Réaction Inflammatoire Eric Oksenhendler Immunopathologie Clinique Hôpital Saint-Louis Thomas Papo Médecine Interne Hôpital Bichat Oct 2005

Réaction inflammatoire Urgence Peut entraîner un état de choc et une défaillance multi-viscérale Intervention Signe d’appel précieux Gravité Risque mortel (choc septique) Risque de handicap sévère (cécité / Horton) Morbidité des formes chroniques Athérosclérose (inflammation de l’intima des vaisseaux) Modèle de prise en charge « intelligente » ou les « recettes » ne suffisent pas …

Réaction inflammatoire - définition - Réponse à une agression Exogène (infection, trauma) Endogène (auto-immune, ischémie-perfusion) Composante de la réponse immune Impliquée dans l’immunité naturelle Favorise la réponse spécifique (adjuvants/vaccins) Le plus souvent adaptée et contrôlée Généralement protectrice (défense et réparation des tissus) Parfois inadaptée et agressive Peut être aiguë Choc septique, SDRA, brûlure ou chronique 3ème cause de mortalité dans les pays développés Peut être localisée Plaie, infection localisée ou générale

Réponse immune Immunité adaptative Immunité innée Retardée, rencontre préalable avec Ag Spécifique via système de reconnaissance mutant (R-Ag B et T, HLA : peptides) Profil individuel Acteurs : lymphocytes, Ig +/- CPAg   Immunité innée Immédiate, sans contact préalable « Non spécifique » via système de reconnaissance germinal 11 TLRs: lps, lpp, peptidoglycanes, dsRNA(virus), ADN (CpG non methyl., bactérie) Profil général Acteurs : PNN, macrophages, mastocytes, protéines du complément phagocytose (bactérie) et présentation Ag / cellules dendritiques apoptose (virus) inflammation

Réaction inflammatoire - description - Initiation Réponse à un signal «DANGER» Amplification Mobilisation cellulaire Cytokines pro-inflammatoires Résolution/réparation Restaurer l’intégrité du tissu agressé Rougeur Tumeur (œdème) Chaleur Douleur

Réaction inflammatoire - initiation - Brèche vasculaire Activation plaquettes cellules endothéliales Caillot de fibrine Fibrinolyse Libération facteurs vaso-actifs et chimiotactiques Recrutement et activation des cellules inflammatoires

Réaction inflammatoire - recrutement cellulaire - PN, monocytes/macrophages, mastocytes Migration transendothéliale Leucotriènes Prostaglandines Anaphylatoxines (C3a, C5a) Cytokines IL8 -> PN MCP-1 -> Mono Eotaxine -> eosino Rolling Flattening

Réaction inflammatoire - phase cellulaire - Cytokines Fractions du complément Chimiokines Immunoglobulines Médiateurs lipidiques Amines chimiotactiques Neuropeptides Protéines cationiques

Réaction inflammatoire - cytokines - Récepteurs / Emetteurs de signaux Régulation Récepteur cytokine Amplification de la réponse inflammatoire Activation autocrine paracrine endocrine compétiteur (IL1RA) récepteur soluble Ac anti-cytokine TNF IL1 IL6 Pro-inflammatoires IL10 TGFb IL1RA Anti-inflammatoires IL12 IL18 IFNg

Réaction inflammatoire - cytokines - SNC fièvre somnolence anorexie Foie CRP, Fg hypoalbuminémie Moelle hyperleucocytose Cellules Chimiotactisme Libération de: cytokines, chimiokines protéases protéines cationiques médiateurs lipidiques radicaux libres Vaisseaux Migration diapédèse activation cellulaire

Réaction inflammatoire - réparation - Epithélialisation Kératinocytes + TGFb, TNFa, HB-EGF, KGF Angiogenèse Néovaisseaux + VEGF, NO, FGF2, MCP1, MIP1a - IL4, IL12, TIMPS Reconstruction Fibroblastes + TGFb, TNFa, EGF, FGF, IL1, IL6 Remodelage Couplage synthèse et dégradation des protéines matricielles + TGFb (chéloïde) - Inh du TGFb, IFNg, IL10

