ENREGISTREMENT D’UN MEDICAMENT Résumé I. Qu’est-ce que l’enregistrement ? II. Les différentes procédures existantes III. Contenu d’un dossier d’enregistrement et documents y afférant IV. Activités post enregistrement

PROCÉDURE D’ENREGISTREMENT Étape 1 DÉCOUVERTE D’UNE NOUVELLE MOLÉCULE Étape 6 LANCEMENT Étape 2 RECHERCHE PRÉCLINIQUE Étape 4 FDA/EMEA REVIEW Étape 3 RECHERCHE CLINIQUE Étape 5 PRIX ET REMBOURSEMENT 10.000 molécules 250 molécules phase 1 phase 2 phase 3 PROCÉDURE D’ENREGISTREMENT 1 médicament enregistré 20-100 volontaires sains 100-500 patients 1000-5000 patients 2,9 ans 1,5 an 5,7 ans 1,3 an 1,5 an 7 à 9 ans Nous nous trouvons dans la phase d'enregistrement d'un médicament, c'est-à-dire au moment où la société demande aux autorités compétentes l'autorisation de commercialiser ce médicament. Une fois cette procédure bouclée, la société devra encore demander un prix avant de pouvoir effectivement vendre son produit. Dans une phase encore ultérieure, on demandera le remboursement du médicament. Il s'agit donc ici de trois procédures différentes. L'enregistrement d'un médicament peut se faire de plusieurs manières et à différents niveaux : national ou européen. En Europe, c'est l'EMA (European Medicines Agency) qui constitue l'autorité centrale chargée d’ évaluer le dossier d'enregistrement. Aux États-Unis, ce rôle est joué par la FDA (Food and Drug Administration). De l’introduction sur le marché à l’expiration du brevet De la découverte d’une nouvelle molécule à l’enregistrement De l’enregistrement au lancement / remboursement Durée moyenne de chaque phase:source CMR International Factbook 2004 (Centre for Medicines Research International)

Procédures Européennes QU’EST CE QUE L’ENREGISTREMENT ? L’enregistrement d’un médicament est une autorisation de mise sur le marché d’un médicament. Il y a différentes procédures possibles Procédures Européennes La procédure Centralisée: CP (Centralised Procedure) La Reconnaissance Mutuelle: MRP (Mutual Recognition Procedure) La procédure Décentralisée: DP (Decentralised Procedure) La procédure Nationale Il existe à l'heure actuelle plusieurs procédures d'enregistrement envisageables. Il s'agit en fait d'une évolution historique, dans la mesure où avant l'unification européenne, il n'existait aucune procédure uniforme pour l'Europe, tous les enregistrements se faisant au niveau national. Depuis la formation de l'Union Européenne, ses membres ont tenté de rendre également cette procédure "européenne". Une première étape en la matière fut la procédure de reconnaissance mutuelle par laquelle un État Membre de Référence évalue soigneusement et approuve le dossier, les autres États pouvant ensuite se référer à l'évaluation de cet État Membres. La deuxième étape menant à une procédure uniforme a été marquée par la création d'une procédure centralisée, l'évaluation d'un produit se faisant simultanément, pour toute l'Europe, par une seule et même instance européenne centrale, en l'occurrence l'EMA. On maintient actuellement encore la procédure nationale en vigueur afin de permettre à des sociétés de ne faire enregistrer leurs produits que dans un seul État Membre. Le choix de la procédure est effectué par la société souhaitant commercialiser le produit en question. Dans un certain nombre de domaines médicaux, les entreprises sont toutefois légalement obligées de recourir à la procédure centralisée. Il s'agit plus précisément de médicaments destinés à combattre le cancer, le virus du HIV/SIDA, le diabète, les maladies neuro-dégénératives, les maladies virales ainsi que les maladies auto-immunitaires. Cette contrainte s'applique également aux produits bio-technologiques (y compris les « biosimilars ») et aux médicaments orphelins. Les médicaments orphelins sont destinés au diagnostic; au traitement ou à la prévention de maladies graves qui ne touchent pas plus de 5 patients par 10.000 habitants dans l'Union européenne. Ces médicaments sont enregistrés via une procédure européenne qui ressemble à la procédure d'enregistrement centrale. Le COMP (Committee for Orphan Medicinal Produits ou Comité pour les Médicaments Orphelins) est compétent pour ces médicaments.

