ENTEROCYTES

SOMMAIRE I) STRUCTURE II) FONCTION A) absorption des glucides B) absorption des protides C) absorptions des lipides D) eau et électrolyse E) absorption des vitamines F) Barrière intestinale III) ANOMALIE A) Atteinte des enzymes de la bordures en brosse : déficit en lactase B) Atteinte des transporteurs spécifiques de la muqueuse C) Atteinte de la transformations à l’intérieur de la cellule D) Atteinte bactérienne des entérocytes : diarrhées sécrétoires et invasives E) Maladie cœliaque IV) PISTE THERAPEUTIQUE

Cellule intermédiaire I) STRUCTURE Villosités : augmentent la surface d’absorption Cellule souche Cryptes de liberkühn Cellule intermédiaire ENTEROCYTE : sommet des villosités durée de vie 5j 2 à 5 jours Lumière intestinale enterocytes Relation avec artérioles, veinules canaux lymphatiques Cellule M Les cellules souches permettent de reconstituer les entérocytes car leur durée de vie est courte de 5j en moyenne. Avant de prendre leur forme mature les cellules souches se différencient en cellules intermédiaire Les entérocytes sont formés continuellement dans les cryptes de Lieberkühn à partir des cellules souches et migrent au sommet des villosités en 2-5 jours Ensuite ils desquament dans la lumière intestinale. Cryptes

ENTEROCYTES : HISTOLOGIE Glycocallyx : riche en glycoprotéines Plusieurs enzymes : lactase, peptidase… 2000 à 3000 microvillosités Le pôle apical très spécialisé porte 2000 à 3000 microvillosités hautes et très serrées recouverte de glycoprotéines formant le glycocalix. Le glycocalix contient plusieurs enzymes nécessaire à l’absorption Bordure en brosse

ENTEROCYTES : HISTOLOGIE Espace intercellulaire Jonctions sérrées Système lymphatique ENTEROCYTES : HISTOLOGIE Espace intercellulaire Jonctions sérrées desmosomes Protéines externes Pas de diffusion grâce aux jonctions serrées Les parois latérales sont séparées par des desmosomes et des jonctions serrées. Les cellules qui transportent des molécules contre le gradient de concentration possèdent des jonctions sérrées pour empêcher le rétro-diffusion, à travers l’espace intercellulaire, de la subsance transportée. Les jonctions sérrées empêchent la migration des protéines membranaires spécialisées et permettent ainsi la constitution de domaine membranaire spécifiques. Les protéines membranaires apicales ne peuvent pas migrer et restent sur la face apicale Protéines membranaires capillaire

Entérocytes et système nerveux entérique La paroi de l'intestin est très riche en neurones (l'intestin contient autant de neurones que le système nerveux central). On reconnaît une innervation intrinsèque (ou entérique) située en totalité dans la paroi digestive et une innervation extrinsèque (sympathique et parasympathique).

ABSORPTION INTESTINALE II FONCTION : ABSORPTION INTESTINALE

GLUCIDES A) Absorption des glucides Amidon lactose Maltose, maltotriose, alpha-dextrine limite saccharose Maltase Isomaltase saccharase lactase Juste dire qu’il existe des enzymes dans la bordure en brosse qui vont transformé les glucides GALACTOSE FRUCTOSE GLUCOSE

Transport actif secondaire Transporteur SGLT 1 Pompe Na/K-ATPase GLUCOSE Na+ GALACTOSE K+ Na+ Au niveau du pole apical : Le transport du glucose et du galactose sont couplés à celui du Na+ grâce au transporteur SGLT1. Il s’agit d’un transport actif secondaire : cela signifie qu’une substance va migrer contre son gradient de concentration ici le glucose grâce à un co-transpoteur ici le Na Au niveau du pôle basal : L’hydrolyse de l’ATP par une pompe Na+/K+ est nécessaire pour maintenir le gradient de [Na+] Au niveau du pôle apical : Le fructose passe dans l’entérocyte par diffusion facilitée par le transporteur Glut 5 Au pole basal : la fructose, glucose et galactose passent dans le capillaire par diffusion facilitée grâce au transporteur Glut 2. La diffusion facilitée signifie que la substance va passer dans le sens du gradient de concentration et cela ne nécessite pas d’énergie. Transporteur GLUT 2 Transporteur GLUT 5 FRUCTOSE Diffusion facilitée

