Faiblesse musculaire du patient cancéreux G.BOURDIN CCA Pneumologie Hôpital de la Croix-Rousse CHU Lyon

Introduction La faiblesse musculaire des patients atteints d’un cancer s’inclue dans un champ global de fatigue ou « syndrome asthénique ». Si la douleur est un symptôme toujours recherché, évalué avec précision et souvent contrôlé, la fatigue est très souvent négligée.

Fatigue du patient cancéreux Symptôme très fréquent: 75 à 96% de patients en chimiothérapie 75 à 100% de patients en radiothérapie 33 à 89% de patients atteints de cancer avancé. Symptôme durable: Jusqu’à 30 % de survivants d’un cancer rapportent une asthénie.

Fatigue du patient cancéreux Qu’entend-on par « fatigue » ? Symptôme très subjectif, difficile à évaluer de façon objective. 3 dimensions: Dimension cognitive: mémoire, concentration, Dimension psychologique: motivation, humeur, Dimension physique: sensation de faiblesse, d’incapacité à accomplir les tâches quotidiennes. Les 3 sont souvent associées. Ne jamais oublier de prendre en charge les autres aspects.

Cachexie Phénomène très fréquent: Phénomène grave: Phénomène précoce: Présent chez 50% des patients Phénomène grave: À l’origine de 20% des décès Phénomène précoce: Au diagnostic, 60% des patients atteints de cancer du poumon ont subi une perte de poids. Le tableau clinique regroupe: perte de poids progressive, anorexie, asthénie, perte de masse grasse, perte de masse musculaire. La faiblesse musculaire s’intègre dans le concept de la cachexie.

Bruera E, J Natl Cancer Inst 1988: Outre la perte de masse musculaire, d’autres anomalies musculaires peuvent survenir. Bruera E, J Natl Cancer Inst 1988: 61 patientes avec cancer du sein métastatique vs 20 sujets contrôles. Pas de différence en terme de perte de poids ni de masse musculaire Anomalies électrophysiologiques indiquant une perte de la force de contraction maximale après stimulation et une fatigabilité accrue après stimulation de 30 sec. dans le groupe de sujets malades.

Quelques données physiopathologiques

Sujet normal Protéolyse (catabolisme) Synthèse protéique (anabolisme) Renouvellement continu des protéines musculaires

Protéolyse (catabolisme) Patient cancéreux Protéolyse (catabolisme) Synthèse protéique (anabolisme) Apparition d’un hypercatabolisme et d’un hypoanabolisme Perte de masse musculaire jusqu’à 80%. Baracos, Cancer 2001

Apports des études expérimentales Tilignac, Cancer Res 2002 Modèle murin Implantation d’un modèle d’ADK colon Apparition rapide d’une cachexie  synthèse protéique (-38%)  protéolyse (+131%) effet précoce

Quels sont les facteurs en cause ?

INFLAMMATION SYSTEMIQUE FAIBLESSE MUSCULAIRE

Rôle du syndrome inflammatoire

Rôle du syndrome inflammatoire 20 hommes, cancer du poumon Mesure de récepteurs solubles du TNF, de l’IL-6, de facteurs anaboliques (IGF-1, testostérone) Ce rôle du sd inflammatoire a été retrouvé chez l’homme La perte de poids est associée à la présence d’un syndrome inflammatoire et à la diminution d’IGF-1

Quels sont les effets de l’inflammation sur le muscle ?

Augmentation du métabolisme de base - 87 patients CBNPC, - mesure du MB par calorimétrie indirecte, dosages de plusieurs marqueurs de l’inflammation, - PdP moyenne: 3,5 ± 4,9 kg - PdP corrélée avec marqueurs de l’inflammation - MB + 118 ± 12 % valeur théorique - 77% des patients sont hypermétaboliques (MB > 110%) Donner définition du MB Après les tables: non seulement il y a une association mais en plus il y a corrélation Le syndrome inflammatoire provoque une augmentation du métabolisme de base qui joue un rôle majeur dans la cachexie

INFLAMMATION SYSTEMIQUE ANOREXIE FAIBLESSE MUSCULAIRE

Rôle dans l’anorexie Anorexie touche les 2/3 des patients. Contribue au développement de la cachexie. Effet d’autant plus dramatique que le MB est augmenté. Facteur indépendant de mortalité. Cytokines les cytokines pro-inflammatoires provoquent un dérèglement hypothalamiques avec persistance de l’activation des systèmes anorexigènes et inhibition des voies favorisant la prise alimentaire. Il existe une réduction de l’appêtit et de la prise alimentaire alors même que le métabolisme de base est augmenté Laviano A, Lancet Oncol 2003

Quels sont les effets de l’inflammation sur le muscle ? Autres effets: - effet protéolytique direct sur les myocytes, - augmentation de la production d’hormones protéolytiques (cortisol), - diminution de la synthèse protéique: effet négatif sur des substances anaboliques (testostérone, IGF 1). les cytokines pro-inflammatoires provoquent un dérèglement hypothalamiques avec persistance de l’activation des systèmes anorexigènes et inhibition des voies favorisant la prise alimentaire.

