Pharmacocinétique

Pharmacocinétique Généralités « Partie de la pharmacologie qui étudie le devenir d’une substance active dans l’organisme. » Nb : dans le cas qui nous intéresse, elle concerne les substances actives contenues dans un médicament (nuance importante)

Pharmacocinétique Suit généralement 4 phases (ADME)‏ - Absorption : Passage du site d'administration à la circulation générale ou directement au site d'action - Distribution : Une fois absorbé le PA va se distribuer dans divers tissus de l'organisme - Métabolisme : Transformation chimique du PA dans l'organisme - Elimination : bon, ben élimination quoi!

Absorption

Pharmacocinétique Absorption : La voie d'administration influence beaucoup cette phase. On se réfère toujours à la voie IV, puisque par nature elle apporte la totalité de la dose administrée dans la circulation générale.

Pharmacocinétique Absorption : Notion importante : la Biodisponibilité. « Fraction de la dose administrée qui atteint la circulation générale et la vitesse à laquelle elle l'atteint » Comprend 3 valeurs principales : La Concentration maximale (Cmax) La Temps maximal (Tmax)‏ La Surface sous la courbe (SSC)‏

Pharmacocinétique Absorption : Quantité de médicament atteignant la circulation: - ↑ avec la dose administrée - ↓ lors de dégradation dans le TD - ↓ lors de l'effet de premier passage

Pharmacocinétique Absorption : Effet de premier passage : Il s’agit d’une perte d’une quantité de substance avant son arrivée dans la circulation générale, dès son premier contact avec un organe pourvu d’enzymes. - Généralement il s’agit du foie (mais on peut parler d’effet pulmonaire, ou intestinal).

Pharmacocinétique Absorption : Effet de premier passage : L’effet de premier passage hépatique concerne la majorité des médicaments administrés PO. Cet effet n’est pas forcement néfaste. Il peut aboutir à la formation de métabolites actifs.

Pharmacocinétique Effet de premier passage : Poumons Tube digestif Cœur Circuit veineux Foie Circuit artériel Veine cave

Pharmacocinétique Absorption : Effet de premier passage : Certaines voies d’administration permettent de limiter voire de supprimer cet effet : - Intra artérielle : Evite tout effet de premier passage - IV, sublinguale, trans-dermique, inhalée, nasale : Evite le premier passage intestinal et hépatique (le plus important)

Pharmacocinétique Absorption : Effet de premier passage : NB: il s’agit d’un phénomène saturable. - De petites quantités peuvent être entièrement métabolisée, alors que de grandes quantités de la même substance peuvent voir une infime partie métabolisée.

Pharmacocinétique Absorption : Particularité de la voie orale: De nombreux facteurs peuvent l’influencer : Constitution du médicament: - Forme chimique de la molécule ( non ionisé = absorption facilitée) - Solubilité (hydrophile, lipophile) - Forme galénique (sirop, comprimé, gélule…)

Pharmacocinétique Absorption : Particularité de la voie orale: De nombreux facteurs peuvent l’influencer : NB: Une même forme galénique et une même substance n’assurent pas une même biodisponibilité. Ex: Comprimé d’ibuprofène 200mg - Advil® : Cmax : 17µg/ml Tmax: 90 min - Intralgis® : Cmax : 14µg/ml Tmax: 90 min - Spédifen® : Cmax : 23µg/ml Tmax: 30 min

Pharmacocinétique Absorption : Particularité de la voie orale: De nombreux facteurs peuvent l’influencer : Caractéristiques individuelles: - pH digestif - Vitesse de vidange gastrique - Alimentation - Age - Pathologies associées…

Distribution

Distribution Généralités: Une fois absorbée, la substance active doit se répartir dans l’organisme pour atteindre son ou ses sites d’action. Le transport de ces substances vers leurs sites d’action est généralement effectué via le sang ou le liquide interstitiel.