Syndrome inflammatoire - signes cliniques - Douleur Médiateurs (bradykinine) -> voies nociceptives Neuropeptides (substance P) -> inflammation Rougeur-Œdème-Chaleur Brève vasoconstriction puis vasodilatation des petits vaisseaux Sérotonine, bradykinine, VEGF Fièvre IL1, IL6, TNF, PGE2 -> hypothalamus Anorexie leptine Asthénie - troubles du sommeil Cytokines pro-inflammatoires -> hypothalamus Amaigrissement TNFa -> muscle Athérosclérose LDL oxydés -> VECAM1, ICAM1 (contrôle génétique)

Syndrome inflammatoire - signes biologiques - Hémogramme anémie microcytaire, fer et sidérophylline bas, ferritine augmentée hyperleucocytose (PN) hyperplaquettose Vitesse de sédimentation (VS) modification de la viscosité plasmatique Electrophorèse des protéines sériques alpha1 et alpha2 augmentées hypoalbuminémie Protéines de l’inflammation (synthèse hépatique) CRP alpha1, haptoglobine (alpha2), fibrinogène C3

VS accélérée sans « syndrome inflammatoire » Grossesse Age Obésité Anémie profonde Insuffisance rénale Syndrome néphrotique Hyperlipidémie Hypergammaglobulinémie Polyclonale Monoclonale

Gammaglobulines Immunoglobulines synthétisées par les plasmocytes et pas par les hépatocytes: non protéine de l’inflammation

Hypergammaglobulinémie polyclonale protides 85 g/l 60-80 Albumine 23.5 35-50 Alpha1 2.3 1-3 Alpha2 3.6 5-9 Bêta 4.6 6-10 Gamma 51.1 7-15 règles en G/l (et pas %) « 40-3-6-9-12 »

Hypergammaglobulinémie polyclonale Maladies auto-immunes Goujerot-Sjögren Lupus Polyarthrite rhumatoïde Hépatopathies chroniques Hépatites chroniques (HBV, HCV, AI) Cirrhose alcoolique CBP, HAI… Infections chroniques Endocardite, tuberculose* HIV, CMV Paludisme, leishmaniose Sds lymphoprolifératifs LAI, Castleman (HHV8) Sarcoïdose

Hypragammaglobulinémie polyclonale > 30 G/L Maladies auto-immunes Goujerot-Sjögren Lupus Polyarthrite rhumatoïde Hépatopathies chroniques Hépatites chroniques (HBV, HCV, AI) Cirrhose alcoolique CBP, HAI Infections chroniques Endocardite, tuberculose* (et intra-cellulaires) HIV, CMV Paludisme, leishmaniose Sds lymphoprolifératifs LAI, Castleman Sarcoïdose

Immunoglobuline monoclonale IEP ou Immunofixation IgG, IgA, IgM Kappa ou lambda Hémopathie lymphoïde Myélome Waldenström LLC Ig mono « bénigne » (MGUS)

Facteurs responsables d’une diminution de la VS Polyglobulie Cryoglobuline Importante hyperleucocytose Insuffisance cardiaque congestive Cachexie Hypofibrinémie (CIVD) Hémoglobinopathie Elévation majeure des sels biliaires Hypercorticisme

Protéines de l’inflammation Amplitude de variation X 1000 X 300 X 0.5 Délai de réponse 6 h 12 h > 48 h 1/2 vie 1 j 2 j 4 j Protéines CRP SAA Procalcitonine haptoglobine fibrine C3

Inflammation et diminution de protéines de synthèse hépatique ? Albumine Transferrine

