Médicaments et grossesse Dr Delphine BEGHIN Centre de Référence sur les Agents Tératogènes www.lecrat.org Hôpital Armand Trousseau DES de Gynecologie Médicale Cordeliers - Paris, le 27 mars 2014

Médicaments et grossesse : position du problème Surenchère d’inquiétude depuis le drame du thalidomide  interruptions de grossesse  mauvaise prise en charge des patientes enceintes (sous-traitées) Inquiétude pas toujours appropriée le risque malformatif inquiète, mais le risque fœtal et/ou néonatal reste méconnu Consommation médicamenteuse en cours de grossesse prescriptions (3 à 13 médicaments/ grossesse) automédication (≈ 30%) grossesses non planifiées (≈ 33%)

Spécificités pharmacologiques en cours de grossesse La mère Chute possible des concentrations plasmatiques de certains traitements : anticonvulsivants, antidépresseurs, lithium, méthadone.. Par activation hormonale de certaines voies métaboliques : CYP, UGT Ne pas baisser les posologies journalières de certains traitements en fin de grossesse, mais…les augmenter Le placenta N’est pas une barrière Presque tous les médicaments passent le placenta, sauf Gros poids moléculaire (héparine, insuline, anatoxine, interféron α…) Substrats de transporteurs (P-gp, BCRP, MRP…) : glibenclazide (Daonil®) Le nouveau-né Imprégnation médicamenteuse plus longue et parfois plus importante que l’adulte Fonctions hépatiques et rénales immatures même à terme Liaison aux protéines plasmatiques ↓

Nature des risques pendant la grossesse Pré-implantation Avant J6 Loi du tout ou rien : peu d’échanges materno-embryonnaires (tenir compte T ½ élimination du médicament) Organogenèse 2 premiers mois Risque tératogène : mise en place de tous les organes. Risque de base ± 2%. (Valproate, AVK …) Période fœtale 7 derniers mois Risque fœtal : croissance et maturation histologique, enzymatique, fonctionnelle (AINS, IEC …) Avant l’accouchement Risque néonatal : effet pharmacologique direct sur le nouveau-né (psychotropes …) Toute la grossesse Risque de fausse couche ou mort fœtale Risque à distance : cancérogenèse (Distilbène®), troubles du comportement (valproate) ...

Nuancer le risque Fréquence de base des malformations congénitales dans la population générale : environ 2 % Le risque « zéro » n’existe pas pour les malformations La plus dangereuse des expositions ne provoque jamais 100% de malformations, au pire 20 à 30% (isotrétinoïne et thalidomide)

Balance bénéfice/risque Certaines expositions peuvent présenter un risque malformatif ou fœtotoxique … mais sont indispensables à la mère Bénéfice maternel +++ Perte de chances si abstention thérapeutique Donc médicament « à risque » ne veut pas forcément dire « contre-indiqué » en cours de grossesse… Possibilités de diagnostic prénatal

Prendre en charge le risque Le diagnostic anténatal peut permettre de dépister d’éventuelles anomalies en cours de grossesse pour ces expositions: Lithium: cœur Certains anti-convulsivants : acide valproïque (Dépakine®), carbamazépine (Tégrétol ®) : tube neural, face, squelette… Anticoagulants oraux (AVK) : face, squelette, SNC Carbimazole (Néomercazole®): scalp, abdomen, thyroïde

Prescription en cours de grossesse : 4 conduites à tenir dans les RCP Utilisation possible ou envisageable fonction de la quantité et qualité des données humaines et de la période concernée par les données Utilisation à éviter par précaution données parcellaires mais pas d’élément inquiétant Utilisation déconseillée suspicion (homme ou animal) à confirmer ou à infirmer Utilisation contre-indiquée Risque prouvé chez l’homme Si bénéfice maternel majeur sans alternative thérapeutique : Jamais contre-indiqué en cours de grossesse Ne sont pas des contre-indications Contre-indication

