NEOPLASIES IN SITU : CCIS, CLIS HYPERPLASIES ATYPIQUES : HCA, HLA J. CAGNAT Service de Chirurgie et Cancérologie Gynécologique et Mammaire. Pr LEFRANC Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière Cours DES GYNECOLOGIE MEDICALE Novembre 2013

NEOPLASIES IN SITU 15-18% des cancers du sein Pathologies non invasives 2 entités à part CCIS = cancer CLIS = FDR de cancer Recommandations de l’INCA 2009 Actualisation prévue pour 2014

CARCINOME CANALAIRE IN SITU CCIS

CCIS Définition Prolifération de cellules épithéliales malignes à l’intérieur du réseau galactophorique sans franchissement de la membrane basale

Place du CCIS au sein des carcinomes mammaires Proportion en augmentation 1975 : 3 a 4% 2010 : 15,2 % +/- 7500 cas/an Rôle du dépistage mammographique Pic de fréquence : 50-55 ans

Circonstances de découverte CCIS : 90% découverte mammographique vs 20% des cancers de découverte mammographique 25% des microcalcifications sont des CCIS Si BRCA1-2, densité 4, ATCD irradiation : IRM mammaire 5% de formes cliniques tumeur ou «placard » écoulement galactophorique (unipore, séreux ou sanglant) Paget du mammelon CCIS découvert sur les exérèses de cancers infiltrants

Maladie de Paget du mamelon

CCIS : Formes infracliniques microcalcifications +++ aspect répartition masse +/- microcalcifications intérêt des cliches agrandis et centrés+++ Prélèvements : Macrobiopsies+++

Microcalcifications Eléments péjoratifs forme: amorphes, polymorphes, fines linéaires +/- ramifiées nombre élevé >20 Distribution en foyer, amas, ou nappe foyer triangulaire (distribution galactophorique) associées à une masse

Microcalcifications ACRV Aspect mammographique et microscopique du CIC

Caractéristiques histologiques Critères d’évaluation : grade nucléaire (1 à 3). Selon atypies nucléaires nécrose polarisation cellulaire architecture : comédocarcinome, cribriforme, papillaire, micropapillaire ou solide 3 Grades : bas grade, grade intermédiaire, haut grade Ou DIN1c, DIN2, DIN3

Caractéristiques histologiques Disposition segmentaire des CCIS Multifocalité fréquente, contrairement à la multicentricité Risque de sous-estimation de la taille tumorale estimée sur la mammographie grade histologique : CIC de haut grade (avec nécrose) : bonne corrélation imagerie/tumeur et peu de gaps. CIC de bas grade : mauvaise corrélation imagerie/tumeur et gaps nombreux (> 10 mm). Faverly. Seminar diagn pathol. 1994.

Notion de «GAPS» Extension du CCIS DISCONTINUE dans 50% des cas (gaps) 82% de gaps < 5mm CCIS de haut grade: bonne adéquation mammo/histo peu de gaps (10%). CCIS de bas grade: mauvaise adéquation mammo/histo gaps nombreux (> 10 mm) (70%) Permet d’expliquer les problèmes de récidive alors que berges saines. Coupes sériées : pourcentage de lames avec cic : 8/24 33% lames + Haut grade Grade intermédiaire Bas grade % de gaps 10% 55% 70% Faverly.Seminar diagn pathol. 1994.

Pronostic CCIS Lésion in situ : pas de forme métastatique Pas de bilan d’extension Pronostic excellent Survie > 95% à 10 ans Mais risque de récidive homo-controlatérale Risque de récidive locale : fonction des marges d’exérèse++ Problème : 50% des récidives sur le mode infiltrant

CCIS et récidive locale Objectifs : < 1-2 % / an < 15 % à 10 ans Littérature : 3-17% à 10 ans versus mastectomie 0-4% 50% des récidives sont sur le mode infiltrant La mortalité en cas de récidive sur le mode invasif est doublée par rapport au cas de récidive sur le mode in situ Wapnir. ASCO 2007 80% des récidives sur le mode infiltrant ont des marges envahies Fourneret, Cancer Radiother, 2006 RL à taux de survie identique