Distribution Généralités: Dans le sang ces substances peuvent être sous 2 formes: - Libre: en suspension ou dissoutes dans le plasma - Liée: Fixées aux protéines plasmatiques (albumine, gamma-globuline, …)

Distribution Fixation aux protéines plasmatiques: Cette fixation aux protéines est caractéristique d’une molécule. Pour chaque molécule, on étudie le pourcentage existant sous forme libre et sous forme liée. Ex: warfarine : 97% de liaison acébutolol : 10% de liaison

Distribution Fixation aux protéines plasmatiques: Conséquences : 1) Aide à la résorption 2) Obstacle à la distribution tissulaire 3) Compétition médicamenteuse

Fixation aux protéines Distribution Aide à la résorption: TD Sang Sans fixation Fixation aux protéines

Distribution Obstacle à la distribution: Pour la même raison la distribution vers les tissus est diminuée.

Distribution Compétition médicamenteuse: Phénomène d’interaction médicamenteuse. Si deux médicaments ayant une affinité pour les mêmes protéines sont administrés en même temps, les concentrations libres d’un ou des deux seront augmentées. NB: peu de conséquences cliniques sauf avec les AVK

Distribution Diffusion tissulaire: Une fois dans le sang le principe actif diffuse et va se retrouver dans divers tissus. Ces tissus peuvent être les sites d’action du médicament, des sites non souhaités responsables d’effets indésirables, ou encore des sites neutres n’ayant aucune conséquence clinique.

Distribution Cas particuliers: Le cerveau: - Est relativement protégé par la barrière hémato-encéphalique (cellules astocytaires) - La diffusion passive est très limitée pour les substances hydrophiles. => Certaines substances passent totalement dans le cerveau, d’autres pas du tout.

Distribution Cas particuliers: Le placenta: - Barrière naturelle relativement peu sélective - Laisse passer la plupart des substances par simple diffusion - Seules les plus grosses molécules ne passent pas => La plupart des médicaments administrés à la mère sont susceptibles de passer chez l’enfant à naître.

Distribution Cas particuliers: Le lait maternel: - Quasiment aucune barrière physiologique. - Passage facile de nombreuses substances aux même concentration que celle du plasma maternel. Ex : Caféine, tabac, morphine, aspirine, nicotine, BZD… => Toujours vérifier sur un document de référence.

Métabolisme

Métabolisme Généralités : Il s’agit d’un phénomène de défense physiologique visant à transformer la substance présente pour l’éliminer. Substance métabolisée = nouvelle substance (métabolite) - soit cette nouvelle molécule est inactive - soit cette nouvelle molécule est active (et recherchée) - soit cette nouvelle molécule est active (mais pas recherchée) - soit cette nouvelle molécule est active et toxique

Métabolisme Inactivation de la substance : C’est le cas le plus fréquent. Une grande partie des médicaments ou des substances toxiques ingérées subissent ce phénomène pour être éliminées.

Métabolisme Activation de la substance : Phénomène beaucoup moins fréquent naturellement, il est pourtant souvent recherché en médecine humaine. On administre un produit inactif ou peu actif qui est transformé en un produit plus actif : - phénacétine  paracétamol - codéine  morphine

Métabolisme Création de métabolites toxiques : Phénomène beaucoup moins fréquent. Production +/- importante selon les individus. Responsables d’une part des effets indésirables de certains médicaments. - Isoniazide  acétylhydrazine (hépatotoxique)

Métabolisme Mécanisme d’action: L’organe principal de cette métabolisation est le FOIE, mais d’autres peuvent être impliqués (poumons, intestin, muscle…). Ce sont généralement des enzymes présents dans ces organes qui sont à l’origine de la réaction.