Médicaments en cours de grossesse : 1- Médicaments tératogènes A proscrire en cours de grossesse, sauf indication exceptionnelle Acide valproïque (Dépakine®, Dépakote®, Dépamide®) Antimitotiques : méthotrexate, cyclophosphamide … Isotrétinoïne par voie orale (Curacné®), Acitrétine (Soriatane®) Misoprostol (Cytotec®) Mycophénolate (Cellcept®, Myfortic®) Thalidomide Utilisables en cours de grossesse en l’absence d’alternative thérapeutique plus sûre (avec diagnostic prénatal adapté) Autres anticonvulsivants : carbamazépine (Tégrétol®), épitomax (Topiramate®)… Lithium Anticoagulants oraux (AVK) Carbimazole (Néomercazole®)

Médicaments en cours de grossesse : 2- Médicaments fœtotoxiques contre-indiqués pendant la vie fœtale AINS et aspirine à posologie anti-inflammatoire IEC et antagonistes de l’angiotensine II (sartans) utilisables pendant la vie fœtale Psychotropes, immunosuppresseurs… 3- Médicaments pour lesquels le recul est encore insuffisant pour statuer 4- Médicaments considérés comme utilisables en cours de grossesse (non tératogènes, non fœtotoxiques)

Misoprostol : Cytotec®, Artotec®, Gymiso® (1/3) Analogue de prostaglandine E1 Tableau malformatif chez l’homme: Atteinte des noyaux des nerfs crâniens Syndrome de Moëbius : paralysie des 6° et 7° paires de nerfs crâniens, bilatérale le plus souvent (avec parfois atteinte d’autres paires crâniennes) 1 cas de trismus sévère (5° paire) avec rétrognathie, microstomie et altération de la succion/déglutition Anomalies de membres : Réductionnelles : agénésies de doigts, de phalanges, de métacarpes, absence unilatérale de pied, « anneaux de striction » ou autres : syndactylies, camptodactylies, pieds bots, arthrogrypose Quelques hydrocéphalies toujours associées aux anomalies précédentes

Misoprostol : Cytotec®, Artotec®, Gymiso® (2/3) Contextes d’exposition Au cours du 1° trimestre, parfois peu de précisions, avant 12 SA le plus souvent Tentative d’avortement clandestin dans la quasi-totalité des publications sauf dans l’étude prospective du CRAT (246 grossesses exposées, 96 % sur prescription) Posologie variable : 1 à plusieurs comprimés en prise unique ou répétée Association fréquente à d’autres produits à visée abortive: mifépristone, hormone, quinine, ergotamine, tisanes … Mécanisme d’action évoqué « Fetal Vascular Disruption Defect » dû aux contractions utérines induites par le misoprostol 

Misoprostol : Cytotec®, Artotec®, Gymiso® (3/3) Incidence de ces anomalies encore difficile à préciser mais semble faible: Etude prospective CRAT: 3 malformations compatibles parmi 152 enfants/fœtus soit 2% Etudes cas-témoins Moëbius: risque multiplié par 30 à 50 (dans la population générale ≈1 pour 50 000) Anomalies réductionnelles des membres: risque multiplié par 24 (dans la population générale ≈ 1 pour 5000) En pratique: en cas d’exposition au 1er trimestre, surveillance prénatale : Membres et motilité fœtale Système nerveux central Massif facial: rétrognathie, mouvements oculaires, troubles de la déglutition et absence de mimique

Mycophénolate (Cellcept®, Myfortic®) Immuno-suppresseur Tératogène chez l’animal à un niveau d’exposition inférieur à celui de l’homme ( DHT de 2g/j) rat : anophtalmies, agnathies, exencéphalies et hydrocéphalies lapin : extrophies cardiaques, reins ectopiques, hernies ombilicales ou diaphragmatiques. Passage placentaire chez l’homme: [cc néonatales] = [cc de la mère]

Mycophénolate (Cellcept®, Myfortic®) Tératogène chez l’homme Incidence: environ 25% (Hoeltzenbein M, Elefant E, Vial T et al. 2012) Syndrome polymalformatif anomalies de l’oreille: anotie ou microtie ± atrésie des CAE fentes labio-narinaires ou palatines micrognathies cardiopathies colobomes oculaires atrésies de l’oesophage, anomalies rénales (ectopie, agénésie), agénésies du corps calleux… Taux de FCS élevé (près de 50%)