II. LES DIFFERENTES PROCEDURES 1. PROCÉDURE CENTRALISÉE Une seule application à l’EMA (European Medicines Agency) Une seule évaluation par le CHMP (Committee Medicinal Products for Human Use) Une seule autorisation délivrée par la Commission Européenne pour l’ensemble de l’UE avec un seul nom déposé, un Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP), une notice pour le patient identique traduite dans toutes les langues de l’union. Le délai légal prévu est de 277 jours + éventuels «clock-stops» supplémentaires (138 jours en moyenne) Lors de la procédure centralisée le dossier d’enregistrement est introduit auprès de la European Medicines Agency (EMA) à Londres. Le dossier est évalué par le comité scientifique de l’EMA, le CHMP (Committee for Medicinal Products for Human Use). Chaque état membre européen est représenté au sein du CHMP. Dans le CHMP, pour chaque médicament, 2 états membres sont choisis comme “rapporteur” et “co-rapporteur”. Ces derniers suiveront le médicament selon tout son cycle de vie. 120 jours après le début de la procédure, on formule les premières conclusions et toutes les questions soulevées par le CHMP concernant le dossier sont posées. Ces questions ainsi que les conclusions provisoires sont transmises à l'entreprise pharmaceutique qui doit répondre le jour 121. L'entreprise aura alors la possibilité de demander "d'arrêter la pendule" (ce que l'on appelle les "clock stop"), de façon à disposer de plus de temps pour formuler une réponse à toutes les questions. C'est le jour 210 de la procédure que le CHMP donne son avis définitif et remet son rapport final à la Commission Européenne pour une décision définitive. Lors d’un avis positif les notices (scientifique et pour le public) ainsi que les informations figurant sur les emballages sont également déterminées. De plus un Rapport d‘Évaluation Public Européen (EPAR) sera rédigé

II. LES DIFFERENTES PROCEDURES 2. PROCÉDURE DE RECONNAISSANCE MUTUELLE Étude du dossier dans un seul état membre (Reference Member State) = phase nationale (210 jours) Ensuite phase de reconnaissance mutuelle par les autres états membres (Concerned Member States) dans lesquels le demandeur a introduit une demande d’enregistrement (délai légal de 90 jours + clock stops) Finalement, approbation nationale (délai de 30 jours) Un seul texte harmonisé pour RCP, notice et étiquetage en anglais. Traductions traitées séparément dans chaque pays Différents noms de marque dans différents états membres possibles En cas de non accord du pays membre ou demandeur: arbitrage possible du CHMP. Cette procédure est suivie si au moment de la demande (l’application) le médicament concerné dispose déjà d’une autorisation de mise sur le marché dans un état membre. Dans cette procédure, le dossier sera examiné par un pays membre européen, l’état membre de référence (Reference Member State (RMS). Le RMS délivre une autorisation et écrit un rapport d’évaluation. Ensuite, les autres états membres où le demandeur (la société) a effectué une demande, connus sous le nom d’état membre concerné (Concerned Member State (CMS)), prendront une décision sur base de ce rapport. Ceux-ci sont supposés de reconnaitre l’autorisation émise par le RMS, sauf s’il existe un risque grave pour la santé publique. Le problème qui peut se poser alors est que plusieurs pays évaluent le dossier à nouveau complètement et formulent beaucoup de questions et objections supplémentaires. Après la phase de reconnaissance mutuelle, une autorisation nationale est délivrée pour chaque pays concerné. Cette procédure permet le fait qu’un médicament puisse être mis sur le marché sous plusieurs noms de marque dans les différents pays.

II. LES DIFFERENTES PROCEDURES 3. PROCÉDURE DÉCENTRALISÉE Évaluation du dossier simultanément dans l’état membre de référence (RMS) et dans les autres états membres (CMS). (délai de 210 jours + clock stops) → en cas de consensus: AMM nationale (délai de 30 jours) → en l’absence de consensus: évaluation approfondie par le groupe de coordination (Consultation Group) (jusqu’au jour 210) → accord entre RMS et CMS: délivrance de l’AMM → pas d’accord: arbitrage du CHMP RCP, notice et étiquetage harmonisés La procédure décentralisée (DCP) peut être utilisée si le médicament concerné ne dispose d’aucune autorisation dans aucun état membre. Cette procédure permet de soumettre une demande d’enregistrement simultanément dans l’état membre de référence (RMS) et les états membres concernés (CMS). Le demandeur choisit le RMS et les CMS. Tous recoivent la demande et la documentation requise simultanément. Le RMS évalue le dossier et écrit un rapport d’évaluation. Si le RMS et les CMS sont d’accord sur le dossier une autorisation est octroyé dans tous les états membres concernés. Au cas ou un état membre refuse d’octroyer une autorisation pour des risques graves de santé publique, le dossier est transmis vers le groupe de coordination européen (Co-ordination Group for Mutual Recognition and Decentralised procedures) pour une procédure de conciliation (60 jours). Si aucune décision en résulte le dossier est transféré vers le CHMP de l’EMA pour arbitrage. Ce dernier émettera un avis concernant la demande suivi d’une décision définitive émise par la commission européenne.

