Physiopathologie du système thyroïde Structure Embryogénèse Rétrorégulation Biosynthèse Physiologie walkerp47@gmail.com 20 octobre 2014

Zones de carence en Amérique du nord Importance de l’iode Contenu corporel suffisance: 15-20 mg carence: 20 mcg 70-80% dans la thyroïde I = 65% du poid de T4 Captation à la thyroïde suffisance: 10% = 60 mcg carence: > 80% 90% de l’iode excrété dans l’urine Situation globale Zones de carence en Amérique du nord

L'hypophyse nerf optique hypophyse antérieur postérieur

Origine de l’hypophyse cascade de facteurs transcriptionnels responsables de la formation de l’hypophyse et de la différenciation cellulaire hypophyse formée à 14 semaines et continue sa maturation jusqu’à 30-35 semaines. connexion entre l’hypothalamus et l’hypophyse antérieur par vaisseaux sanguins TSH détactable a 14 semaines FT ectoderme neuroectoderme poche de Rathke hypophyse antérieur hypophyse postérieur pars intermédia pars tuberalis chiasme optique SHH 5 sem PTX-1 Prop-1 Pit-1 14 sem

Cellules de l’hypophyse Classification de cellules Types de cellules Sécretion Fréquence Localisation Origine Acidophiles somatotrophes GH 50% antérolatérale 10-20 sem lactotrophes Prolactine 10-25% postérolatérale > 12 sem Basophiles corticotrophes ACTH 15-20% postéromédiane gonadotrophes LH et FSH 10-15% > 14 sem thyrotrophes TSH 3-5% antéromédiane

Anatomie: thyroïde normale mesure 4 x 2 x 1 cm pèse 15-20 g en Occident échographie scintigraphie

Origine de la thyroïde 5 sem FT langue conduit thyroglosse SHH langue 5 sem TTF-1 Pax-8 conduit thyroglosse TTF-2 6 sem cartilage thyroïde 8 sem cartilage cricoïde thyroïde 20 sem

o = sites de conversion de T4 en T3 Le système HHT T4 T3 TSH TRH o - + Rétrorégulation dans le système hypothalamo-hypophyso- thyroïde libération de TSH hypophysaire stimulée par la TSH hypothalamique TSH stimule l’hypertrophie thyroïde et la biosynthèse des hormones thyroïdiennes T4 et T3 se retrouvent dans la thyroïde dans un rapport 5:1 100% de la production quotidienne de T4 provient de la thyroïde (sécrétion) 20% de la production de T3 provient de la thyroïde et 80% en périphérie de la conversion T4 en T3 T3 possède toute activité biologique et inhibe la sécrétion de la TRH et de la TSH o = sites de conversion de T4 en T3

Structure de la TSH 2 sous-unités: α (92 aa) et β (118 aa) effet biologique requiert les 2 sous-unités sous-unité α commune aux hormones glycoprotéines: TSH, LH, FSH, βhCG sous-unité β confer la spécificité biologique 38% homologie avec βhCG 15-25% du poid de la molécule dû à la glycosylation; glycosylation modifie l’activité biologique

Récepteur TSH membre de la famille des récepteurs G-protéines liés à l’adénylate cyclase 743 aa; 95 kDa sous-unité A extracellulaire sous-unité B région transmembranaire = LH, FSH, βhCG 7 régions transmembranaires

Hormonogénèse I captation d’iode par le Na+-I- symporteur gradient de concentration peut atteindre 50 x thyroglobuline contient 130 tyrosines dont 25-30 peuvent être iodés; mais seul quelques-uns participent à la réaction de couplage thyroglobuline transporté au colloïde noyau RE thyroglobuline exocytose colloïde thyrocyte Na+ I- Na+-I- symporteur pendrin

Hormonogénèse II iode transporté au colloïde processus d’iodation et couplage médiés par la peroxidase iodation produit les iodotyrosines: monoiodotyrosine et diiodotyrosine couplage produit les iodothyronines: T4 et T3 iodation couplage endocytose peroxidase T4 T3 DIT MIT I0 I-