Protéines de l’inflammation Haptoglobine abaissée en cas d’hémolyse CRP peu augmentée sur poussée lupique* Fibrinogène abaissé en cas de CIVD Ferritine normale si carence en fer Complément peut être consommé (lupus)

VS accélérée Homme Femme < 50 ans > 50 ans 15 mm 20 mm 25 mm CRP normale Fibrinogène < 5 g/l NFS Créatinine Electrophorèse Protides PAS de Syndrome Inflammatoire CRP élevée OU Fibrinogène > 5 g/l « Syndrome Inflammatoire » anémie microcytaire hypoalbuminémie hyperalpha2

Critique de la VS pure mauvaises spécificité et sensibilité indicateur tardif, dépendant de fibrine (80%, délai 48-96H) CRP >> VS spécificité, sensibilité (sauf lupus) donc diagnostic et suivi Cout B10 2.6€ versus B35 9.1€ VS discutable pour le dépistage, mais coût augmenté / dosages supplémentaires (CRP, EP…)

VS accélérée et CRP normale 2 options principales Pseudo-syndrome inflammatoire QS Syndrome inflammatoire : CRP normalisée avant la VS

Syndrome Inflammatoire Maladies Infectieuses Fièvre « canalaire » Tuberculose Endocardite Infection sur prothèse Cancers Colon, rein, foie Hémopathies, lymphomes Vascularites PAN, Horton Maladies systémiques Still, Lupus Granulomatoses Crohn, sarcoïdose Hyperthyroïdie Médicaments Plus rares … ou moins «évident» Thromboses Dissection aortique Phéochromocytome Münchhausen

Exploration d’un syndrome inflammatoire ou d’une fièvre nue prolongée - grands principes - Répétition inlassable INTERROGATOIRE Examen physique Multiplier les acteurs (de l’externe au senior) Hiérarchisation des examens selon La gravité Les orientations de l’examen clinique L’agressivité des examens Les probabilités diagnostiques parfois le patient guérit spontanément ….

Exploration d’un syndrome inflammatoire ou d’une fièvre nue prolongée «1ère ligne» ambulatoire Hémogramme CRP, fibrine, électrophorèse des protides Transaminases, phosphatases alcalines Créatinine, calcémie ECBU, bandelette urinaire Rx thorax Echographie abdominale (IDR tuberculine)

Exploration d’un syndrome inflammatoire ou d’une fièvre nue prolongée «2 ème ligne» hospitalisation Hémocultures LDH, CPK, ferritine FAN, FR, ANCA Sérologies +/- orientées: HIV, HBV, HCV, brucellose … Rx sinus et panoramique dentaire Fond d’œil Biopsie artère temporale (> 55 ans) Echographie cardiaque transthoracique Scanner: thorax-abdomen-pelvis Endoscopies digestives PET-scan ?

Exploration d’un syndrome inflammatoire ou d’une fièvre nue prolongée «3 ème ligne» hospitalisation Echographie cardiaque trans-oesophagienne Endoscopie bronchique (en 2ème ligne si tabac) Biopsie ostéomédullaire Ponction lombaire Biopsie hépatique

Thérapeutiques anti-inflammatoires Glucocorticoïdes: effets multiples sur Synthèse IL1, IL6 > TNF Production prostaglandines et leucotriènes Collagénase, élastase, activateurs du plasminogène Synthèse NO Traffic des cellules (chimiotactisme, adhérence) Perméabilité vasculaire Effets ciblés sur les cytokines Cytokines antagonistes (IL10) Récepteurs solubles des cytokines (sTNF-R) Anticorps anti-cytokines (anti-TNF) Effets ciblés sur les médiateurs lipidiques Antagonistes du PAF-acether Anti-leucotriènes Anti-cyclo-oxygénases: AINS -> anti-COX1, anti-COX2, aspirine

