L'épidémiologie en appui de la compréhension des risques pour les professionnels. Applications pour la toxicité chronique (Etude Agrican) Pierre Lebailly Inserm UMR1086, Caen

Plan de la présentation : C’est quoi l’épidémiologie ? Quel poids des cancers et quelles évolutions ? Quels risques en milieu agricole ? Qu’apporte et apportera AGRICAN ? Perspectives

Plan de la présentation : C’est quoi l’épidémiologie ? Quel poids des cancers et quelles évolutions ? Quel risque en milieu agricole ? Qu’apporte et apportera AGRICAN ? Perspectives

Définitions Epidémie Nombre inhabituel de cas dans une population donnée à un moment donné Pas exclusivement infectieux Epidémiologie « Etude de la distribution des déterminants (âge, habitudes de vie, sexe…) des problèmes de santé dans les populations humaines et application de cette étude à la prévention des problèmes de santé »

Enquêtes épidémiologiques Etiologique/analytique Epidémiologie d’observation Descriptive (registres...) Epidémiologie expérimentale (« exposition » contrôlée par l’investigateur) « Malades » (essais thérapeutiques) « Population générale » Intervention en santé publique: dépistage, prévention...) Enquêtes épidémiologiques

Enquêtes étiologiques de type cas-témoins ? (Enquêtes dites rétrospectives) 6 Témoins (2 sur 6 sont exposés) appariés sur les cas… « Risque » = (2 x 4) / (1 x 2) = 4 3 Cas (2 sur 3 sont exposés) Exposé au facteur de risque suspecté Non-exposé au facteur de risque Malade de la maladie d’intérêt

Interprétation de la valeur du « risque » 4 9 0,8 Facteur de risque ? Risque = 4 1 Facteur de risque ! Risque = 4 1 4 7 2 Facteur protecteur ! Risque = 0,8 1 0,8 0,9 0,7

Interprétation de la valeur du « risque » Non différent de 1 Il n’y a pas d’association entre l’exposition et l’état de santé concerné > 1 IC95% > 1 L’association est positive, le risque de maladie est plus fort chez les sujets exposés que chez les sujets non exposés = Facteur de risque < 1 IC95% < 1 L’association est inverse, le risque le maladie est moins fort chez les sujets exposés = Facteur protecteur

Enquêtes étiologiques de type cohorte (ex: AGRICAN) ? Inclusion : 12 sujets Qui est malade ? Exclusion des 3 malades Qui est exposé ? Suivi des 9 sujets restant dont 5 exposés Qui devient malade ? Quid de l’exposition ? 5 nouveaux malades sur la période de suivi (4 chez les exposés et 1 chez les non exposés) Risque=(4/5) / (1/4) = 3,2 Exposé Non-exposé Malade

Validité et manque de précision Non biaisé Précis Biaisé Non précis Non biaisé Non Précis Biaisé

Notion de biais Etapes de survenue Sélection des sujets : biais de sélection Collecte de l'information : biais de classement Analyse des données : biais de confusion Un exemple ?

Epidémiologie : le bon sens suffit-il (Rothman, 2007) ? Exemple « basique » : Cohorte de Whickman en GB, constituée en 1972-74 Rôle du tabac dans la mortalité féminine ? Suivi après 20 ans selon le tabagisme à l’inclusion Le tabac est un facteur protecteur !? Fumeuses Non Fumeuses Décédées 139 230 Vivantes 443 502 Total 582 732 Risque de décès 24% 31% Risque chez les fumeuses ? Risque=0,77 !!!

Prise en compte de la structure d’âge ? Risque/Classe d’âge Fumeuses Non Fumeuses RR Risque % total 18-24 ans 2,2 0,04 9% 0,02 8% 25-34 ans 1,3 21% 0,03 35-44 ans 2,2 0,13 19% 0,06 17% 45-54 ans 1,4 0,21 22% 0,15 11% 55-64 ans 1,3 0,44 20% 0,33 65-74 ans 1,1 0,88 7% 0,78 18%  75 ans 1,2 1,2 2% 1,00 Total 0,24 100% 0,31 74% 91%

Prise en compte de la structure d’âge ? Risque/Classe d’âge Fumeuses Non Fumeuses RR Risque % total 18-24 ans 2,2 0,04 9% 0,02 8% 25-34 ans 1,3 21% 0,03 35-44 ans 2,2 0,13 19% 0,06 17% 45-54 ans 1,4 0,21 22% 0,15 11% 55-64 ans 1,3 0,44 20% 0,33 65-74 ans 1,1 0,88 7% 0,78 18%  75 ans 1,2 1,2 2% 1,00 Total 0,24 100% 0,31 L’âge était un facteur de confusion du lien entre tabagisme et décès

