Pathogénèse microbienne Introduction

Pathogénèse microbienne Extrait du programme 8.2. Pouvoir pathogène des bactéries. Facteurs du pouvoir pathogène : pouvoir invasif, pouvoir toxique, rôle du terrain : bactéries à pouvoir pathogène spécifique ; bactéries opportunistes. Notions d'épidémiologie : modes de transmission, incidence et prévalence. Résistance de l'organisme à l'infection. Cours d’immunologie Pr A. Collignon 2005

1- Les différents rapports entre les êtres vivants 2- Notion d’infection, de maladie infectieuse et de virulence 3- Les différentes infections bactériennes 4- Les déterminants du pouvoir pathogène Pr A. Collignon 2005

1- Les différents rapports entre les êtres vivants

Êtres vivant indépendamment d’autres organismes vivants - Autotrophes complètement indépendants, ne consommant que des matières minérales - Saprophytes consommant de la matière organique en décomposition Êtres vivant sur ou dans un autre organisme vivant nommé hôte : les symbiotes (ou les parasites au sens large) - Commensaux vivant ensemble en bonne intelligence Mutualistes (ou parfois symbiotes au sens strict) fournissant une association à bénéfices mutuels importants Pathogènes (ou parasites au sens strict) causant des dommages à l’hôte

La vie avec les micro-organismes Mutualisme Commensalisme Parasitisme Bénéfice Tolérance Dommage Symptomes Dépendance Maladies Santé (?) Pr A. Collignon 2005

Symbiose Symbiose : étymologiquement « vie avec ».  Terme proposé par le botaniste allemand Anton de Bary en 1879 Définition : association à caractère obligatoire ou non et à avantages et/ou inconvénients réciproques et partagés, entre partenaires avec des bénéfices ("globaux") pour la nouvelle entité émergente. Pr A. Collignon 2005

Mutualisme Définition du mutualisme : association entre 2 organismes avec bénéfice mutuel Remarque : le mutualisme est parfois appelé symbiose dans son sens restreint Exemple : lichen association entre un Ascomycète et une algue verte photosynthétique  Cas particulier du syntrophisme : mutualisme réduit à l’apport alimentaire ex Streptococcus faecalis et Lactobacillus pour la phénylalanine) ; Pr A. Collignon 2005

Commensalisme et parasitisme Définition du commensalisme (partager la même table) : association entre 2 organismes où l’un peut être bénéficiaire mais sans effet sur l’autre Exemple de bactéries commensales = bactéries de la flore normale Définition de parasitisme : relation entre 2 organismes où l’un vit aux dépens de l’autre qui peut subir des dommages Intracellulaire Ou extracellulaire Pr A. Collignon 2005

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2- Notion d’infection, de maladie infectieuse et de virulence

2-1- Le postulat de Koch (1890)

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Nécessité de pouvoir réaliser des cultures pures in vitro Nécessité de la présence du microorganisme dans tous les cas de la maladie et dans les lésions associées Nécessité de pouvoir réaliser des cultures pures in vitro Obligation que l’inoculation d’une culture pure du microorganisme à un animal sensible soit responsable de la même maladie Nécessité de retrouver le microorganisme dans des lésions chez cet animal Pr A. Collignon 2005

Postulat imparfait car Existence de bactéries non cultivables (Mycobacterium leprae) Existence de pathologies polymicrobiennes Sensibilité différente des hôtes Conséquence : nécessité de s’intéresser plutôt aux facteurs de virulence et aux gènes correspondants

Adaptation moléculaire des postulats de Koch Nécessité de retrouver la séquence nucléique du microorganisme pathogène putatif dans la plupart des cas de la maladie Nécessité que la séquence nucléique soit absente (ou faible nombre de copies) chez les sujets sains ou sinon apparition de la maladie Diminution du nombre de copie des acides nucléiques spécifiques du pathogène lors de la guérison de la maladie Pr A. Collignon 2005

2-2- Infection et maladie infectieuse : définitions

Infection : invasion d’un hôte par un microorganisme suivie par son établissement et sa multiplication (Attention infection ne signifie pas maladie ; exemple des porteurs asymptomatiques) Pr A. Collignon 2005

