CEFO-P-SD Liège, le 24 octobre 2013 Docteur Elahe Aghayan La ménopause : Les actualités en hrt sécurité, efficacité ET approche thérapeutique CEFO-P-SD Liège, le 24 octobre 2013 Docteur Elahe Aghayan

Introduction La ménopause est un tournant dans la vie d’une femme souvent associée à une altération de la qualité de vie. L’espérance de vie de la femme est passée de 50 ans vers la fin XIXème siècle à 84 ans actuellement en Belgique  40% de leur vie dans la période de ménopause !

Introduction Durant des siècles, la physiologie et le mécanisme de la ménopause ont été le fruit d’hypothèses étranges… Les propositions thérapeutiques pour soulager les femmes de leurs symptômes étaient aussi empiriques que variées: fumigations, injections vaginales d’urine d’âne, des saignées, des feuilles de chou macérées…

Introduction Dans les années 1920, va apparaître le terme œstrogène Dès 1942, sont commercialisées aux Etats-Unis les œstrogènes de substitution issus de l’urine de juments gravides  enfin les femmes allaient être soulagées de leurs symptômes!! Mais commence alors une période d’euphorie, le traitement hormonal est prescrit tous azimuts, même chez des femmes ménopausées depuis longtemps

Jusqu’en 2002,HRT était prescrit tous azimuts, quelque soit le dosage : Pour aider les symptômes liés à la ménopause Pour la prévention de l’ostéoporose Pour la prévention des maladies cardio-vasculaires Pour la prévention des démences séniles

Women’s Health Initiative (WHI) 16 608 femmes agées entre 50-79 Evaluation du rapport risques /bénéfices du HRT (CEE+ MPA) en prévention primaire Des affections cardiovasculaires Cancer du sein Cancer colorectal Fractures Het valt te betreuren dat deze studie enkel gebeurde met de H.S.T. producten die in de V.S. worden voorgeschreven. De gebruikte toedieningsschema's (sequentieel en continu), de doses en types van hormonen (het CEE en niet het oestradiol dat courant in Europa wordt voorgeschreven,…) en de toedieningswijzen spelen wellicht een doorslaggevende rol in deze problematiek. Recent gepubliceerde studies maken melding van een statistisch verschil in invloed van de toedieningswijze van de oestrogenen op bepaalde stollingsparameters die bij het fibrinolyseproces betrokken zijn (Scarabin et al. in Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1997; 17: 3071-3078), of nog op het C.R.P. dat meer en meer betrokken is in de inflammatoire en/of immunitaire etiologie van het cardiovasculaire risico (Studie van Cambridge).

WHI: arrêt prématuré Événements négatifs (risque attribué/ 10 000 fe par an) : + 6 infarctus + 8 AVC + 18 thrombo-phlébites + 8 cancers du sein Événements positifs ( /10 000 fe par an): - 5 fractures de hanche - 6 cancers colorectal - 1 cancer endométrial

Population dans WHI Moyenne d’âge : 67 ans BMI > 30kg/m2 : 34% Tabagisme : 50% HTA : 36%

LES CONSEQUENCES EN PRATIQUE… Réduction voire abandon du HRT Remise en cause de l’intérêt réel à court ou long terme Tendance aux faibles doses Besoin des médecins d’être « rassurés » par une « evidence based medecine » avec nos traitements et dans notre population!

LES CONSEQUENCES … REMISE EN QUESTION DE LA PRATIQUE WHI , malgré toutes les critiques de l’étude, a mis en lumière un ratio risques/bénéfices défavorable au HRT >>la ménopause est un état certes physiologique, mais entraînant des conséquences sur la qualité de vie et l’état de santé. >>notre challenge , à nous médecins , est de trouver un moyen d’optimaliser ce ratio R/B en faveur du HRT pour soulager nos patientes: Par le choix du traitement Par le choix du progestatif Par le choix de la dose

Quel choix de HRT HRT et risque de cancer du sein HRT et risque cardiovasculaire HRT et ostéoporose HRT et démence sénile

HRT ET RISQUE DE CANCER DU SEIN

Différents facteurs de risque du cancer du sein en terme de risques relatifs Avec HRT : RR 1.26 Obèses : RR 1.26 Grandes consommatrices de graisse : RR 4 Atcd de cancer de l’endomètre ou du colon : RR 8 Alcool ou tabac : RR 1.32 1ère grossesse tardive ou nullipare : RR 3 Génétique familial : RR 3.4

WHI WHI, 2002 : sur 1000 fe (50-70 ans) ne prenant pas de THS et suivies pendant 5 ans, 3 cas cancer de sein. Groupe des 1000 fe sous HRT (même âge et même suivi à 5 ans) : moins de 1 cas supplémentaire.  Risque reste minime