Métabolisme Mécanisme d’action: Les enzymes les plus impliqués sont les Cytochromes Un ensemble de cytochromes dit « P450 » métabolise la très grande majorité des médicaments absorbés (90%). - Cyp 3A4, Cyp 2D6, Cyp1A2, Cyp 2C9 …

Métabolisme Cytochrome P450: Certains médicaments ou substances peuvent avoir un effet particulier sur ces enzymes. - Soit ils sont « inducteurs enzymatiques » - Soit ils sont « inhibiteurs enzymatiques »

Métabolisme Cytochrome P450: Inducteurs enzymatiques: «  Augmentent l’activité du système enzymatique. » => Si un médicament métabolisé par cette enzyme est administré simultanément, son métabolisme est augmenté:  Elimination plus rapide = risque d’inefficacité  Transformation plus rapide = risque de surdosage  Augmentation de la toxicité si métabolite toxique

Métabolisme Cytochrome P450: Inducteurs enzymatiques: - Carbamazépine (Tégrétol®) - Efavirenz (Sustiva®) - Millepertuis (Procalmil® …) - Aprépitant (Emend®) - …

Métabolisme Cytochrome P450: Inhibiteurs enzymatiques: « Limitent l’activité du système enzymatique » => Si un médicament métabolisé par cette enzyme est administré simultanément son métabolisme est diminué : - Diminution de l’élimination  risque de surdosage - Diminution de l’activation  Risque d’inéfficacité

Métabolisme Cytochrome P450: Inhibiteurs enzymatiques: (bcp plus nombreux que les inhibiteurs) - Miconazole (Daktarin®) - Cimétidine (Tagamet®) - Ritonavir (Norvir®) - Jus de pamplemousse - Imatinib (Glivec®) - …

Métabolisme Cytochrome P450: Inhibiteurs enzymatiques: - En pratique ne pas retenir toute une liste… Concerne des centaines de médicaments ! => Mais rester attentif si l’introduction d’un médicament déséquilibre un patient chronique jusque là traité avec succès. Se référer alors à un ouvrage de référence.

Elimination

Elimination Généralités: Notion très importante. Sans élimination  accumulation  toxicité Permet de déterminer les posologies à utiliser (dose, rythme…)

Elimination Généralités: Notion de « clairance » : La Clairance: Capacité globale de l'organisme à éliminer une molécule. Exprimée en millilitre de plasma épuré par minute On peut parler de clairance pour un organe donné (le rein par exemple), ou de clairance totale (la somme de toutes les clairances d’organe)

Elimination Généralités: Il y a deux grands organes d’élimination: - Le foie - Les reins Mais aussi des voies mineures: - Poumons, salive, transpiration, lait maternel …

Elimination Elimination rénale: La voie d’élimination la plus importante. Mécanisme principalement passif. Ne concerne que la fraction libre du médicament présente dans le sang.

Elimination Elimination rénale: Une fois filtré par le rein, une grande partie du filtrat est réabsorbé dans la circulation générale. Chez l’adulte 180 litres de plasma sont filtrés chaque jour…alors qu’on en a que 6! Importance ++ du rein dans le mécanisme d’élimination : insuffisance?

Elimination Insuffisance rénale: Phénomène relativement courant. (3M en France) Elle se définit par une baisse du débit de filtration.  Pour l’observer, on mesure la clairance d’une substance qui n’est excrétée que par le rein : la créatinine.

Elimination Insuffisance rénale: La clairance de la créat est « estimée » avec la formule de cockroft: Cl = F * ((140-age)*poids)/créatininémie. F= 1.25 pour un homme 1.04 pour une femme Valable en dessous de 80 ans et si personne non obèse ou non sportive de haut niveau.

Elimination Insuffisance rénale: Selon ces résultats, on classe les IR: - IR débutante : Cl = 60 à 90 ml/min - IR modérée : Cl = 30 à 60 ml/min - IR sévère : Cl = 10 à 30 ml/min - IR terminale : Cl < 10 ml/min (pfs 15)

Elimination Insuffisance rénale: Ces résultats sont très importants pour l’adaptation des traitements en cours. Tous les médicaments commercialisés sont fabriqués sur le principe que le patient aura une fonction rénale normale.  en cas d’IR il faut généralement adapter la posologie normale NB: Cas particulier pour chaque molécule se référer à un ouvrage de référence.

