Impact AHD Auteurs Taux de RC Taux décès toxiques Weick (SWOG) Blood 96 ; 88 : 2841- 51 AD HAD 58 % 55 % 5 % p < 0,05 14 %

INDUCTION (18-55 ans ) 3) 3ème drogue : VP16 - Question : impact sur le taux de RC ? - Réponse : pas d’ des taux de RC dans les régimes 3/2 drogues - Question : impact sur la durée de RC et sur la survie ? - Réponse :  durée de RC et  survie sans maladie mais n’ pas la survie globale - Question : Toxicité ? - Réponse : .toxicité digestive avec diarrhée ++ . toxicité hémat idem Tableau 3 Impact d’une 3ème drogue Auteurs Etudes randomisées Taux RC DFS 4 ans SG Toxicité Hemato digestive Bishop JF Blood ; 90,75 : 27-32 AD AD (E) 56 % P = Ns 59 % 15 % P : 0,02 36 % 17 % P= 0,4 NS 22 % idem idem +++

INDUCTION (18-55 ans ) 4) 2 inductions systématiques à J15 ou J21 Tableau 4 : double induction - Question : La double induction  les taux de RC ? - Réponse :  des taux de RC : dans protocole J21-J22 - Question :  DFS et SG ? Réponse : Pas d’amélioration de la DFS et de la SG - Question : faisabilité en Tunisie ? - Réponse : .  du nombre de jours d’hospitalisation donc risque infectieux Auteurs % RC % DC toxiques Durée hosp DFS EFS Castaigne (LAM90) 3+7 Novantrone+ Arac1g/j (J21-J 22) Novantrone+ Arac 1g j (J8-J9) 68 % P= 0,04 77 % 67 % 9 % 10 % 13 % 37 js 10 js 47 js 41js Idem Dans les 3 bras

CONSOLIDATION Stratification de la conso en fonction de l’âge et des facteurs de risque . - Cytogénétique ( 3 groupes ) - Absence de RC après 1 induction 3 groupes à Risque : - Gr 1 : . T(8,21 ) inv (16) et RC 1 induction - Gr 2 : RC 1 induction et cytogénétique intermédiaire - Gr 3 : non RC 1 induction et/ou cytogénétique défavorable

CONSOLIDATION (Age  40 ans) GROUPE 1 : - Question : allogreffe en première intention ? - Réponse : Non l’allogreffe n’améliore pas les résultats DFS et survie globale idem dans les 2 bras - Question : ARAC HD ? Quelle dose ? - Réponse : AHD : 18g/m² (3g/m² toutes les 12h x 3 j) ( J1 J3 J5 intercalé  toxicité neurologique) Ref : Résultats de CALGB (N Engl J of Med 1994 ; 14 : 896-903 et JCO 1989; 17:3767-75) 3-4 cures Arac à 18g/m² sans anthracycline )  60 % DFS , 5 % décès toxiques (4 cures ) Tab 5 Comparaison Allo/chimo dans le groupe favorable Auteurs Risque de rechute 7 ans DFS Survie globale MRC10- Br J of hematol 2002 ; 118 : 357-64 Allo Chimio (ADInt) 26 % 36 % 61 % 60 % 71 % 73 % Intergroupe français des LAM Blood 2002 ; 99 : 3517 2 conso Arac HD (24g /m²) 5 ans 56 % 52 %

CONSOLIDATION (Age  40 ans) GROUPE 1 : Tab 6 : N de conso AHD dans le groupe favorable - Question : Nombre de conso /HD ? - Réponse : 3 conso A HD minimum Si ARAC seule Question : si l’on associe une anthracycline peut-on  le nombre de conso AHD à 2? - Réponse : pas d’essais dans la littérature Auteurs Étude non randomisée DFS (7 ans ) Survie globale (7ans) BYRD JCO 1999 ; 17 :3767-75 1 cycle AHD (29 malades ) 3 cycles AHD ( 2 1malades ) 34 % P= 0,03 62 % 40 % P = 0,04 78 % 3 cycles AHD =>  significative DFS et SG