Maladie : Déviation ou arrêt d’une structure ou d’une fonction normale de n’importe quelle partie de l’organisme, se manifestant par un ensemble caractéristique de symptômes et de signes Maladie infectieuse : état pathologique résultant du conflit entre l'hôte infecté et le microorganisme infectant (lésions par le microorganisme ou ses produits et/ou par la réponse immunitaire spécifique ou non spécifique déclenchée par le microorganisme) Remarque : Il existe des maladies d'origine bactérienne sans infection (exemple : bactérie produisant des exotoxines comme toxine botulinique) Pr A. Collignon 2005

Pour débuter types d’infections bactériennes : un film de 5 minutes Listeria monocytogenes, Legionella pneumophila and Mycobacterium tuberculosis À regarder en vous posant les questions : Qu’est ce qui fait que l’interaction entre l’hôte et le pathogène soit à l’origine des symptômes ? Comment la bactérie induit elle des effets néfastes chez l’homme ? Comment échappe t-elle aux défenses immunitaires de l’homme ? En ligne sur http://www.nature.com/nrmicro/animation/index.html Pr A. Collignon 2005

Bilan : déterminisme d’une maladie infectieuse Définition de « maladie infectieuse » : déséquilibre, au profit des attaquants, entre les moyens d’attaque exercés par un agent pathogène et les moyens de défense de l’hôte. Déterminants de la maladie infectieuse : nécessité pour l’agent pathogène d’être transporté vers l’hôte d’adhérer, de coloniser ou d’envahir l’hôte d’échapper aux mécanismes de défense de l’hôte de posséder une capacité mécanique, chimique ou moléculaire de nuire à l’hôte.

2-3- Pouvoir pathogène et virulence

2-3-1- Définitions

Pathogène : micro-organisme capable de causer une maladie chez l’hôte (opportuniste et pathogène strict) (dommage direct ou dommage indirect) Pouvoir pathogène : capacité d'une bactérie à provoquer des lésions chez un hôte donnera le type de maladie. Pr A. Collignon 2005

Pathogène strict : micro-organisme toujours responsable d’une infection si son nombre et sa voie d’entrée sont respectés. Pathogène  opportuniste : micro-organisme n’engendrant une infection qu’en cas d’un affaiblissement des défenses de l’organisme. Il s’agit d’un - microorganisme commensal sur terrain normal - microorganisme pathogène sur terrain affaibli.

Virulence : degré d'intensité du pouvoir pathogène Pouvoir invasif Pouvoir infectieux Pouvoir toxinogène Facteur de virulence : composant d’un pathogène qui entraîne des dommages chez l’hôte (pouvoir d'adhésion, multiplication, diffusion de toxine, dissémination) Pr A. Collignon 2005

2-3-2- Estimation de la virulence : la DL50

DL50 : quantité ou nombre d’agents pathogènes qui vont respectivement tuer ou infecter 50% des hôtes d’un groupe expérimental pendant un temps déterminé

La souche A est plus virulente que la souche B Pr A. Collignon 2005

Virulence : degré d’intensité du pouvoir pathogène Pr A. Collignon 2005

3- Quelques généralités sur les infections et maladies infectieuses bactériennes

3-1- Les diverses manifestations

3-1-1- Étendue de la maladie infectieuse

- Infection localisée : peau, œil, tractus respiratoire, génito-urinaire ... - Infection généralisée - Invasion des tissus - Bactériémie - Septicémie - Métastases septiques (localisation à distance) - Production de toxines Pr A. Collignon 2005

Bactériémie : Présence de microorganismes dans le sang Septicémie  : infection de l’ensemble de l’organisme due à un microorganisme qui s’est développé dans une zone précise et qui s’est propagé à d’autres organes via la circulation sanguine (passage par une bactériémie) Choc septique : état inflammatoire sévère à l’origine de la défaillance organique

3-1-2- Les divers sites possibles

Infections du système nerveux central (SNC) Méningites Encéphalites Infections du tube digestif Diarrhées infectieuses Hépatites virales Infections des voies génito- urinaires Infections des voies respiratoires Infections cutanées et des tissus mous Infections materno-foetales Septicémies - Choc septique Pr A. Collignon 2005