Cas clinique n°1 Homme de 72 ans Amaigrissement 8 kg en 6 mois Constipation Tp: 37°5 - 38° Leuco: 6500 /mm3 (72% PN) Hb: 9.4 g/dl, VGM: 80 m3 Plaq: 412 000 /mm3 VS: 92 mm / 1 h

Cas clinique n°1 CRP: 120 mg/l Fibrinogène: 5.2 g/l Fer sérique: 6 mMol/l (10 - 30) Transferrine: 2.6 G/l (1.8 – 2.85) Saturation: 10% (18 - 41) Ferritine: 120 mMol/l (30 - 350) EP: albumine: 34 g/l, alpha2: 8.5 g/l, gamma: 11.1 g/l Orientations diagnostiques ?

Cas clinique n°1 Véritable syndrome inflammatoire Hyposidérémie mixte Carence martiale Constipation -> suspicion de K colique

Cas clinique n°1 Phosphatases alcalines: 4N Rx thorax: normale Echographie abdominale: Foie nodulaire Coloscopie: Tumeur du colon droit Biopsies -> adénocarcinome colique

Cas clinique n°2 Femme de 66 ans Douleurs des épaules depuis 2 mois Céphalées Leuco: 11600 /mm3 (81% PN) Hb: 10.4 g/dl, VGM: 82 m3 Plaq: 464 000 /mm3 VS: 78 mm / 1 h Orientation diagnostique ?

Cas clinique n°2 CRP: 76 mg/l Fibrinogène: 7.2 g/l Fer sérique: 8 mMol/l (10 - 30) Transferrine: 1.4 G/l (1.8 – 2.85) Saturation: 20% (18 - 41) Ferritine: 610 mMol/l (30 - 350) EP: albumine: 36 g/l, alpha2: 7.9 g/l, gamma: 13.2 g/l Orientations diagnostiques ?

Cas clinique n°2 Véritable syndrome inflammatoire Femme > 60 ans, céphalées, arthralgies des épaules -> suspicion de Maladie de Horton Examen ophtalmo Biopsie de l’artère temporale Biopsie -> vascularite Début de la corticothérapie (urgence)

Cas clinique n°3 Femme de 26 ans Lupus connu depuis 2 ans (polyarthrite, vespertilio) Cortancyl 10 mg/j Asymptomatique Change de domicile et de MT Examen clinique normal Leuco: 3400 /mm3 (68% PN) Hb: 11 g/dl, VGM: 83 m3 Plaq: 164 000 /mm3 VS: 59 mm / 1 h Orientation diagnostique ?

Cas clinique n°3 CRP: 2 mg/l Fibrinogène: 3.7 g/l Fer sérique: 7 mMol/l (10 - 30) Transferrine: 3 G/l (1.8 – 2.85) Saturation: 9% (18 - 41) Ferritine: 12 mMol/l (30 - 350) EP: albumine: 41 g/l, alpha2: 3.9 g/l, gamma: 35 g/l Orientations diagnostiques ?

Cas clinique n°3 Pas de syndrome inflammatoire VS accélérée / hypergamma -> Lupus non évolutif -> possible syndrome de Sjögren associé Hypergamma importante Xérostomie, xérophtalmie Anti-Ro, FR BGSA: Infiltration lymphocytaire: Chisholm III ou IV Carence martiale -> reprendre interrogatoire (règles, digestif)

Cas clinique n°4 Homme de 73 ans Lombalgie aiguë après un effort Apyrétique AINS: amélioration partielle et transitoire Rx Os: tassements D10 et L2, ostéoporose diffuse Leuco: 2500 /mm3 (74% PN) Hb: 9.6 g/dl, VGM: 89 m3 Plaq: 208 000 /mm3 VS: 120 mm / 1 h Orientation diagnostique ?

Cas clinique n°4 CRP: 22 mg/l Fibrinogène: 4.7 g/l Fer sérique: 24 mMol/l (10 - 30) Capacité fixation: 65 mMol/l (50 - 70) Saturation: 37% (18 - 41) EP: albumine: 34 g/l, alpha2: 3.4 g/l, gamma: 51.2 g/l Orientations diagnostiques ?