CONSOLIDATION (Age  40 ans) GROUPE 2 Tab 7 : Comparaison allo/chimio dans le groupe intermédiaire Question : allo ou chimio ? Réponse : . Toxicité allo > chimio : 20 à 25 % vs 13 à 14 % de DC . En terme de DFS et SG * discordance des 2 études . MRC10 : allo  DFS et SG . US intergroupe : pas  DFS et SG Auteurs Décès toxiques DFS Survie globale Burnett Br J of Hematol 2002 ; 118 : 385-400 (MRC10 ) Allogreffe Chimio 21 % p = 0,02 13 % 7 ans 50 % p= 0,04 39 % 54 % p= 0,02 44 % Slovak US intergroupe blood 2000 ; 96 : 4075-4083 Allo 25 % 14 % 5 ans  NS 52 % 55 %

CONSOLIDATION (Age  40 ans) GROUPE 2 Option n° 1 : donneur HLA  allogreffe * CI : . aspergillose évolutive . Infection bactérienne multirésistante * CI classiques ( cœur –foie –poumon ) - Question : cure de consolidation avant allo ? - Réponse : pas d’allo greffe sans consolidation - Question : Quel type de consolidation ? - Réponse : conso peu toxique et non délétère pour le post greffe . Pas d’A HD car ne pas les rechutes : Cahn, Br J Hemato 2000; 110:308-14 . Consolidation idem induction plus courte (3-5) avec changement d’anthracycline Dauno : 45mg/m²(moins coûteuse ) Question : Faut-il baisser l’âge de l’allo à 35 ans dans ce groupe ?

CONSOLIDATION (Age  40 ans) GROUPE 2 : Option n°2 : - Pas de donneur HLA  protocole MRC10  DFS à 7 ans 40 % - 3 cures de consolidation (7+3+5 , MACE , MidAC) Conso n°1 : Arac 100mg/m² x 2/j x 7j Dauno 50mg/m² J1 J3 J5 VP16 : 100mg/m² J1 J2 J3 J4 J5 Conso n°2 : Amsa 100mg/m²/j x 5j Arac : 200 mg/m²/j x 5j Etoposide : 100mg /m² x 5j Conso n°3 : Novantrone : 10mg/m² x 5 j Arac : 1g/m²/ x2/j J1 J2 J3

CONSOLIDATION * 2 situations : (Age  40 ans) GROUPE 3 Auteurs Tableau 8 : Comparaison allo/chimio dans le groupe risque élevé Auteurs DC toxiques Rechute DFS SG à 4 ans Slovak US intergroupe Blood 2000 ; 96 : 4075-83 Allo (conso 2+5) Chimio : conso n° 1 : 2+5 conso n° 2 : AHD36g/m² 44 % P = 0,05 15 % Burnett (MRC10 ) Br J Hematol 2002; 118 Allo Chimio 27 % P =0,07 6 % 75 % P = 0,6 80 % 7 ans 14 % P=0,9 24 % P= 0,4 - Question : allo ou chimio ? - Réponse : . Taux de SG après chimio : très bas : 15 % . Taux de SG après allo : 30 à 40 % . Taux de rechutes ++  le Ttt * 2 situations : - Situation 1 : Donneur HLA . Conso 3+5 puis allo . Faut-il envisager une allo de CSP plutôt qu’une allo de MO pour  l’effet GVL ? - Situation 2 : pas de donneur HLA . 3 conso : MRC10

CONSOLIDATION Age > 40 ans  55 ans - Question : AHD dans le groupe faible risque ? - Réponse : toxicité neurologique AHD après 40 ans +++ ( N Engl J of Med 1994 ; 331 : 896-903) Facteurs de risque associés à l’âge : PAL > 3 , Creat > 12mg/l  pas d’A.H.D - Question : allogreffe après 40 ans ? - Réponse : Toxicité +++ ( expérience locale )  pas d’allo en Tunisie actuellement - Question : Quelle type de chimio ? - Réponse : Quelque soit le groupe à risque 3 conso type MRC10