Avantages/inconvénients des études cas-témoins et de cohorte Cohortes Evènements de santé rares ?   Expositions rares ? Plus d’une exposition ?  Plus d’un évènement de santé ? Définition du statut malade/non-malade ? (prospective)  (historique) Définition du statut exposé/non-exposé ?  (mémoire) Sources de données existantes ?  (historique)

… Pas de règle absolue (pas une check list !!!) (d’après Sir AB Hill (1897-1991)) - Force de l’association - La relation facteur-évènement, doit-être constante et reproductible - Spécificité ; - Temporalité ; - Relation dose-effet (gradient biologique) ; - Plausibilité biologique ; - Cohérence avec les connaissances actuelles ; - Arguments expérimentaux ; … Pas de règle absolue (pas une check list !!!) et pas de critère statistique de causalité !

Petite histoire du lien entre cancer des poumons et tabagisme (Richard Doll, 1912-2005) Dès années 30 : début épidémie de cancers bronchopulmonaires Scepticisme car cause inconnue : tabac ? pollution automobile ? chauffages ? bitumes ?

Consommation de tabac Taux de mortalité par cancers pulmonaires ANNEES

Petite histoire du lien entre cancer des poumons et tabagisme -1ère enquête « cas-témoins » hospitalière de 1948-52 (Doll et Hill, 1950) « appariement » sur âge et sexe, contrôle de biais de classement Tabac est le plus fort « facteur de risque »

Cohérence du déclaratif sur le tabagisme !? Premier Interrog. Sur tabagisme Deuxième « interrogatoire » sur le tabagisme Cohérence du déclaratif sur le tabagisme !?

-Enquête de cohorte prospective sur 35 000 médecins (initiée en 1951)

Mortalité Par cancer pulmonaire Mortalité Toutes causes

BMJ 2004 Suivi de la cohorte de 1951 à 2001

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Causes de décès en France Métropolitaine Hommes (N=274.600) Femmes (N=264.483) Total : Cancers : 158.848 décès / Mal Cardio. : 142.456 décès Causes de décès en France Métropolitaine (Année 2010) N = 539.083 décès , Maladies cardiovasculaires 30,2% Tumeurs 26,3% ; Causes externes 5,9% respiratoires Mal définis 9,6% Maladies système nerveux 7,7% Autres 14,4% Autres 13,5% 24,7% 34,6% 8,4% 6,4% 4,7%

Registres des cancers en France (en 2012) Spécialisés (n=11) Généraux (n=12) En faisabilité (n=2) + Registres Nationaux (enfants, n=2) 25 registres des cancers  20% population 1982 1994 1978 1975 1994 1988 1997 1978 1997 1979 2001 1982 1986

L’augmentation du nombre de cas de cancers en France ? 1980 Proj. 2011 Augmentation ? Hommes 97.000 207.000 +113% Femmes 73.000 158.500 +117% Ensemble 170.000 365.500 +115% Augmentation de la population (20%) +11 Millions (+0,4%/an)  Progrès du diagnostic et du dépistage  « Vrai » augmentation du risque Vieillissement (25%) + 8 ans (+ 3m/an) Source : réseau FRANCIM

Etat des connaissances sur les facteurs de risque de cancers Bonne (>80%) Moyenne (30-80%) Pauvre (<30%) Poumon (1er) Estomac (6ème) Sein (1er) Utérus (4ème) Mélanome (20ème) Prostate (2ème) Plèvre (19ème) Vessie (8ème) Colon-rectum (3ème) Ovaire Hémato Cerveau Thyroïde/testicules Inconnu 46% Tabac 37% Hommes Fumeurs Part des facteurs inconnus : 46% Pollution 0,1% Alcool 9% Profession 4% Infections 0,4% UV 0,5% Obésité 1% 3% Manque activité physique Hommes non-Fumeurs : Part des facteurs inconnus : 85% Source : Les causes des cancers en France (rapport 2007, CIRC/Expertise INSERM)

Plan de la présentation : C’est quoi l’épidémiologie ? Quel poids des cancers et quelles évolutions ? Quels risques en milieu agricole ? Qu’apporte et apportera AGRICAN ? Perspectives