INFLAMMATION SYSTEMIQUE Hypo-anabolisme ANOREXIE FAIBLESSE MUSCULAIRE

Conséquences cliniques de l’inflammation 106 patients porteurs d’un cancer du poumon inopérable 40% des patients ont une PdP > 5% Score global de qualité de vie et score de fatigue  80% des patients présente un syndrome inflammatoire (CRP). Score de fatigue supérieur dans le groupe qui présente un syndrome inflammatoire. Dans le groupe « absence de perte de poids », il existe une corrélation entre la CRP et le score de fatigue (r = 0,31, p<0,05). Ds le groupe inflammmation: fatigue augmentée, indice de perf diminué, qdv idem L’amplitude du syndrome inflammatoire influence significativement la qualité de vie du patient.

Conséquences cliniques de l’inflammation Même population: 106 patients porteurs d’un cancer du poumon inopérable 40% des patients ont une PdP > 5% Score global de qualité de vie et score de fatigue  80% des patients présente un syndrome inflammatoire (CRP). Analyse des facteurs de risque de mortalité Résultats: - En analyse multivariée: perte de pds, CRP, score de fatigue sont des facteurs prédictifs de mortalité indépendant. - Corrélation entre l’amplitude de la réponse inflammatoire et la perte de poids, la fatigue et la réduction de la survie. Ds le groupe inflammmation: fatigue augmentée, indice de perf diminué, qdv idem Le syndrome inflammatoire a un impact probablement important sur le pronostic vital

FAIBLESSE MUSCULAIRE INFLAMMATION SYSTEMIQUE ANOREXIE Diminution de la prise alimentaire Hypo-anabolisme FAIBLESSE MUSCULAIRE CHIMIOTHERAPIE

Réduction de l’activité physique INFLAMMATION SYSTEMIQUE ANOREXIE Diminution de la prise alimentaire Hypo-anabolisme FAIBLESSE MUSCULAIRE CHIMIOTHERAPIE Réduction de l’activité physique

Diminution de l’activité physique Symptôme fréquent. Origine multifactorielle. Régulation du pool de protéines musculaires régulée par le niveau et le type d’activité. La contraction active et l’étirement passif du muscle sont perçus comme stimuli anaboliques ( synthèse protéique,  protéolyse). Les exercices de résistance sont un stimulus anabolique supérieurs aux exercices d’endurance. Tb de l’humeur (aboulie), hospit, augmentation MB,… BARACOS VE Cancer 2001

Diminution de l’activité physique Quel que soit le contexte clinique, l’inactivité prolongée conduit à l’amyotrophie. Exemple des patients de traumatologie: Perte de la masse musculaire des muscles posturaux et locomoteurs patente dès les 7 premiers jours et continue pendant les 35 jours sans apparition d’un plateau. Tb de l’humeur (aboulie), hospit, augmentation MB,… BARACOS VE Cancer 2001 Ferrando A, Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2000

Diminution de l’activité physique Autres effets de la réduction de l’activité physique: déconditionnement cardio-respiratoire ostéopénie altérations du métabolisme du glucose effets sur l’immunité effets sur la sphère digestive Tb de l’humeur (aboulie), hospit, augmentation MB,… BARACOS VE Cancer 2001 Shmitz KH, Cancer Epidemiol Biom Prev 2005

Réduction de l’activité physique INFLAMMATION SYSTEMIQUE ANOREXIE Diminution de la prise alimentaire Hypo-anabolisme FAIBLESSE MUSCULAIRE AGE CHIMIOTHERAPIE Réduction de l’activité physique

Effets de l’âge Décroissance de la puissance musculaire avec l’âge. Tb de l’humeur (aboulie), hospit, augmentation MB,… BARACOS VE Cancer 2001 Starling RD, Am J Clin Nutr 1999

Réduction de l’activité physique INFLAMMATION SYSTEMIQUE ANOREXIE Diminution de la prise alimentaire Hypo-anabolisme INFECTION(S) CORTICOTHERAPIE FAIBLESSE MUSCULAIRE AGE CHIMIOTHERAPIE Réduction de l’activité physique

Que peut-on faire ?

Réduction de l’activité physique Traitement anti-inflammatoire ? INFLAMMATION SYSTEMIQUE ANOREXIE Diminution de la prise alimentaire Hypo-anabolisme INFECTION(S) CORTICOTHERAPIE FAIBLESSE MUSCULAIRE AGE CHIMIOTHERAPIE Réduction de l’activité physique

Traitements anti-inflammatoires ? Corticoïdes  L’excrétion par la tumeur de cytokines proinflammatoires (IL-1, TNF α). Rôle bénéfique sur l’anorexie. Effet antalgique,  asthénie,  nausées. Pas de gain de poids. Effets secondaires important lors d’utilisation prolongée: risque infectieux, altérations musculaires.