Mycophénolate (Cellcept®, Myfortic®) Mycophenolate Mofetil in Pregnancy After Renal Transplantation: A Case of Major Fetal Malformations. Le Ray, Camille; Coulomb, Aurore; Elefant, Elisabeth; Frydman, Rene; Audibert, Francois Obstetrics & Gynecology. 103(5, Part 2) Supplement:1091-1094, May 2004. Figure 1. Fetus with widely open left cleft lip and palate, ocular hypertelorism, and micrognathia. © 2004 The American College of Obstetricians and Gynecologists. Published by Lippincott Williams & Wilkins, Inc. 2

Mycophénolate (Cellcept®, Myfortic®) Mycophenolate Mofetil in Pregnancy After Renal Transplantation: A Case of Major Fetal Malformations. Le Ray, Camille; Coulomb, Aurore; Elefant, Elisabeth; Frydman, Rene; Audibert, Francois Obstetrics & Gynecology. 103(5, Part 2) Supplement:1091-1094, May 2004. Figure 2. Right lateral view of the fetus showing severe malformation of the external ear, with microtia and external auditory duct atresia. © 2004 The American College of Obstetricians and Gynecologists. Published by Lippincott Williams & Wilkins, Inc. 3

Mycophénolate (Cellcept®, Myfortic®) Test de grossesse avant la mise sous traitement Contraception efficace (pas préservatifs) pendant toute la durée du traitement et au moins 5 demi-vies après l’arrêt (environ 5 jours en théorie)

Acide Valproïque (Dépakine®, Depakote®, Depamide®) Tératogène (9 à 15%) Cardiopathies Spina bifida (2 à 3% vs. 0.05%) Fentes labiales et/ou palatines Craniosténoses : trigonocéphalie Malformations rénales, urogénitales (hypospadias) Anomalies membres : réductionnelles, pré-axiales, arachnodactylie… Dysmorphie faciale caractéristique Retards psychomoteurs (QI ↓ 10 points) Troubles envahissants du développement (6 à 9% vs 0.5%) Autre enfant atteint dans la fratrie : risque majeur de récidive

Acide valproïque Acide valproïque et grossesse En pratique Très bon passage placentaire Effets tératogènes, néonatals et neuro-comportementaux En pratique Le plus malformatif des antiépileptiques et des thymorégulateurs En dessous de 1g/j le risque existe L’acide folique n’est pas préventif Tout faire pour envisager une alternative thérapeutique chez la jeune femme (chez la petite fille ?) Contraception efficace pendant le traitement (pas d’interaction avec oestro-progestatifs)

Foetotoxicité des médicaments AINS IEC/Sartans

Inhibiteurs Enzyme de Conversion (Lopril® Renitec® …) Sartans (Hyzaar®, Cozaar®, Tareg® ...) Pas d’élément inquiétant retenu sur le plan malformatif Risque fœtotoxique essentiellement +++ Atteinte rénale (oligoamnios, anamnios, anurie) avec dysgénésie tubulaire histologique Parfois irréversible, voire fatale Anomalies d’ossification de la voûte crânienne (absence d’écaille temporale, voire plus) Conduite à tenir En prévision d’une grossesse : changer le traitement En cas d’exposition au 1er trimestre : pas d’inquiétude particulière, pas d’interruption de grossesse, relais thérapeutique. Prescription contre-indiquée après le 1er trimestre

AINS (dont inhibiteurs COX-2) et aspirine ≥ 500 mg/j Peu de données en début de grossesse mais pas d’inquiétude sur le plan malformatif, risque de fausse couche évoqué Toxicité fœtale/néonatale cardiopulmonaire et rénale : Constriction partielle ou totale in utero du canal artériel, insuffisance rénale Parfois mort fœtale in utero (en particulier si la prise est proche de l’accouchement) Liée à inhibition de synthèse des prostaglandines : effet de classe La maturation cardiaque et rénale commence pendant l’organogenèse : attention aux prises chroniques avant 24 SA Avant 5 mois : éviter si possible d’utiliser un AINS Après 5 mois (24 SA) : tous les AINS sont contre-indiqués même en prise ponctuelle y compris ceux utilisés comme antalgiques (ibuprofène : Advil®, Nurofen®…) quelle que soit la voie, même cutanée (sauf oculaire car quantités minimes)