Facteurs de risque « agricoles » Essence, fuel, produits solvants, biocides … Poussières organiques et inorganiques Zoonoses Virus, bactéries Emissions polluants/tracteur,… Ultra Violets Pesticides Insecticides Fongicides Herbicides Rodenticides >90 familles >900 matières actives >9000 produits

Pesticides et risques de cancer? Produits chimiques naturels ou de synthèse > 100 familles > 1.000 matières actives > 10.000 spéc. commerciales Sources d’exposition ? - Professionnelle (Agriculture, fabrication…) - Alimentaire (fruits, légumes, eau…) - Environnementale (agriculture, lutte antivectorielle…) - Domestique (jardin, fourmis, moustiques, cafards…) - Médicaments Pour l’homme : anti-poux, antimycoses… Pour les animaux : antitiques, antipuces… - Traitement du bois (charpente, fenêtres) …

Vente de pesticides pour l’agriculture - 2011 Marché Mondial : 44 Milliards $ (30 en 2006…) France : 1,9 Milliards € (5ème pays) Depuis 2009 :  60.000 tonnes/an DDT > 5.000 Tonnes/an

Historique cancers & agriculture(pesticides) 1900s : Premières alertes (trempages de moutons en GB…) 1940s : Première Cohorte : Arséniates (Hill 1948)… 1960s : OCs dans graisses humaines (Abbott 1968…) 20 études (USA, GB, Inde, Israël…) Etudes écologiques aux USA… Fin 1980s : beaucoup de cohortes historiques & études cas-témoins… …NIH (NCI) & EPA  Agricultural Health Study (AHS) French epidemiological studies on Cancers & pesticides? - Séries de cas (Poumons, Galy et al. 1963) - Benhammou et al., 1988 (Poumons) - Daurès et al. : 1991 (lymphomes) / Nisse et al. : 1991 (syndromes) - Viel et al. : 1993 (lymphomes) 1995 (vessie) 1998(cerveau) - Hours et al. : 1994 (vessie) - Notre unité : 1994 (« petite » cohorte prospective avec biomarqueurs) - Baldi et al. : 1998 (cerveau) Amboise et al. : (2005) ...AGRICAN

Viel et coll. 1993 Décès par leucémie et Occupation des sols ?

Méta-analyses Agriculture & Cancers Autres méta-analyses: Acquavella (Monsanto) 1998 Blair (NCI) 1992 Lèvres : +100% Applicateurs de pesticides Prostate +24 % LNH +34 % Autres méta-analyses: Tous cancers: Keller-Byrne, 1997 Cancers spécifiques: Khuder 1995, 1997, 1998 Van Maele Fabry 2004… Lebailly et al 2007

Limites des études épidémiologiques antérieures -Etudes rétrospectives Cohortes historiques Etudes cas-témoins Puissance statistique Qualité des données d’exposition aux pesticides Variété des pathologies concernées Voies d’amélioration ? Développement d’outils de mesure d’exposition Cohortes prospectives de grande taille Epidémiologie dite moléculaire …

Agricultural Health Study (cf site web www.aghealth.org) -Utilisateurs professionnels de pesticides (licence type certiphyto) Agriculteurs (n50.000) 50 pesticides étudiés ! Applicateurs commerciaux (n5.000) -Conjoints d’agriculteurs (n 30.000) -Iowa et Caroline du Nord donc céréaliers et polyculture-élevages -Inclusion : 1993 à 1997 + Score d’exposition ! > 170 publications !

Cancers-agriculture (pesticides) : AHS

Cancers-agriculture (pesticides) : AHS Carbofuran (Bonner 2005) Diazinon (Beane Freeman 2005) Malathion (Bonner 2007) Terbufos (Bonner 2010) Coumaphos (Christensen 2010) Metribuzin (Delancey 2009) Glyphosate (De Roos 2005) Captan (Greenburg 2008) Pendimethalin (Hou 2006) Trifluralin (Kang 2008) Dichlorvos (Koutros 2008) Imazethapyr (Koutros 2009) Alachlor (Lee 2004a) Chlorpyrifos (Lee 2004b) Butylate (Lynch 2009) Cyanazine (Lynch 2006) Fonofos (Mahajan 2006a) Phorate (Mahajan 2006b) Carbaryl (Mahajan 2007) Chlorothalonil (Mozzachio 2008) Paraquat (Park 2009) OCs (Purdue 2006) Permethrin (Rusiecki 2009) Atrazine (Rusiecki 2004) Metolachlor (Rusiecki 2006) Dicamba (Samanic 2006) EPTC (Van Bemmel 2008) Poumons Poumons / Leuk / Colon Poumons / Rectum / Pancréas Colon proximal / Vessie Vessie Poumons / Rectum / Pancréas / Leuk / Brain Leuk. / prostate Mélanomes / Poumons (lindane) / Colon (Aldrine) / Rectum (Chordane) / Leuk / LNH MM Pancréas / Colon / Leuk.