Pathologies humaines par des germes pathogènes stricts Diphtérie : Corynebacterium diphtériae Infections systémiques: Brucella spp (brucellose) Borrelia burgorferi (maladie de lyme) Rickettsia spp (typhus) Pneumonie et autre atteinte pulmonaire : Legionella pneumophila Mycobacterium pneumoniae Chlamydia spp Bacillus anthracis (anthrax) Mycobacterium tuberculosis (tuberculose) Bordetella pertussis (coqueluche) Infections urogénitales Treponema pallidum (syphilis) Neisseria Gonorrhoeae (gonorrhée) Chlamydia trachomatis (urétrite) Infections gastrointestinales : Listeria monocytogenes (listeriose) E coli enteropathogène Salmonella typhi (typhoÿde) Shigella spp (dysenterie) Vibrio cholerae (cholera) Yersinia spp (yersiniose) Lèpre : Mycobacterium leprae Pr A. Collignon 2005

Pathologies humaines par des germes opportunistes Méningite : Streptococcus pneumoniae Neisseria meningitidis Haemophilus influenzae Otites : Streptococcus pneumoniae Haemophilus influenzae Caries : Streptococcus mutans Infections oculaires : Staphylococcus aureus Haemophilus influenzae Pharyngite : Streptococcus pyogenes Pneumonie : Streptococcus pneumoniae Haemophilus influenzae Endocardite : Streptococcus sanguis Gastrite/ Cancer Helicobacter pylori Infection de la peau : Streptococcus pyogenes Staphylococcus aureus Propionibacterium acnes Infection urinaire : Escherichia coli Gangrène : Clostridium perfringens Ostéomyélite (inflammation des os) : Staphylococcus aureus Toutes ces bactéries sont retrouvés sur personnes saines : infections par des bactéries opportunistes Pr A. Collignon 2005

3-2- Les diverses maladies infectieuses fonction de l’origine du microorganisme

3-2-1- Les maladies infectieuses endogènes

Définition : Maladie infectieuse d’un individu par un microorganisme appartenant à la microflore endogène

A/ La microflore endogène

Fonction de la flore endogène Fonction : barrière ou de résistance à la colonisation Mécanisme : compétition pour sites d’adhésion et nutriments, sécrétion de bactériocines D ’après Ducluzeau et al Pr A. Collignon 2005

Flore du tube digestif Globalement = stérile à la naissance = 1014 ufc/g chez l’adulte Gradient croissant dans le T.D. Différentes catégories de bactéries - Flore dominante - Flore sous dominante - Flore en transit Modulations - Alimentation / environnement - Antibiothérapie Pr A. Collignon 2005

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Flore cutanée I) Peau imperméable mais présence eau et sebum Population variable en fonction des sites cutanés Principalement espèces à Gram + - Staphylococcus epidermidis - Corynebacterium xerosis, C. pseudodiphtericum - Autres espèces Propionibacterium acnes Nombre de bactéries: 1012 à 1015 / cm2 au total chez l’adulte Variations possibles - Sueur et sebum - Traitements antibactériens - Lésions cutanées Pr A. Collignon 2005

Flore vaginale Ecosystème évolutif dans le temps - Période prépubertaire - Période adulte - Période ménopause Population dominante Lactobacilles chez 90% des femmes108 UFC/mL fluide vaginal Propriétés particulières - Forte acidité - Production H2O2 - Production de bactériocines Variations possibles - Antibiothérapie - Infection Pr A. Collignon 2005

B/ Circonstances conduisant à une maladie infectieuse endogène

Destruction de l’épithélium (Staphylococcus aureus chez les brûlés) Présence d’un corps étranger  : maladie iatrogène, biofilm sur la surface d’un cathéter Affaiblissement du système immunitaire : suite à la prise de médicaments, à une surinfection, à des radiations …… Destruction de la flore normale par un antibiotique : tétracycline et croissance de Candida albicans (candidose dans la bouche)

3-2-2- Les maladies infectieuses dues à des bactéries exogènes (bactéries absentes de l’organisme transmises et qui vont pénétrer)

a/ Modes de transmission

Inhalation (gouttelettes émises lors de la toux par une personne atteinte de grippe, aérosols produits par l’utilisation de jets d’eau à haute pression sur des surfaces contaminées ….) Contact avec la peau ou les muqueuses ( manipulation d’objets contaminés, actes sexuels contaminants, mains contaminées portées au visage ou aux yeux …..) Inoculation (Morsure, piqûres par insecte ou avec objet contaminé….) Ingestion (aliments contaminés, mains contaminées portées à la bouche ….) Transmission materno-foetale