WHI – cohorte sous E2 seul Lancet oncol, March 7, 2012 10 739 femmes en post ménopause et hystérectomisées sous CEE Follow-up 11,8 ans : diminution du risque du cancer sein Incidence cancer sein 0,27% v/v 0,35% placebo

Etude E3N : évaluation du risque du cancer du sein selon différents types de HRT Cohorte 80 377 femmes post-ménopausées ( étude épidémiologique prospective, questionnaires: identifier type HRT, durée HRT et survenue cancer du sein) Suivi 8,1 ans Moyenne d’âge 53 ans ( au début du suivi) Conclusions : 1- Risque du cancer du sein < type de progestatifs 2- Pas d’augmentation du risque du cancer sein avec la progestérone naturelle ni avec la dydrogesterone 3- Toutes les autres combinaisons ont un risque relatif augmenté.

Hormone Therapy and the Risk of Breast Cancer in BRCA 1 mutation cancer J. Natl. Cancer Inst. 2008 Étude sur 472 femmes post ménopause avec mutation BRCA 1 v/v placebo : HRT associé ou pas à une augmentation du risque de cancer du sein. Intérêts de l’étude : ovariectomie prophylactique fréquente vers 40 ans (réduction 50% cancer sein et 80% cancer ovaires)

Breast Cancer in BRCA1 mutation Résultats Suivi : +/- 4 ans 236 cas v/v 236 sujets contrôle ( 58 ans) Pas d’augmentation du risque du cancer du sein chez les patientes porteuses de la mutation BRCA1 : E seul ou EP

BRCA 1 Explications - Discussion Majorité (68%) cancers sein associés à la mutation : ER-Négative (HRT accélère le développement de tumeurs préexistantes ER-positives ) HRT aurait un effet protecteur : différenciation des précurseurs des cellules cancéreuses et empêcherait le développement du cancer. Tamoxifene et ovariectomie : protecteur aussi ?! Action sur un stade plus tardif de la cancérisation

Travaux Alfred O. Mueck, Germany ( 9ème congrès de la société européenne de gynécologie , Danemark, sept 2011 Œstrogène seul : pas toxique, protecteur Certains métabolites E deviennent toxiques sous l’effet de substances provoquant un stress oxydatif ( tabac, lupus…) Certains Pg peuvent augmenter le risque du cancer sein ( MPA, norethitestosterone) : dose-dépendant et concentration œstrogénique intracellulaire ( sein).

Choix HRT par rapport au risque du cancer du sein Avantage d’un HRT low –dose ( 1mg) voire ultra-low dose ( 0,5 mg) : pas d’augmentation de la densité mammaire Choix d’un progestatif neutre : naturel ou dydrogesterone

HRT ET RISQUE CARDIOVASCULAIRE

Usefulness of Baseline Lipids and C-Reactive Protein in Women Receiving Menopausal Hormone Therapy as Predictors of Treatment-Related Coronary Events Article de Paul F. Bray , al. American journal of cardiology, 2008

Article de Bray Il s’agit d’une sous-analyse de la WHI Comprendre et expliquer les résultats alarmants de la WHI concernant l’impact d’un HRT sur les accidents cardio-vasculaires

Article de Bray - Résultats Patientes avec des taux élevés : LDL Cholestérol/HDL LDL/HDL  augmentation d’accidents cardio- vasculaires en prenant CEE+MPA Patientes avec des taux bas  pas d’augmentation d’accidents cardio- vasculaires en prenant CEE+MPA

Article de Bray - Résultats LDL/HDL < 2.5 : pas augmentation du risque de maladies cardio-vasculaires avec la prise CEE associé ou non à la MPA. LDL/HDL ≥ 2.5 : nette augmentation du risque de développer un accident cardio-vasculaire sous CEE associé ou non à la MPA.

HRT – profil lipidique WHI : -12,7% LDL et +7,3% HDL mais +6,9% triglycérides Étude suisse , randomisée , placebo ( Willy Hänggi et al., 1997, BJ): E2 2mg, oral ou transdermique 50µg /jour, continu + 10mg dydrogesterone , 14j/mois ( n=35) Tibolone ( n=35) Placebo (n= 35)

Résultats à 24 mois E2 oral : +7% HDL = idem avec transdermique - 11,8% LDL Tibolone : -26% HDL Augmentation du taux de triglycérides dans les 3 groupes

HRT et protection cardiovasculaire Les estrogènes ont des effets positifs sur le système vasculaire  Les estrogènes stimulent la synthèse de NO (Nitric oxide) NO est considéré comme le composant vasodilatateur endogène le plus important NO possède des propriétés anti-aggrégantes, antiprolifératives, anti-inflammatoires et anti-oxydatives La progestérone naturelle et la Dydrogestérone N’INHIBENT PAS la synthèse de NO  effets oestrogéniques préventifs