Cancer pulmonaire chez les agriculteurs ? AHS: 50 « analysés » 3 herbicides -Pendimethalin (N / N? / N?) -Métolachlor (N / Y / Y?) -Dicamba (N / N / N?) 5 insecticides -Carbofuran (N? / N / N?) -Chlorpyrifos (N / N / N) -Diazinon (? / N? / N?) -Dieldrine (N / Y / Y?) Alavanja et al. 2004

Plan de la présentation : C’est quoi l’épidémiologie ? Quel poids des cancers et quelles évolutions ? Quels risques en milieu agricole ? Qu’apporte et apportera AGRICAN ? Perspectives

Cohorte AGRICAN Population Evaluation des expositions Etat de santé 11+1 départements disposant de registres de cancer; Affiliés Mutualité Sociale Agricole : en activité/retraités, exploitants/salariés; 18 ans révolu au 1er janvier 2004; résidence dans le département concerné; plus de 12 trimestres de cotisation validés; Evaluation des expositions à l’inclusion par auto-questionnaire postal au suivi [MSA (annuel), nouveau questionnaire en 2012-2014 PESTIMAT /PESTEXPO Etat de santé Statut vital (MSA / Répertoire National de l’Identification des Personnes Physiques) Causes de décès (Centre d’épidémiologie pour les causes médicales de décès, CépiDC) Incidence des cancers (registres réseau FRANCIM) Autres maladies (ex: Bronchite Chronique)

Interrogations annuelles bases MSA Déroulement de l’étude AGRICAN Interrogation Registres de cancers Constitution cohorte Vérification des données-vidéocodage Analyse des données du questionnaire N=184.000 (prévalences…) Envoi questionnaires de suivi / Relances Envoi questionnaires / Relances Dépouillement et numérisation questionnaires Interrogations annuelles bases MSA 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013… 2020 Interrogations annuelles RNIPP/CépiDC Quelques chiffres 1 Million de courriers 5.000 appels 190.000 retours 184.000 inclusions

Tabagisme des hommes d’AGRICAN % DM : 5,3 3,8 4,2 5,8 4,3 6,2 7,4 3,8 4,5 3,1 5,4 100 90 80 36,7 41,3 34,8 44,4 46,1 39,8 44,6 43,5 70 46,8 46,2 46,3 % 60 14,4 50 17,9 15,3 10,5 13,7 9,3 12,9 12,3 9,7 9,6 10 40 30 45,7 20 39,6 41,5 37,6 40,3 42,2 37,3 38,7 39,7 38,8 37,7 10 21 25 33 38 44 50 67 68 80 81 85 Départements Ancien fumeur Fumeur actuel Jamais fumé

Antécédents de tabagisme chez les hommes Sa_Tous Nsa_Tous 90 BS_2005 80 70 60 50 % tabagisme sur la vie 40 30 20 10 26;35 36;45 46;55 56;65 66;75 Sa = cotisants uniquement comme salariés Nsa = cotisants Nsa et mixte

Tabagisme des femmes d’AGRICAN % DM : 9,8 7,3 8,3 9 7 10,6 13,8 5,6 5,5 9 8,3 100% 80% 68,1 60% 73 74,9 77,6 76 80,2 76 79,5 75,9 78,3 75,4 40% 20% 9,9 6,7 7,5 5,3 2,4 3,7 4,9 5,2 5,8 5,6 3,4 13 13 10,2 12 8,5 8,5 6,9 9 9,2 7,7 8,6 0% 21 25 33 38 44 50 67 68 80 81 85 Départements Ancien fumeur Fumeur actuel Jamais fumé

Antécédents de tabagisme chez les femmes 70 60 Sa_Tous 50 Nsa_Tous BS_2005 40 % tabagisme sur la vie 30 20 10 26;35 36;45 46;55 56;65 66;75 Sa = cotisants uniquement comme salariés Nsa = cotisants Nsa et mixte