Traitement de pathologies courantes Douleur et inflammation Allergie

Antalgiques Paracétamol Palier 1 13/09/09 Antalgiques Début de grossesse : données très nombreuses et rassurantes Aucune foetotoxicité connue aux doses thérapeutiques usuelles Données nombreuses et rassurantes en début de grossesse Sd de sevrage néonatal décrit si traitement chronique à doses suprathérapeutiques ou toxicomanie Dépression respiratoire théorique possible si fortes doses juste avant ou pendant l’accouchement Peu de données début de grossesse mais rien d’inquiétant Sd de sevrage néonatal possible si traitement chronique Paracétamol Palier 1 Peut être utilisé toute la grossesse aux poso usuelles Codéine Palier 2 de 1ère intention : Peut être utilisée toute la grossesse Tramadol (Topalgic®) Palier 2 de 2ème intention 25

Antalgiques Morphine : 13/09/09 Antalgiques Nombreuses données rassurantes en début de grossesse Syndrome de sevrage néonatal possible si traitement chronique : irritabilité, trémulations, cri aigu, hypertonie survenant à distance de la naissance (de quelques heures à quelques jours) Dépression respiratoire si fortes doses juste avant ou pendant l’accouchement Morphine : Palier 3 Prescription possible toute la grossesse 26

Corticoïdes Données début de grossesse Les corticoïdes peuvent être utilisés toute la grossesse quelles que soient la voie et la posologie Données début de grossesse Animal : effet tératogène en fonction des espèces Homme : pas d’augmentation du risque malformatif global Risque fœtal et néonatal (voie générale) Risque de RCIU évoqué en cas de prise chronique Insuffisance surrénalienne aiguë néonatale exceptionnelle Voie générale Préférer prednisone (Cortancyl®), prednisolone (Solupred®), méthylprednisolone (Solumédrol®) Si traitement en fin de grossesse, surveillance poids, diurèse, glycémie du nouveau-né Voie locale : inhalée, cutanée … Passage systémique faible Inhalés : béclométhasone (Bécotide®), budésonide (Pulmicort®), fluticasone (Flixotide®): prescrition possible Pas de précaution particulière c/o nouveau-né 27

Antihistaminiques H1 Peuvent être prescrits toute la grossesse: Données cliniques très nombreuses et rassurantes Fexofénadine (Telfast®) Cétirizine (Virlix®) Lévocétirizine (Xyzall®) Loratadine (Clarityne®) Desloratadine (Aerius®) Antihistaminiques atropiniques et sédatifs Prudence en fin de grossesse Polaramine®, Atarax®… 28

Infectieux Fluoroquinolones Infection urinaire basse Mycose vaginale

Fluoroquinolones (FQ) (1) Animal Pas d’effet malformatif avec les FQ Effet sur le cartilage articulaire uniquement en exposition postnatale Pas décrit lors de l’administration pendant la gestation Données cliniques Données plus nombreuses avec norfloxacine et ciprofloxacine Ciprofloxacine (Ciflox®): ~700 grossesses au 1er trimestre: pas d’↑ du taux de malformations ~ 200 grossesses 2ème trimestre et/ou 3ème trimestre: pas d’effet foetal ou néonatal particulier Pas d’atteinte fœtale articulaire décrite en transplacentaire (quelle que soit la FQ) 30

Fluoroquinolones (FQ) (2) En pratique Pas d’inquiétude si exposition à une FQ en début de grossesse Prescription : Ciprofloxacine (Ciflox®) : prescription possible quel que soit le terme de la grossesse 2ème intention : ofloxacine (Oflocet®), lévofloxacine (Tavanic®) 3ème intention : moxifloxacine (Izilox®), péfloxacine (Péflacine®) Pas de problème par voie auriculaire et oculaire 31