Effets du HRT sur la paroi artérielle

Salpeter SR et al. Diabetes Obes Metab 2006; 8: 538-54. Meta-analyse: effet du HRT sur les différents paramètres du syndrome métabolique chez des femmes en postménopause. CONCLUSIONS: HRT reduit obésité abdominale, insulino- résistance, nouveaux cas de diabète, lipidémie, PA et les facteurs procoagulants chez les non-diabétiques HRT reduit l’ insulino-résistance et la glycémie à jeun chez les diabétiques de type 2 Voie orale affecte défavorablement la CRP et la protéine S (1er passage hépatique) à l’inverse des voies transdermiques Mais pour des dosages élevés >>>pas de différence pour des dosages < 1,5 mg !! Mais HRT  tous les autres marqueurs inflammatoires ( IL6, homocystéine…) ( Cornelius Kluft, Denmark 2011)

Prévention cardiovasculaire par le HRT: voie orale ou voie transdermique ( Stevenson John C. and al, 2007) Réduction LDL : v. orale > v. transdermique Augmentation HDL :v. orale >v. transdermique Effet sur les triglycérides : CEE  par le 1er passage hépatique de cette hormone qui a une durée de vie intracellulaire plus élevée. Voie orale ( autre que CEE) : effet 1er passage minime. Voie transdermique  Certains progestatifs diminuent cet effet positif des E : MPA, Pg androgéniques . Métabolisme glucidique : v. orale améliore l’insulino-résistance , v. transdermique a un effet neutre

Prévention cardiovasculaire par HRT : voie orale ou transdermique Répartition de la graisse : voie orale réduit l’obésité abdominale, voie transdermique pas Effet complexe des œstrogènes sur la coagulation:  activité pro-coagulante et fibrinolytique. Voies orale et transdermique Certains facteurs pro-coagulants (fibrinogène, facteur VII) Certains facteurs anti-coagulants (antithrombine)

Prévention cardiovasculaire par HRT : voie orale ou transdermique >>> Initiation d’un HRT peut causer un « déséquilibre » transitoire entre coagulation et fibrinolyse >>>responsable d’une augmentation du risque de thrombo-embolique pendant les 6 – 12 premiers mois. Mais cet effet est dose-dépendant étude Collins et al, 2006 : E2 1mg + NETA 0,5 mg>>> aucun effet sur la coagulation étude Renoux et al.BMJ 2010 : >900 000 fe , aucune augmentation avec faibles doses ( <2mg)

Kronos Early Estrogen Prevention Study ( KEEPS) Effet d’un HRT low-dose sur la progression de l’athérosclérose 727 femmes, âgées de 42-58, 3 ans post-ménopause CEE voie orale 0.450 mg v/v TTS 50µg v/v placebo + Pg micronisée ( 12j/mois) Suivi : 4 ans Conclusion : pas d’augmentation du risque de VTE ou AVC

Traitement hormonal et risque d’AVC et de maladies cadiovasculaires - Conclusion Œstrogènes : rôle protecteur au niveau des artères (formation de l’athérosclérose) Cet effet protecteur dépend Précocité d’instauration du HRT Présence ou non de facteurs de risque et d’antécédents cardiovasculaires Type de progestatif : MWS et E3N Dose –dépendant : préférer la plus petite dose efficace Instauration tardive d’un HRT sur des artères déjà « abîmées » augmente le risque d’AVC

HRT ET PREVENTION OSTEOPOROSE

HRT et ostéoporose Prévention de l’ostéoporose : 40% diminution des fractures vertébrales après 5 ans HRT Mais quel dosage est efficace? 1- Etude Gambacciani et al, Maturitas, 2008 : BMD évaluée chez 3 groupes de femmes ménopausées : low-dose ( 1mg E2+0,5mg NETA) / ultra-low-dose (0,5mg E2+0,25 mg NETA) /pas HRT ( Calcium chez toutes) Résultats BMD à 2 ans: Pas HRT :  2,8% BMD Low-dose :5 % (colonne) et 2,8% ( hanche) Ultra –low-dose :  2%

HRT et ostéoporose 2- Etude Prestwood et a, 2003 : randomisée, double-aveugle versus placebo , 4 ans suivi chez 167 patientes post-ménopause ( >65 ans à l’inclusion), n=83 : 0,25 mg E2 +Pg micronisée 100mg ou pas , n= 84 : placebo Résultats : Nette augmentation de la BMD à différents niveaux ( hanche, colonne, squelette) et diminution significative des marqueurs du turnover osseux et des phosphatases alcalines

HRT ET MALADIE D’ ALZHEIMER

Alzheimer Chez la femme après 65 ans 20% de femmes atteintes après 80 ans Cause inconnue: on constate dans le cerveau une anomalie de la protéine (tau) dans les neurones et des dépôts de substances amyloïdes Athérosclérose : responsable à 70 % Etude publiée en 2011 : 4 ans HRT après 65 ans (athérosclérose) :double nb de patientes atteintes Avant 60 ans : diminution de 40 à 60 %!