Standardisation du bilan initial - Classification cytologique FAB - Caryotype médullaire : cytogénétique conventionnelle Chimiothérapie d’ induction - Pas de double induction - Pas d’AHD - Pas d’adjonction de 3ème drogue - Induction 3+7 : Idarubicine : 12mg/m² x 3j Aracytine : 200 mg/m² x 7j

PRINCIPES DE BASE DU TRAITEMENT DE POST RC La consolidation repose sur une stratification selon l’âge, la cytogénétique et l’obtention ou non de la RC après 1 cure 3 groupes à risque sont définis :      - Groupe 1 : t(8,21) avec ou sans autres anomalies ,inv ( 16)/ t(16,16)/ , del (16q), t(15 ; 17) , et RC 1 induction - Groupe 2 : RC 1 induction et cytogénétique intermédiaire : Normal , +8 , 11q23, del(9q) , del(7q),+21 , +22. - Groupe 3 : non RC 1 induction et /ou cytogénétique défavorable : del(5q), -5,-7, anormal (3q), caryo- complexe ( > 5 anomalies )

PRINCIPES DE BASE DU TRAITEMENT DE POST RC Allogreffe MO : - Donneur HLA - Age  40 ans - Groupe 2 et 3 Chimiothérapie : - Groupe 1 : quelque soit l’âge  40 ans AHD 18g/m² x 3 cures > 40 ans 3 conso MRC10 - Groupe 2et 3 > 40 ans et  40 ans sans donneur HLA Autogreffe :  Groupe 2

TRAITEMENT DE POST RC ( age  40 ans ) GROUPE 1 AHD : 18g/m² (3g/m² toutes les 12h x 3 j) ( J1 J3 J5 intercalé  toxicité neurologique) Pas d’anthracycline associée

TRAITEMENT DE POST RC ( age  40 ans ) GROUPE 2 Donneur HLA  allogreffe MO - Cure de consolidation avant allogreffe MO - Conso peu toxique et non délétère pour le post greffe - Pas d’A HD car ne pas les rechutes  Consolidation idem induction plus courte (3-5) avec changement d’anthracycline Dauno : 45mg/m²(moins coûteuse ) -

TRAITEMENT DE POST RC ( age  40 ans ) GROUPE 2 : PAS DE DONNEUR HLAprotocole MRC10  DFS à 7 ans 40 % - 3 cures de consolidation (7+3+5 , MACE , MidAC) Conso n°1 : Arac 100mg/m² x 2/j x 7j Dauno 50mg/m² J1 J3 J5 VP16 : 100mg/m² J1 J2 J3 J4 J5 Conso n°2 : Amsa 100mg/m²/j x 5j Arac : 200 mg/m²/j x 5j Etoposide : 100mg /m² x 5j Conso n°3 : Novantrone : 10mg/m² x 5 j Arac : 1g/m²/ x2/j J1 J2 J3

TRAITEMENT DE POST RC ( age  40 ans ) GROUPE 3  40 ans 2 situations : - Situation 1 : Donneur HLA . Conso 3+5 puis allo - Situation 2 : pas de donneur HLA . 3 conso : MRC10 GROUPE 3 > 40 ans

LE TRAITEMENT MENINGE . LAM4- M5 et LAM  50.000GB Indications du traitement méningé préventif . LAM4- M5 et LAM  50.000GB . 6PL triples en 3 mois Methotrexate : 12mg/m² Aracytine : 20mg/m² Depomédrol : 40mg . Irradiation du SNC jusqu’à C2 à 18Gys Traitement d’une localisation méningée initiale . PL tous les 2 js jusqu’à disparition de la blastose méningée puis 6PL en 2 mois . Irradiation du SNC jusqu’à C2 24Gys

PLACE DU GCSF DANS LE TRAITEMENT DES LAM GCSF diminuerait : - durée neutropénie - N jours d’hospitalisation GCSF recommandé à chaque consolidation 5µg/kg/j  PNN > 1000 2 jours de suite .