Pourquoi traiter? Affirmer le CCIS et l’ absence d’ invasion Connaître les caractéristiques du CCIS sous -type architectural, grade, nécrose, taille, état des berges d’ exérèse, uni ou multifocalité Assurer le maximum de chances de guérison, si possible sans mutilation Impératifs pour le traitement conservateur Lésion unicentrique Exérèse en zone saine avec marge ≥ 2 mm Résultat plastique satisfaisant

Pourquoi tout traiter? Affaire à suivre 2014 Actualisation des recommandations en cours : possibilité de désescalade thérapeutique ? abstention de RT pour tumeur de bas grade à faible risque de récidive Ou surveillance seule sans chirurgie Affaire à suivre 2014

Modalités thérapeutiques TRAITEMENT CHIRURGICAL INCONTOURNABLE, parfois suffisant Traitement non conservateur = radical « Gold standard » mastectomie totale formes étendues de CCIS Maladie de Paget Avec possibilité de RMI Traitement conservateur = chirurgie mammaire suivie de radiothérapie externe Zonectomie Pyramidectomie, si écoulement unipore Pamectomie pour Maladie de Paget sous conditions

Modalités thérapeutiques Probabilité de découverte de lésion invasive associée : dépend du grade histologique 1 à 2 % d’atteinte ganglionnaire pour CCIS tout grade confondu (13 études/1328 patientes) Pas d’exploration axillaire recommandée Mais 5% de N+ (N1mi++) pour les CCIS étendus ou avec nécrose centrale Exploration axillaire justifiée Modalités : biopsie du ganglion sentinelle

Recommandation professionnelle Cancer du sein in situ INCA octobre 2009

Exérèse chirurgicale Procédure ANAES / SOR 2004 Repérage préopératoire des lésions infra- cliniques (harpon++/repère cutané) Pièce orientée Clips sur le lit de la tumorectomie Radiographie des pièces comportant des microcalcifications Mammographie post-opératoire

CCIS Examen histologique Importance de l’examen des berges et des marges d’exérèse Déterminer les caractéristiques du CCIS sous -type architectural grade, nécrose taille état des berges d’ exérèse uni ou multifocalité

Marges Définition : Distance en mm entre la tranche de section chirurgicale (berge) et le tissu tumoral 6 par pièce…

Berges tranches de section chirurgicale Définition : tranches de section chirurgicale = limites de la pièce d’exérèse Sont encrées dès réception (6) Objectif = berges latérales saines tumeur unifocale tumeur multifocale Berges envahies : préciser le type d’invasion CCI ou CCIS Atteinte focale ou diffuse This material is reproduced with permission of Wiley-Liss, Inc., a subsidiary of John Wiley-Sons, Inc.[10]

Chirurgie conservatrice MARGES ≥ 2 mm Mammographie postopératoire Microcalcifications résiduelles ? RT post-opératoire 50 Gy / 5 semaines Pas de surimpression Berges atteintes ou marges insuffisantes Reprise chirurgicale Mastectomie +/- RMI

Hormonothérapie du CCIS Etudes en faveur d’une prévention de la récidive 1804 patientes avec CCIS traitées par tumorectomie et radiothérapie. Tamoxiféne 20 mg/j pendant 5 ans. Etude randomisée. NSABP-B24 Fischer et al Lancet 1999 RR : 0,58 pour récidive infiltrante (p<0,0001) RR : 0,64 pour récidive in situ (ns) INCA 2009 : non recommandée hormonothérapie en cas d’essais prospectifs randomisés (tamoxifène, raloxifène, …) Conséquence : demander IHC pour RE/RP

Modalités de surveillance à vie… Traitement conservateur Mastectomie 1% de récidive mammaire annuelle Délai moyen de survenue de 5 ans Clinique : tous les 6 mois pendant 5 ans puis 1/an Radiologique : mammographie à 6 mois puis annuelle Clinique : annuelle Radiologique : mammographie du sein restant annuelle Surveillance clinique calquée sur formes invasives