Réduction de l’activité physique Traitement anti-inflammatoire ? Agents anaboliques INFLAMMATION SYSTEMIQUE ANOREXIE Diminution de la prise alimentaire Hypo-anabolisme INFECTION(S) CORTICOTHERAPIE FAIBLESSE MUSCULAIRE AGE CHIMIOTHERAPIE Réduction de l’activité physique

Réduction de l’activité physique Traitement anti-inflammatoire ? Facteur nutritionnel ? Agents anaboliques INFLAMMATION SYSTEMIQUE ANOREXIE Diminution de la prise alimentaire Hypo-anabolisme INFECTION(S) CORTICOTHERAPIE FAIBLESSE MUSCULAIRE AGE CHIMIOTHERAPIE Réduction de l’activité physique

Facteur nutritionnel ? Supplémentation calorique Conseil diététique A montré une amélioration de la QDV chez des patients en RT pour des cancers ORL. Peltz G, Nutr J 2002 Conseil diététique Semble indispensable. Efficace en terme de prise alimentaire et de qualité de vie. Ravasco P, JCO 2005 La supplémentation calorique orale et la prise en charge diététique individuelle sont probablement complémentaires avec un effet positif en terme de qualité de vie.

Facteur nutritionnel ? Nutrition parentérale très utilisée peu de preuves d’efficacité Shang E, J Parenter Enteral Nutr. 2006 155 patients, prise en charge précoce Supplémentation orale vs supplémentation orale + NP Augmentation significative du BMI, de la qualité de vie et de la survie. Autres études nécessaires Inconvénients: coût, risque infectieux, hépatotoxicité

Facteur nutritionnel ? Agents orexigènes Mégestrol acétate le plus étudié et le plus utilisé  appétit Pas d’amélioration de la qualité de vie Pas d’augmentation de la masse musculaire

Réduction de l’activité physique Traitement anti-inflammatoire ? Facteur nutritionnel ? Agents anaboliques INFLAMMATION SYSTEMIQUE ANOREXIE Diminution de la prise alimentaire Hypo-anabolisme INFECTION(S) CORTICOTHERAPIE FAIBLESSE MUSCULAIRE AGE CHIMIOTHERAPIE Réduction de l’activité physique réhabilitation

Réentrainement à l’effort ? Bases théoriques - effet anabolique de l’exercice sur le muscle - analogie avec la physiopathologie du déconditionnement à l’effort et des bénéfices de la réhabilitation dans la BPCO - absence de thérapeutique efficace alternative

Réentrainement à l’effort ? Les études positives sont nombreuses mais hétérogènes - hétérogénéité dans le type de cancer: sein, hématologiques, poumon, … - hétérogénéité dans le type de réentraînement, - hétérogénéité dans le timing: pendant ou après traitement - hétérogénéité des variables étudiées: performance physique, statut psychologique, douleur, qualité de vie, fatigue,…

L’effet positif en terme d’activité physique semble bien établi. Sur les autres paramètres tels que la fatigue, il n’y a pas de résultat significatif suggérant que l’effet positif observé dans plusieurs études n’est pas suffisamment important pour atteindre une pertinence clinique. Shmitz KH, Cancer Epidemiol Biom Prev 2005

Réentraînement à l’effort ? Exemple du cancer du poumon 10 patients traités, hospitalisés TM6 et épreuve d’effort avant et après un programme de réhabilitation de 8 sem. Séances quotidiennes Amélioration importante des capacités à l’effort dans cette population avec une pertinence clinique des résultats Pas de groupe contrôle. Résultats: Pas de modification de la fonction respiratoire Périmètre de marche (+ 145 m soit 43%) sans modification du score de Borg ni de fatigue. charge maximale (+ 26 W soit 34%)

Conclusion La faiblesse musculaire du patient cancéreux s’inclue dans le champ beaucoup plus large de la fatigue et de la cachexie. Origine multifactorielle Importance majeure de l’inflammation systémique et de la réduction de l’activité physique. La seule thérapeutique efficace – hormis la guérison du cancer – est la réhabilitation. Problème de standardisation des pratiques. Problème de disponibilité de ce type de programme.

Cas clinique Patient de 25 ans Sportif professionnel Découverte d’un cancer testiculaire métastatique (cerveau). Chirurgie d’orchidectomie Neurochirurgie (métastases) Chimiothérapie. Guérison du cancer et reprise de l’activité professionnelle.

Cas clinique Gagne 7 Tours de France dans les années qui suivent. Coyle EE, JAP 2005