B) Absorption des protéines Amino et dipeptidase AA Neutre, acide Na+ Diffusion facilitée AA Basique (arginine, lysine et ornithine) AA Il existe une enzyme de la bordure en brosse : amino et dipepeptidase : scinde les di et tripetide en en AA Les AA neutres et acides parviennent dans la lumière intestinale par un transporteur actif couplé au Na+. Les AA basiques ont leur propre système de transport. Les AA acide ont leur propre système de transport mais sont dégradé dans la cellule muqueuse. Les di- et tripeptide peuvent aussi être absorbés directement sans transformation par l’enzyme de la bordure en brosse mais l’absorption se fait par un système de transport actif couplé au H+, sont ensuite hydrolysés en AA libres dans la cellule puis les AA sont transportés passivement vers le sang portal par diffusion facilitée. AA Acide (Ac glutamique, ac aspartique) hydrolyse AA di- et tripeptide H+

C) Absorption des lipides lymphe Monoglycéride / AG libre Ch Phospholipide Apolipoprotéine Vitamine Synthèse des TG endocytose Les micelles sont endocytées dans le jéjunum. Les AG libres et les monoglycérides quittent les micelles et sont synthétisés en TG dans le réticulum endosplasmiaque. Dans l’appareil de Golgi les TG sont associés à des protéines pour former les chylomicrons Comme les chylomicrons sont trop volumineux pour passer dans les capillaires, ils passent dans les canaux chylifère chylomicron jéjunum

D) eau et électrolytes Jéjunum Cl- Cl- glucose Na+ Na AA H2O H2O ATP L’absorption d’eau a lieu principalement dans le jéjunum et dans l’ileon Le Na+ pénètre au pôle apical des cellules épithéliales grâce au cotransport actif Na-glucose ou Na-acide aminé. Ce transport est électrogène d’où un potentiel transmembrananure négatif du coté luminal entrainant une absorption du Cl- hors de la lumière par voie paracellulaire. Un gradient de concentration est maintenu par l'activité de la Na+ K+ ATPase au pôle basolatéral. Le Na+ et le Cl- sont des substances osmotiquement efficaces, donc lorsque les concentrations luminales de Na+ et de Cl- diminuent, cela entraine une absorption d’eau dans la cellule

D) eau et électrolytes CFTR Cl- Cl- CIC 2 Na+ H2O Na+ H2O CIC-2 et la protéine CFTR sont les canaux ioniques interdépendants situés sur la surface apicale des entérocytes qui sont de puissants régulateurs de la sécrétion de suc ​​intestinal. Une fois activé, ils vont libérés du Chlore dans la lumière intestinale qui va être chargé chargée négativement. Pour créer un équilibre, il va y avoir du Na + (chargé positivement) et de l’H2O (car chlore et Na+ osmotiquement actif) qui vont diffuser passivement à travers les espaces intercellulaires dans la lumière intestinale. Na+ H2O Na+ H2O

E) Absorption des vitamines Vitamines B1, B2, H Symport actif 2nd Pompe Na/K-ATPase Na+ Vitamine C Na+ K+ B12 Les vitamines hydrosolubles B1, B2, H sont absorbées au niveau du jéjunum alors que la vitamine C au niveau de l’iléon. Elles sont absorbées par le mécanisme de symport actif secondaire avec le Na+ (comme le glucose ou les AA). Les Vitamines A, D, E, K sont liposolubles et nécessitent la formation de micelle (comme pour les lipides) La vitamine B12 est une molécule relativement grosse et difficilement liposoluble qui va se lier au facteur intrinsèque. La muqueuse de l’iléon terminal renferme des récepteurs très spécifiques pour le complexe vitamineB12/ Facteur intrinsèque. Elle fixe le complexe et l’absorbe dans la cellule par endocytose. FI endocytose Vitamines A, D, E, K micelle