CARCINOME LOBULAIRE IN SITU

CLIS 10-15% des néoplasies in situ Beaucoup plus rares : 0,5-3% de tous les cancers du sein Prise en charge non standardisée Diagnostic radiologique ou sur pièce d’exérèse de lésion cancéreuse/pré-cancéreuse Pic de fréquence : 40-50 ans

CLIS Définition Prolifération de cellules épithéliales malignes à l’intérieur du réseau galactophorique au niveau des lobules mammaires (unité ductulo-tubulaire terminale) sans franchissement de la membrane basale

Carcinomes lobulaires in situ Bilatéralité : 23 à 46 % Multicentricité : 60 à 80 % Foyers infiltrants associés : 4 à 6 % Histoire naturelle Lésion de transition (plutôt que facteur de risque) 2 à 23 % cancers infiltrants homolatéraux après biopsie (selon longueur du suivi) dans le même site que le CLIS (Fisher 2004)

Classification OMS 2012 Abandon de la classification OMS 2003 en LIN1, LIN2 et LIN3 (Lobular Intraepithelial Neoplasia) Retour aux termes hyperplasie lobulaire atypique (HLA) (ex LIN1) carcinome lobulaire in situ (CLIS) classique (ex LIN2 et LIN3 classique) CLIS pléiomorphe (LIN 3 bague à chaton ou nécrose).

CLIS : risque évolutif Cancer infiltrant : 1%/ an (10-20% selon séries, LIN3)   Délai > 15 ans 2/3 des cas même sein 1/3 des cas sein controlatéral Carcinomes de type lobulaire (50%) et canalaire (50%) RR : 4 à 12 RR x4-5 pour HLA RR x8-10 pour CLIS

CLIS Facteurs pronostiques : ATCD familial au 1er degré de cancer du sein ATCD personnel de CLIS Degré d’extension du CLIS Age inférieur à 40 ans Nombre de lobules envahis > 10, grande taille nucléaire, perte de cohésion cellulaire

Carcinome lobulaire in situ sur microbiopsies : exérèse 14-33 % de lésion infiltrante sur pièce opératoire : HLA : surveillance CLIS : pas de facteur de risque => surveillance Examen clinique biannuel Mammographie/échographie annuelle facteurs de risque => mastectomie? CLIS pleiomorphe : reprise pour berges saines +/- RT

HYPERPLASIE CANALAIRE ATYPIQUE

Lésions frontières Lésions à risque RR HISTOLOGIE (*) 4-5 (élevé) CLIS HLA HCA HA Plane 1.5-3 (modéré) Hyperplasie floride Cicatrice radiaire Adénose sclérosante Papillomes Adénofibrome complexe Blumt duct adenosis Cytologie/atypies 1 (absent) Adénofibrome simple Ectasie Métaplasies Adénose simple Kyste Fibrose Néoplasies lobulaires (*) Certains de ces facteurs sont majorés si ATCD familiaux de cancer du sein.

Hyperplasie Canalaire Atypique Définition : Prolifération cellulaire monomorphe dans un canal galactophorique avec atypies cellulaires limitées Atypies cellulaire plus marquées : CCIS

Hyperplasie Canalaire Atypique Sur biopsie Risque d’association concomitante avec lésion plus péjorative = risque de sous-estimation CCIS, Carcinome infiltrant : 25 à 35% des cas Exérèse chirurgicale complémentaire indispensable

HCA : pronostic Risque relatif modéré 4 à 5x – HCA – HLA • En comparaison au risque élevé 8 à 10x pour CCIS –  CLIS Risque absolu de survenue de carcinome infiltrant après diagnostic de HCA : 4 à 22%  2.8% à 5 ans 5.5% à 10 ans Mascarel et coll (2007) 2700 patientes, suivi médian 160 mois