B/ Portes d’entrée

Voies respiratoires (inhalation) Muqueuses et peau (contact) Voie sanguine (piqûres, blessures) Voie digestive (ingestion) Voie placentaire (transmission materno-fœtale)

Transmission des bactéries pathogènes et voies de pénétration Pr A. Collignon 2005

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Interactions hôte-microorganisme Facteurs environnementaux: nutrition, stress, médicaments Hôte: forme, mécanismes de défense… Bactérie, virus : capacité à se multiplier, virulence Relation Hôte-Micro-organisme de longue durée : évolution vers la symbiose ou le parasitisme ? Pr A. Collignon 2005

4- Les déterminants du pouvoir pathogène

Injection de Corynebacterium diphteriae à une souris : Etude expérimentale du pouvoir pathogène 1- Découverte du pouvoir pathogène de Corynebacterium diphteriae Injection de Corynebacterium diphteriae à une souris : Mort de l’animal de diphtérie Autopsie réalisée : Pas de bactéries disséminées mais uniquement localisées au point d’injection Beaucoup d’organes nécrosés Effet pathogène loin de l’endroit où se trouvent les bactéries

Injection d’urine filtrée d’ enfant atteint de diphtérie Etude expérimentale du pouvoir pathogène 1- Etude de Corynebacterium diphteriae (suite) Injection d’urine filtrée d’ enfant atteint de diphtérie Mort de l’animal de diphtérie Pas de bactéries dans le filtrat injecté La mort n’est pas due à des microorganismes. Présence d’un produit toxique secrété par le microorganisme et présent dans l’urine : la toxine diphtérique

Etude expérimentale du pouvoir pathogène 1- Etude de Corynebacterium diphteriae (suite) Bien des années plus tard : - purification de la toxine montre qu’il s’agit d’une protéine provoquant l’inhibition de la synthèse protéique, - conduisant à l’apparition des fausses membranes

Injection d’un bouillon de culture filtré Etude expérimentale du pouvoir pathogène 1- Etude de Streptococcus pneumoniae Injection d’un bouillon de culture filtré absence de mort de l’animal de pneumonie Pas de bactéries dans le filtrat injecté Pas de toxine pathogène secrétée par cette bactérie

Injection de Streptococcus pneumoniae acapsulés absence de mort Etude expérimentale du pouvoir pathogène 2- Etude du pouvoir pathogène de Streptococcus pneumoniae Injection deStreptococcus pneumoniae capsulées à une souris : Mort de l’animal par pneumonie Autopsie réalisée : Présence de bactéries disséminées partout Injection de Streptococcus pneumoniae acapsulés absence de mort Effet pathogène des bactéries avec invasion de tout l’organisme La capsule est responsable de l’expression du pouvoir invasif

Deux grands moyens de nuire à l’hôte pour un microorganisme : - la production de toxines (= toxinogénèse) - la capacité à se répandre dans les tissus adjacents ou les autres tissus après multiplication active aux dépens des structures de l’hôte (= pouvoir invasif).

Pr A. Collignon 2005

Pouvoir invasif Pouvoir toxinogène Induction d’une maladie infectieuse par l’agent pathogène si : transport vers l’hôte adhésion et colonisation ou envahissement de l’hôte, multiplication ou poursuite du cycle reproductif sur dans l’hôte, possession d’une capacité à sécréter des toxines aptitude à échapper aux mécanismes de défense de l’hôte, Pouvoir invasif Pouvoir toxinogène

(pouvoir invasif + pouvoir toxique) / résistance de l’organisme Pouvoir pathogène = (pouvoir invasif + pouvoir toxique) / résistance de l’organisme Attention : pas de valeur mathématique bien sûr

Les diverses possibilités Bactéries à fort pouvoir invasif et faible pouvoir toxique (Brucella, Mycobacterium tuberculosis, Salmonella, certaines souches de Staphylococcus aureus) Bactéries à faible ou sans pouvoir invasif et fort pouvoir toxique (Clostridium tetani, Corynebacterium diphteriae, Clostridium botulinum,) Bactéries à fort pouvoir invasif et fort pouvoir toxique (Salmonella typhi) Bactéries à faible pouvoir invasif et faible pouvoir toxique (Pseudomonas, certaines souches de Staphylococcus)