Hormonogénèse III endocytose de thyroglobuline protéolyse libère T4 et T3 qui sont ensuite sécrétées dégradation de thyroglobuline protéolyse sécrétion dégradation T3 T4 I- I0 Na+ noyau thyroglobuline DIT MIT peroxidase iodation couplage

Transport plasmatique des HT seul 0.03% de T4 et 0.3% de T3 est libre; > 99.9% capté par les protéines si on arrète toute production d’HT on constate une baisse de 10% et 40% de T4 et T3 après 24 h rôle de protéines: reservoir qui maintient reservoir d’HT stable; conservation d’iode; facilite transfert d’HT aux tissus-cibles. TBG TTR albumin PM 54 55 66.5 concentration 250 mg/L 350 mg/L 35 g/L structure monomer tetramer affinity T4>T3 T4>>T3 sites de captation 1 2 plusieurs capacity de fixation de T4 200 μg/L 3 mg/L t1/2 5 j 2 j 15 j E2 t1/2 ↑ T t1/2 ↓ maladie degradation ↑ 50 x 200 x

Métabolisme des HT déiodation progressive de T4 par les déiodinases T4 = pro-hormone T3 est bioactive et se fixe aux récepteurs nucléaires T3 D1 – D3 PM 30 kD. Sélénoprotéines fonctionnant en homodimer. D1 situé sur la membrane plasmique. Cible l’iode 5’. rT3 > T4. Haute concentration au foie et rein. Inhibé par PTU. Élimine rT3. Source de T3 en hyperthyroïdie. D2 situé sur le reticulum endoplasmique. Cible l’iode 5’. T4 > rT3. Haute concentration à l’hypophyse, le cerveau et présent dans le muscle squelettique. Responsable de la plupart de T3 circulante et de la production intracellulaire. D3 situé sur la membrane plasmique. Cible l’iode 5. Évite la production de la T3 intracellulaire. Rôle en maladie sévère.

régulation physiologique Les déiodases D1 D2 D3 PM 29 kD 30.5 kD 31.5 kD substrat préféré rT3 T4, T3 T3, T4 t1/2 qq hres 20 min localisation membrane plasmique reticulum endoblastique foie, rein cerveau, hypophyse cerveau inhibition PTU, amiodarone effet d’HT ↑↑ transcription ↓↓↓ post-traduction régulation physiologique ↑ T3, ↓ maladie ↓ T3 ↓ glucocorticoïdes role physiologique disparition de rT3 plupart de T3 circulante; produit T3 intracellulaire contrôle de production intracellulaire Thyroid 2005;15:777-786 J Clin Invest 2006;116:2571-2579

Impacte clinique des DIs en euthyroïdie la production quotidienne favorise la T4 (sécrétion directe). 20% de la production de T3 provient de la sécrétion: 80% de la déiodation en péripherie en hyperthyroïdie la production de T4 et de T3 sont élevées (T3 > T4) and la provenance favorise la sécrétion directe de T3

Conversion locale Dans l’hypophyse (et le cerveau) le récepteur T3 (R-T3) est occupé à 80% La moitié provient de la T3 circulante; l’autre moitié de la conversion locale de T4 en T3 médiée par la D2 L’effet biologique est un fin contrôle de la synthèse et de la sécrétion de la TSH R-T3 T3 T4 D2 T3(T3) T3(T4) 40% 80% transporteurs membranaires de T4/T3 modifié de J Clin Invest 2006;116:2571-2579

Récepteur T3 AF-1 DND LBD AF-2 deux iso-formes RTα et RTβ se retrouvent au noyau se fixent à l’ADN en heterodimer RTα et RTβ importants au SNC RTα important dans le muscle cardiaque et dans l’os RTβ responsible de la retrorégulation au niveau de l’hypothalamus et hypophyse mutations au RTβ = syndrome de résistance aux HT AF-1 DND LBD AF-2 Nat Rev Endocrinol 2014;10:582-591

Questions?

Nerf optique Hypophyse antérieur Hypophyse postérieur Chiasme optique sans contraste avec contraste

Tumeur hypophysaire