Heidi D. Nelson , al. Annals of Internal Medecine, May 2012 Menopausal hormone Therapy for the Primary Prevention of Chronic Conditions : A Systemic Review to Update the U.S. Preventive Services Task Force Recommendations ( USPSTF) Heidi D. Nelson , al. Annals of Internal Medecine, May 2012

USPSTF E seul et EP : diminuent le risque de fractures MAIS augmentent le risque d’AVC, d’accidents thromboemboliques !!! EP augmentent le risque du cancer du sein , des démences E seul : diminue le risque du cancer du sein!

Qui croire? Back to 2002 traumatism?

USPSTF - Analyse Methodologie : revue de la littérature sur Medline ( janvier 2002 à novembre 2011) Études randomisées , versus placebo, publiées en anglais, sur la prévention primaire du HRT sur certaines pathologies chroniques (cardiovasculaires…)

USPSTF - Analyse 9 études incluses : la plupart des résultats viennent de la WHI ( 11 ans de suivi, cohorte importante) !! Autres études : petites cohortes ( effet HRT sur BMD/ hyperplasie de l’endomètre…), interrompues pendant le recrutement, suivi court et beaucoup d’abandons.

USPSTF Revue de la littérature = résultats WHI  rien de nouveau , les mêmes biais de cohorte

Différents résultats selon les études  Études randomisées : HRT  Initiation tardive HRT Dose et type d’E Dose et type de Pg Athérosclérose et thrombose Études observationnelles : HRT  Initiation proche de la ménopause Patientes en  bonne santé 

HRT: OUI bénéfices à court et moyen terme Allège ou supprime la majorité des symptômes: Bouffées de chaleur Sècheresse , atrophie vaginale Sècheresse cutanée et ophtalmique Arthralgies Troubles de l’humeur Troubles du sommeil Perte de la libido …

HRT: OUI bénéfices à long terme Prévention de l’ostéoporose : 40% diminution des fractures vertébrales après 5 ans HRT Prévention cardiovasculaire : réduction de l’épaississement de la paroi artérielle par les œstrogènes Prévention du cancer colorectal : étude (USA) sur 57 000fe suivies pendant 15 ans : diminution de 45% après 5 ans de HRT Prévention de la démence d’Alzheimer

HRT : effets bénéfiques à condition : Instauration tôt à la ménopause Pas > 5 ans après l’installation de la ménopause Bilan santé préalable : exclure syndrome métabolique ( importance du bilan lipidique, diabète…), diabète type 1 Anamnèse personnelle et familiale Privilégier la plus petite dose efficace quelque soit la voie d’administration Voie orale, faiblement dosée, présente de nombreux avantages dont la compliance et la précision de la dose administrée A long terme : privilégier low-dose 1mg( risques thrombo-phlébites) voire ultra-low 0,5 mg Traitement personnalisé

HRT Low-Dose Permet d’optimaliser le ratio R/B en faveur du HRT En préservant l’efficacité du HRT sur les symptômes liés à la ménopause, sur la prévention cardiovasculaire, sur la prévention de l’ostéoporose, sur la prévention de la maladie d’Alzheimer En réduisant les risques thromboemboliques En réduisant la densité mammaire

HRT – Choix Du Progestatif Préférer un progestatif neutre tel que la progestérone naturelle ou la dydrogesterone Innocuité mammaire Innocuité cardiovasculaire Innocuité sur le syndrome métabolique Ne diminuent pas les effets positifs des œstrogènes

Traitement hormonal : modalités de prise La posologie , les modalités de prise sont à évaluer au cas par cas Prise en combiné continu Prise en combiné discontinu Prise en séquentiel continu Prise en séquentiel discontinu

Voie orale v/v transdermique Si patientes sans ou à faible risque cardio-vasculaire : pas d’importance, low –dose ( < 1.5mg) Si patientes à haut risque : transdermique HTA : transdermique ( système angiotensine) Diabète type 2: voie orale : insulinorésistance Diabète type 1 : HRT contre-indiqué Cancers ( vulve, vagin, col) : HRT Cancer endomètre : type Cancer ovaires : type

HRT – durée du traitement IMS recommandations ( Climateric 2011) : après 5 ans , si pas de CI ( évaluation R/B) >>> poursuivre HRT Avec une surveillance annuelle. EMAS (European Menopause and Andropause Society) : très long terme en l’absence de risques et avec une évaluation annuelle.

Conclusion Malgré le bénéfice démontré Aucune obligation à prendre un THS Contre-indications au THS Solutions alternatives : phyto-œstrogènes …prudence

Merci pour votre attention