TRAITEMENT DES RECHUTES Allogreffe chez tous les sujets  35 ans ayant un donneur 1 / Donneur HLA : - Rechute  18 mois RC * Induction : . AHD ( si non utilisé auparavant) . Anthracycline  Fludarabine RC : conso 3+5 et allogreffe non RC : hors protocole - Rechute > à 18 mois * Induction : 3+7 RC : conso 3+5 et allogreffe Non RC : hors protocole 2/ Pas de donneur : hors protocole

LAM  40 ans Induction : 3+7 RC Groupe 1 Groupe 2 Groupe 3 (cytog FR et RC induc) (cytog I et RC induc) (cytog HR et /ou non RC induc) Donneur pas de donneur Donneur 3 conso A HD conso 3+5 3 conso (MRC10) Conso3+5 - 7+3+5 - MACE Allogreffe - MidAC allogreffe  auto CSP

LAM > 40 ans et  55 ans quelque soit le groupe de risque Induction : 3+7 Rémission complète - 3 conso ( MRC10) - 7+3+5 - MACE - MidAC  auto CSP PAS D’AHD ET PAS D’ALLOGREFFE

PRESENTATION DES PATIENTS - 23 patients : 11M/12F - Age médian : 40 ans ( 18-53 ans ) - Classification FAB : 2MO – 7M1, 7M2 , 4M5 , 3M6 . 13 caryotypes normaux . 9 caryotypes pathologiques . 1 échec de culture - Groupe 1 ( risque faible ) : 4 - Groupe 2 ( Risque intermédiaire ) : 16 - Groupe 3 ( Haut risque ) : 2

ANALYSE DE RESULTATS Phase d’induction ( 2 cures ) : 21/23 - Taux de RC ( 1 cure ) : 19/23 ( 82,6 %) ( 2 cures ) : 21/23 - 1 échec induction - 2 Décès à l’induction : 8,6 % . J18 : SDRA . J37 en RC1 : encéphalite - Durée médiane aplasie : 16 js ( 10-31j) - Nombre d’épisodes fébriles : 54 ( 2 épisodes /malade)

Phase du traitement de consolidation Nbre d’épisodes fébriles ANALYSE DE RESULTATS Phase du traitement de consolidation - 1 refus de traitement  19 malades - 2 décès toxiques : (10,5 %) . Au cours du MIDAC : 48 ans : pneumopathie staph Meti R 53 ans : encéphalite - 17 patients ont terminé le traitement ( dont 4 allo MO ) - Durée neutropénie et Nb d’épisodes fébriles Durée neutropénie Nbre d’épisodes fébriles ADE : 6 js (3-10j) 17 1/ m MACE : 16js ( 12-21j) 13 1/ m MIDAC : 27js ( 20-28j) 11 1/m - Durée neutropénie cures AHD : 10 js , 10js ,11js

STATUT DES PATIENTS OFF THERAPY ET AUX DERNIERES NOUVELLES - 4 allogreffes - 13 chimiothérapie seule . 2 rechutes : à 2 mois et à 6 mois , 2 DCD . 1 rechute méningée puis médullaire : vivant 8 mois - 10 RC1

CONSOLIDATION Option n° 1 : donneur HLA  allogreffe (Age  40 ans) GROUPE 2 Option n° 1 : donneur HLA  allogreffe * CI : . aspergillose évolutive . Infection bactérienne multirésistante * CI classiques ( cœur –foie –poumon ) - Question : cure de consolidation avant allo ? - Réponse : pas d’allo greffe sans consolidation - Question : Quel type de consolidation ? - Réponse : conso peu toxique et non délétère pour le post greffe . Pas d’A HD car ne pas les rechutes : Cahn, Br J Hemato 2000; 110:308-14 . Consolidation idem induction plus courte (3-5) avec changement d’anthracycline Dauno : 45mg/m²(moins coûteuse ) Question : Faut-il baisser l’âge de l’allo à 35 ans dans ce groupe ?