II FONCTION : BARRIERE INTESTINALE

Les acteurs de la barrière intestinale 2) Bactéries commensales S’oppose à la colonisation par les bactéries pathogènes 1) Mucus : capture pathogène, élimination par péristaltisme mucus LIE 4- Entérocytes Transport sélectif trans- et paracellulaire Les Entérocytes sont en contact très étroit avec le système immunitaire Les muqueuses doivent assurer à la fois la défense de notre organisme vis à vis des microorganismes pathogènes (bactéries, champignons, virus), mais doivent également maintenir une tolérance de la flore commensale 1)Les cellules M, transportent des antigéniques à travers l'épithélium vers le tissu lymphoïde sous-jacent où se prépare la réponse immunitaire. Leur pôle basal forme des replis et enveloppe des lymphocytes T et B, et des macrophages 2)En contact avec les lymphocytes intra-épithéliaux 3) Mucus à la surface des cellules : capture de certains pathogènes et élimination grâce au péristaltisme 3) Les cellules immunitaires Muqueuse : défense contre les micro-organismes pathogènes et tolérance de la flore commensales

Peptides partiellement dégradé se lient au CMH de classe II barrière intestinale Voie paracellulaire : les jonctions serrées empêchent le passage des Ag alimentaires Peptides partiellement dégradé se lient au CMH de classe II Les Ag alimentaires sont véhiculés par transcytose à travers les entérocytes,ils peuvent être partiellement dégradés en peptides qui se lient aux molécules du CMH II entérocytaires et sécrétés sous forme de vésicules présentatrices d’antigènes appelées exosomes. Exosome: vésicules présentatrices d’antigène

II ANOMALIES :

A) Atteinte des enzymes de la bordures en brosse : déficit en lactase GLUCIDES Amidon lactose saccharose Maltose, maltotriose, alpha-dextrine limite Maltase Isomaltase saccharase lactase Le plus fréquent, déficit en lactase. Rarement inné, se développe fréquemment après le sevrage. GALACTOSE FRUCTOSE GLUCOSE

A) Atteinte des enzymes de la bordures en brosse : déficit en lactase Accumulation de lactose H2O Avec un déficit en lactase, le lactose ne peut pas être absorbé. Le lactose va avoir un effet osmotique donc retient l’eau dans la lumière intestinale et les bactéries intestinales les transforment en substance toxique : Intolérance au lactose et diarrhées Diarrhée Ballonnement Douleur abdominale

Maladie d’Hartnup Cystinurie Na+ B) Atteinte des transporteurs spécifiques de la muqueuse Maladie d’Hartnup Eruption pellagroïde Ataxie cérébelleuse Troubles neuro-psychiques AA Neutre, acide Na+ Défaut des transporteurs spécifiques. Maladie génétique Maladie d’Hartnup : déficit dans un transpoteur particulier pour les AA neutres Pour la cystinurie : déficit en transporteur d’AA cationique et pour la cystine. La cystine s'accumule dans l'urine et forme des lithiases ce qui peut entrainer des coliques nephrétiques. AA cationique : cystine Cystinurie Colique néphrétique

C) Atteinte de la transformations à l’intérieur de la cellule lymphe Synthèse des TG Cholesterol Phospholipide Vitamine liposoluble Apolipoprotéine (Apo B) Abêtalipoprotéinémie : maladie autosomique récessive : baisse du taux d'apolipoprotéine B (ApoB) et de cholestérol LDL entraine :une malabsorption, stéatorrhée, une hépatomégalie et des manifestations neurologiques ou neuromusculaires. chylomicron jénunum Abêtalipoprotéinémie Atteinte neuromusculaire Manifestation neurologique stéatorrhée hépatomégalie

D) Atteinte bactérienne des entérocytes : diarrhées sécrétoires : modèle du choléra et E. Coli Entérotoxine -cholérique -thermolabile ATP Adénylate cyclase AMPc - Adhésion de la bactérie à l’épithélium sans pénétration, sans destruction cellulaire ou villositaire - Production d’une entérotoxine (cholérique ou LT : Thermolabile ) qui active l’adénylate cyclase entraînant la transformation d’ATP en AMPc, à l’origine de la sortie de l’eau et des ions chlore en grande quantité+++ - Diarrhée aqueuse ces pathogènes n’altèrent pas l’absorption du sodium glucodépendant, d’où la possibilité d’utiliser des solutions orales sucrées enrichies en électrolytes pour traiter la déshydratation. Diarrhées aqueuse Déshydratation H2O Solution de réhydratation orale Cl-