Cas clinique n°4 Pas ou peu de syndrome inflammatoire VS accélérée / hypergamma Homme > 70 ans, lésions osseuses -> Myélome Créatinine: 254 mMol/l Calcémie: 3.2 mMol/l Immunofixation: IgG kappa monoclonale Myélogramme: 32 % plasmocytes dystrophiques

Cas clinique n°5 Homme de 29 ans, toxicomane Fièvre depuis 15 jours Souffle tricuspide Rx Thorax: 2 opacités arrondies du champ droit Leuco: 12200 /mm3 (85% PN) Hb: 10.7 g/dl, VGM: 84 m3 Plaq: 380 000 /mm3 VS: 110 mm / 1 h Orientation diagnostique ?

Cas clinique n°5 CRP: 264 mg/l Fibrinogène: 6.3 g/l Fer sérique: 14 mMol/l (10 - 30) Capacité fixation: 52 mMol/l (50 - 70) Saturation: 27% (18 - 41) EP: albumine: 31 g/l, alpha2: 7.1 g/l, gamma: 21.4 g/l Orientations diagnostiques ?

Cas clinique n°5 Véritable syndrome inflammatoire Toxicomane Opacités pulmonaires Hypergamma polyclonale -> Pneumopathie -> Endocardite droite Hémocultures: Staph. Doré Echographie cardiaque: végétations sur la Tricuspide Sérologie HIV: positive

Cas clinique n°6 Femme de 32 ans, martiniquaise Asthénie, troubles du sommeil Amaigrissement : 3 kg en 4 mois Adressée pour syndrome inflammatoire Leuco: 3200 /mm3 (61% PN) Hb: 13.8 g/dl, VGM: 87 m3 Plaq: 205 000 /mm3 VS: 66 mm / 1 h Orientation diagnostique ?

Cas clinique n°6 CRP: 4 mg/l Fibrinogène: 2.8 g/l Fer sérique: 16 mMol/l (10 - 30) Capacité fixation: 58 mMol/l (50 - 70) Saturation: 21% (18 - 41) EP: albumine: 38 g/l, alpha2: 3.5 g/l, gamma: 19.7 g/l Rx Thorax: adénopathies hilaires bilatérales et symétriques Orientations diagnostiques ?

Cas clinique n°6 Pas de syndrome inflammatoire VS accélérée / hypergamma -> Lymphome possible mais peu probable -> Sarcoïdose Calcémie: 2.8 mMol/l BGSA: granulome Endoscopie bronchique: alvéolite lymphocytaire, granulomes bronchiques Syndrome dépressif (?)

Cas clinique n°7 Homme de 44 ans, chinois Fièvre > 38°5 depuis 3 semaines Amaigrissement : 7 kg en 2 mois Adressé pour syndrome inflammatoire Leuco: 9100 /mm3 (82% PN) Hb: 10.1 g/dl, VGM: 82 m3 Plaq: 578 000 /mm3 VS: 112 mm / 1 h Orientation diagnostique ?

Cas clinique n°7 CRP: 310 mg/l Fibrinogène: 10.3 g/l Fer sérique: 8 mMol/l (10 - 30) Transferrine: 1.6G/l (1.8 – 2.85) Saturation: 22% (18 - 41) EP: albumine: 28 g/l, alpha2: 10.5 g/l, gamma: 9.8 g/l Rx Thorax: normale Echo abdomen: normale Orientations diagnostiques ?

Cas clinique n°7 Créatinine: 135 mMol/l Protéinurie: 2 g/24h Nouures palpables crêtes tibiales Déficit SPE Dt FAN: négatif ANCA: négatif Cryoglobuline: négative AgHBs: positif -> PAN -> biopsie cutanée, neuromusculaire, voire artériographie rénale