Utilisation de pesticides (exposition directe) quelle que soit la culture traitée en fonction du sexe Femmes Hommes - Tous - Côte d’Or (21) - Doubs (25) - Gironde (33) - Isère (38) - Loire Atlantique (44) - Manche (50) - Bas Rhin (67) - Haut Rhin (68) - Somme (80) - Tarn (81) - Vendée (85) 9% 6% 11% 11% 8% 6% 7% 13% 9% 7% 13% 6% 48% 56% 33% 49% 48% 43% 39% 50% 46% 55% 52% 55%

Exposition à des pesticides (expositions directe & indirecte) en viticulture en fonction du sexe Femmes Hommes Utilisation de pesticides ? Toutes cultures Exposition pesticides en Viticulture ? - Indirecte (ré-entrée ± vendanges) - Directe (utilisation) - Directe & Indirecte 9% (6-13%) 92% 81% 0,4% 11% 48% (33-56%) 93% 31% 2% 60% Contamination réelle mg/journée de travail 100 14,2 10 9,6 + + 1 1,2 Ré-entrée Traitement 0.1 (n~ 60) 300j/an 80j l’été (n~ 30) 5 à 10j/an Vendanges 0.01 (n~ 100) 14-21j/an

Causes de décès au sein d’AGRICAN (2005-20009) ? Hommes Risque (effectifs) Femmes Risque (effectifs) Toutes causes -32% (6.741) -29% (4.709) Cardiovasculaires -32% (1.998) -27% (1.653) Tous cancers - 33% (2.218) -24% (1.187) Poumons -51% (338) -40% (77) Mélanomes - 5% (28) -12% (15) Sein + 24% (9) -30% (173) Prostate -22% (317) Ovaire -17% (72) « Sang » - 17% (221) -8% (145) Rein -16% (66) -36% (19)

Causes de décès au sein d’AGRICAN (2005-20009) ? vs AHS (1993-2007) Hommes Risque (effectifs) AGRICAN vs AHS Femmes Risque (effectifs) AGRICAN vs AHS Toutes causes -32% vs -46% -29% vs -48% Cardiovasculaires -32% vs -46% -27% vs -53% Tous cancers - 33% vs -39% -24% vs -35% Poumons -51% vs -53% -40% vs -62% Mélanomes - 5% vs -24% -12% vs -25% Sein + 24% vs ? -30% vs -20% Prostate -22% vs -19% Ovaire -17% vs -30% « Sang » - 17% vs -12% -8% vs -3% Rein -16% vs -13% -36% (19) vs -39%

Plan de la présentation : C’est quoi l’épidémiologie ? Quel poids des cancers et quelles évolutions ? Quels risques en milieu agricole ? Qu’apporte et apportera AGRICAN ? Perspectives

Etapes suivantes pour AGRICAN ? - Suivi « santé » continue (jusqu’en 2020 au moins) Causes de décès Nouveaux cancers Autres ? -Suivi des expositions (nouveau questionnaire 2013-2014) -Nouveau bulletin d’information (2013) agrican@baclesse.fr 2013-2014 : Analyses internes (facteurs de risque) Cancers pulmonaires Cancers de la Prostate et du sein Cancers de la vessie Cancers du « sang » (AGRICOH, 3 cohortes) …

Consortium AGRIcultural COHorts (AGRICOH) 11 Pays – 27 cohortes prospectives http://agricoh.iarc.fr/ 3 3 1 1 1 3 2 2 1 2 2 2 Projets en cours ? -Cancers du « sang » -Asthme -Cancers pulmonaires (endotoxines)… 1

 Danger X Exposition = Risque (d’après Sir AB Hill (1897-1991)) Encore attendre… en observant ?? Agir fortement sur l’exposition !! Tester des actions de réduction efficace de l’utilisation et de l’exposition  Danger X Exposition = Risque - Force de l’association - La relation facteur-évènement, doit-être constante et reproductible - Spécificité ; - Temporalité ; - Relation dose-effet (gradient biologique) ; - Plausibilité biologique ; - Cohérence avec les connaissances actuelles ; - Arguments expérimentaux ; … Pas de règle absolue (pas une check list !!!) et pas de critère statistique de causalité !

Un grand merci ! Place aux questions ? agrican@baclesse.fr Financements ? Inclusion : MSA, Ligue Contre le Cancer, ANSES, Conseil Régional Basse-Normandie, ARC, Fondation de France, InCA, Conseil Général du Calvados, UIPP Suivi de l’état de santé ? Ligue, ANSES (ONEMA) Phase 2 questionnaire ? MSA, UIPP, Ligue