D) Atteinte bactérienne des entérocytes : diarrhées invasives : modèle : Shigella Cellule M Effraction de l’axe conjonctivo-vasculaire Diarrhée glaireuse, sanglante, riche en PNN Attachement des germes et pénétration de la muqueuse intestinale au niveau des cellules M (plaque de Peyer) - Invasion et multiplication des bactéries à l’intérieur des cellules épithéliales - Destruction cellulaire, effraction de l'axe conjonctivo-vasculaire (hémorragie) d’où ulcérations de la muqueuse intestinale - Afflux de polynucléaires - Attachement au début au niveau de la muqueuse du grêle puis infection « descendante » se localisant habituellement au niveau du côlon - Selles glaireuses, sanglante, riches en polynucléaires, accompagnées defièvre Destruction cellulaire PNN PNN PNN antibiothérapie

E) Atteinte des entérocytes : Maladie coeliaque GLUTEN CPA Gluten n’est pas entièrement digérées par les enzymes digestives  stagne ds la lumière intestinale après la digestion et passent la barrière intestinale pour interagir avec les cellules présentatrice d’antigène Les transglutaminases : favorise l’ancrage dans la poche des molécules HLA et leur présentation aux lymphocytes T : stimule la réponse immunitaire Transglutaminase (TG)

E) Atteinte des entérocytes : Maladie coeliaque CPA Transglutaminase (TG) -Atrophie villositaire -Nb de Lymphocytes intra-épithéliaux (LIE) -Hyperplasie des cryptes -Infiltrat lympho-plasmocytaire LT CD4 LT4 va activer les Macrophages : produit des cytokines et des métaloprotéases responsables de la destruction des villosités, hyperplasie des cryptes et augmentation des LIE et les lymphocytes B qui se différencient en plasmocytes pour sécréter des Ac spécifiques. Cela conduit à : -Atrophie villositaire -Nb de Lymphocytes intra-épithéliaux (LIE) -Hyperplasie des crypte -Infiltrats lympho-plasmocytaire Traitement : régime sans gluten, disparition des signes histologiques LIE macrophage Ac anti gliadine Ac anti TG Ac anti endomysium plasmocytes LTB

F) Syndrome de l’intestin irritable. Une des pistes pour le mécanisme du sd de l’intestin irritable : Reconnaissance anormale de la flore Augmentation de la perméabilité Entraine une infiltration des Lymphocytes CD3 : dégénérescence des fibres nerveuses et douleurs

PISTE THERAPEUTIQUE

Syndrome de l’intestin irritable sous la forme constipation Constipation chronique idiopathique Gualylate cyclase LINACLOTIDE GTP CFTR cGMP Cl- Cl- LUBIPROSTONE Cl- En cours d’essai thérapeutique : Lubiprostone active directement canaux ClC-2. Linaclotide est un agonistes de synthèse des récepteurs de la Guanlylate cyclase C et l'activation des récepteurs GC-C favorise la production de GMP cyclique, qui active à son tour canaux CFTR. Augmentation du chlore dans la lumière intestinale et donc accélère le transit. Pour le traitement de l’instetin irritable et de la constipation CIC 2 Na+ H2O Na+ H2O

Conclusion Les entérocytes sont les cellules principales de l’absorption et jouent un rôle fondamentale dans la barrière intestinale. De nombreuses pistes restent encore à explorer notamment pour le syndrome de l’intestin irritable et ses traitements

Bibliographie Atlas de poche de physiologie S.SILERNAGL, A. DESPOPOULOS, Flammarion Atlas de physiopathologie S. SILBERNAGEL, F. LANG, Flammarion Histologie humaine, Alan STEVENS, James LOWES, 3e édition Elsevier http://www.snfge.asso.fr PHYSIOLOGIE DIGESTIVE, Professeur Laurent BAUD Diarrhées, Diagnostic, Techniques et Interprétation, des Examens BactériologiquesModule de MicrobiologieJP. LAVIGNE, Faculté de Médecine Montpellier-Nîmes Les sites et mécanismes d’absorption, Physiologie de l’entérocyte, P.L. Toutain DIGESTION ET ABSORPTION DES NUTRIMENTS, Stéphane LECLEIRECah. Nutr. Diét., 43, 1, 2008 Digestion & absorption des lipides

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