II. LES DIFFERENTES PROCEDURES 4. PROCÉDURE NATIONALE D’application pour tous les produits antérieurs à 1997 Aujourd’hui, n’est plus d’application que pour l’extension d’enregistrements obtenus précédemment selon la procédure nationale (exemple: nouvelle forme pharmaceutique) ou pour les médicaments qui ne seront autorisés qu’en Belgique. Évaluation par la Commission des Médicaments Délai légal de 210 jours + clock stops Bien que la procédure nationale existe encore, elle est moins pratiquée. Uniquement pour l’extension d’enregistrements obtenus précédemment selon la procédure nationale (p.ex. Nouvelle forme pharmaceutique) ou pour les médicaments qui ne sont autorisés qu’en Belgique.

Module 1: Données administratives – spécifiques au pays Module 2: VI III. CONTENU D’UN DOSSIER D’ENREGISTREMENT ET DOCUMENTS Y AFFERANT A. LE DOSSIER Depuis le 1er Novembre 2003 il y a 5 modules pour les 3 grandes régions EU/US/JAPON Module 1: Données administratives – spécifiques au pays Module 2: Table des matières Rapport global sur la qualité du produit Résumé et aperçu des études précliniques Résumé et aperçu des études cliniques Module 3: Données de qualité Module 4: Études précliniques Module 5: Études cliniques Le contenu d’un dossier d’enregistrement est défini de manière légale. Il y a 5 modules dans lesquels sont disponibles toutes les informations sur le médicament.

B. RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT (RCP) VI III. CONTENU D’UN DOSSIER D’ENREGISTREMENT ET DOCUMENTS Y AFFERANT B. RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT (RCP) RCP (pour le prescripteur) Nom, forme, composition, indication, posologie, mode d’administration, contre-indications, précautions spéciales, interactions, grossesse et allaitement, conduite de véhicule, effets indésirables, surdosage, propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques, données précliniques, données pharmaceutiques, conservation … Le contenu du Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP)  est fixé est par voie légale, ce qui signifie qu'il faut obligatoirement qu'elle contienne systématiquement un certain nombre de rubriques. Toutes les notices des nouveaux produits du moment présentent en outre le même lay-out et sont réalisés selon le même canevas.

C. NOTICE POUR LE PATIENT III. CONTENU D’UN DOSSIER D’ENREGISTREMENT ET DOCUMENTS Y AFFERANT C. NOTICE POUR LE PATIENT Notice: notice pour le patient En accord avec le RCP mais simplifiée et dans un langage compréhensible pour le patient (au minimum dans les 3 langues nationales) Etiquetage: texte des articles de conditionnement Nom, principe actif, composition, forme, voie d’administration, précautions spéciales (hors atteinte des enfants), date d’expiration, numéro de lot, conditions de conservation, nom et adresse de la firme ... Le contenu de l’étiquetage (texte sur l’emballage, blister, etc…) est également légalement défini.

IV. ACTIVITES POST ENREGISTREMENT Pharmacovigilance: contrôle permanent et suivi du profil de sécurité (notifications des effets indésirables – interactions etc.) RCP et notices adaptées avec de nouvelles informations, données de sécurité Evaluation continue des effets indésirables au niveau mondial Règlementations légales / remarques des autorités Les données enregistrées doivent être maintenues à jour: Nouvelles indications Variations Mise à jour des articles de conditionnement Renouvellement quinquennal de l’enregistrement : sur base de données de sécurité obtenues au niveau mondial Soumission de rapports périodiques de pharmacovigilance Après l’introduction du dossier d’enregistrement et le cas échéant l’approbation, la société a le droit de commercialiser le produit. Avant cela, une demande de prix et dans la plupart des cas, une demande de remboursement sera introduite. Pour certains médicaments un programme de gestion de risques doit également être mis en place avant la commercialisation. Lorsque le médicament est sur marché, le dossier d’enregistrement sera mis à jour et complété continuellement avec des nouvelles données disponibles, par ex. nouveaux effets indésirables enregistrés.

IV. ACTIVITES POST ENREGISTREMENT Obligations de la société pharmaceutique: Désigner un pharmacien responsable Désigner un responsable de la pharmacovigilance Désigner un responsable de l’information médicale (médecin) Système électronique pour suivre la distribution des échantillons. Notification annuelle du nombre total d’échantillons distribués Système permettant le retrait rapide d’un médicament en cas de problèmes graves de sécurité ou de qualité. La société qui met un médicament sur le marché doit également assurer les responsabilités d’un certain nombre d’aspects. Plusieurs procédures doivent clairement être établies au préalable.