Traitement de l’infection urinaire basse ECBU avant la mise sous traitement et 8-10 jours après la fin du traitement Avant résultats ECBU ATB probabilistes les mieux évalués quel que soit le terme de grossesse Avec l’antibiogramme Céfixime (Oroken®) usage répandu, pas d’inquiétude Si ne convient pas: Nitrofurantoïne (Furadantine®) Données très nombreuses et recul très important en traitement aigu Bêta-lactamines (amoxicilline, Augmentin®,…) Norfloxacine (Noroxine®) Ciprofloxacine (Ciflox®) Cotrimoxazole (Bactrim®) : données nombreuses doublement du risque malformatif global avec en particulier anomalies de fermeture du tube neural et cardiopathies - à confirmer utilisation possible après 10 SA Fosfomycine (Monuril®) : données peu nombreuses mais rien d’inquiétant

Mycose vaginale Éviter les spécialités contenant plusieurs principes actifs Antifongiques locaux les mieux évalués en cours de grossesse imidazolés possibles quel que soit le terme Autres imidazolés possibles si bénéfice thérapeutique Fluconazole (Béagyne®, Triflucan®) possible en prise unique de 150 mg quel que soit le terme Miconazole (Daktarin®) Données très nombreuses et rassurantes Econazole (Pévaryl®) Données nombreuses et rassurantes Données très nombreuses et rassurantes pour un traitement bref (dose unique 150 mg) Plusieurs cas-isolés de malformations pour traitement de plusieurs mois > 400-800 mg/j

Gastro-entérologie Nausées, vomissements RGO

Antiémétiques On préfèrera: 13/09/09 Antiémétiques On préfèrera: Doxylamine (Donormyl®) ou Métoclopramide (Primpéran®…) Si peu efficaces ou mal tolérés: Ondansétron (Zophren®) Quel que soit le terme de la grossesse Données publiées très nombreuses et rassurantes Plusieurs milliers de grossesses au 1er trimestre En France, la doxylamine n’a pas l’AMM dans cette indication, mais au Canada c’est l’antiémétique de référence chez la femme enceinte (+ approuvé aux USA en avril 2013) 1 étude récente ≈ 30 000 grossesses au 1er trimestre confirme ces conclusions ≈ 1500 grossesses au 1er trimestre 35 35

Reflux gastro-oesophagien Pansements gastro-intestinaux Pas d’absorption intestinale : Argile (Smecta® …) Diméticone (Polysilane® …) Antiacides Alginates (Gaviscon®) Sels aluminium et magnésium (Maalox® …) : absorption négligeable à doses usuelles Antihistaminiques H2 Ranitidine (Raniplex®) Inhibiteurs de la pompe à protons Oméprazole (Mopral®) et ésoméprazole (Inexium®)

Aspects pratiques Ne pas oublier le conseil pré-conceptionnel chez les patientes qui ont une pathologie chronique !

Découverte d’une grossesse pendant un traitement Ne pas arrêter brutalement un traitement chronique, sauf : isotrétinoïne, méthotrexate, acide valproïque (dans certains cas) IEC-sartans Prendre son temps pour faire le point sur : les conditions exactes de l’exposition le risque encouru et le dépistage possible les alternatives thérapeutiques envisageables S’informer +++

Où trouver des informations sur médicaments et grossesse ? Ansm htpp://ansm.sante.fr Travail du groupe « Reproduction, Grossesse et Allaitement » Centres Régionaux de Pharmacovigilance (adresses dans le Vidal) Laboratoires fabricants ( +/- ) Bases de données bibliographiques: Reprotox, Teris, Shepard, Reprotext, Motherisk…

Centre de Référence sur les Agents Tératogènes (CRAT) http://www.lecrat.org Tel/fax : 01 43 41 26 22 Hôpital Armand-Trousseau 26, av Dr Netter 75012 Paris

Le Centre de Référence sur les Agents Tératogènes - CRAT- Hôpital Trousseau www.lecrat.org