Elimination Insuffisance rénale: Ex : la dose normale recommandée de ramipril en monothérapie pour le traitement de l’hypertension est de 2.5 mg/j Si Clcr < 30ml/min  1.25 mg/j maximum NB : certains médicaments ne s’adaptent pas - Ibuprofène, Alfuzosine…

Elimination Elimination hépatique: Concerne principalement les substances non éliminables par le rein (trop grosses, hydrophobes…) S’exerce sur les substances circulants dans le sang (veine porte, artère hépatique). Deux phénomènes principaux: - L’extraction - La métabolisation

Elimination Elimination hépatique: L’extraction: - Ne s’exerce que sur la fraction libre du médicament. - Une fois extraite la substance est acheminée via le système biliaire  tube digestif  élimination fécale.

Elimination Elimination hépatique: L’extraction: NB: une fois dans le tube digestif, la substance excrétée peut être réabsorbée: c’est le cycle entéro- hépatique. Les différents médicaments humains sont plus ou moins concernés par ce cycle. (oui, mais finalement, plus? ou moins?)

Elimination Elimination hépatique: L’extraction: Ex: acide mycophénolique (métabolite du PA du Cellcept®) subit un fort cycle entéro-hépatique :

Elimination Elimination hépatique: La métabolisation: - Consiste à transformer une substance en un métabolite plus petit et plus hydrophile pour lui permettre d’être éliminer par voie rénale.

Elimination Notion de demi-vie (T1/2): « Temps nécessaire pour passer d’une concentration plasmatique à sa moitié » Notion courante utilisée pour exprimer l’élimination d’un médicament de l’organisme

Elimination Notion de demi-vie (T1/2): Cette notion à plusieurs applications pratiques: - Sert à déterminer le rythme de prise. Les laboratoires l’utilisent pour calculer la dose de chaque médicament ainsi que le délai entre 2 prises.

Elimination Notion de demi-vie (T1/2) : Prises trop éloignées :

Elimination Notion de demi-vie (T1/2) : Prises trop rapprochées :

Elimination Notion de demi-vie (T1/2) : Cette notion à plusieurs applications pratiques : - Permet d’estimer le temps mis pour atteindre un plateau d’équilibre lors de l’administration répétée de doses. Plateau Eq = 5 demi-vies

Elimination Notion de demi-vie (T1/2):

Elimination Notion de demi-vie (T1/2): En pratique cela peut être important pour évaluer l’impact d’un changement de schéma thérapeutique sur l’état du patient. Ex: Diminution de moitié de la vitesse de perfusion d’un antalgique. Toujours se souvenir du délai nécessaire à l’obtention du plateau.

Elimination Notion de demi-vie (T1/2):

Elimination Notion de demi-vie (T1/2): Cette notion à plusieurs applications pratiques: - Permet d’estimer le temps nécessaire à l’élimination complète d’une substance après arrêt des administrations. - Par exemple lorsque l’on veut passer d’un médicament à un autre et qu’il est impossible de les administrer en même temps (relais statine – fibrate, pic et résiduel ATB nephro/oto toxique)

Elimination Notion de demi-vie (T1/2) : Cette notion à plusieurs applications pratiques : 1 T1/2 = 50% d’éliminé 2 T1/2 = 75% 3 T1/2 = 87% 4 T1/2 = 94% 5 T1/2 = 97% 6 T1/2 = 98% 7 T1/2 = 99% => Elimination complète = 7 demi vies

Elimination Notion de demi-vie (T1/2): Il faut noter que la demi vie est indépendante de la voie d’administration contrairement aux concentrations sanguines.

Elimination Notion de demi-vie (T1/2):

Elimination Notion de demi-vie (T1/2):

Elimination Notion de demi-vie (T1/2) : Exemples de demi-vie : - Digoxine = 36 heures - Paracétamol = 2 heures - Amoxicilline = 1 heure - Imatinib = 18 heures - Sulfadoxine = 150 heures

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