Transplantation rénale abo-incompatible Charlotte Laurent 16/12/2014

Pourquoi ? Don vivant « simple » insuffisant : don croisé don HLA incompatible don ABO incompatible

Un peu d’histoire… 1980 : Alexandre et al 26 patients (EP et splénectomie) Survie à 2 ans entre 50 et 88% 1955 : Hume et al Néphrectomie J17 > 1980 2007 : Tyden et al. Round 1 La première tentative délibérée pour surmonter les barrières ABO a débuté au début des années 1970 avec la transplantation de reins A2 de donneurs cadavériques chez des receveurs O [1], dont le résultat à long terme a été comparable à celui que l’on obtenait à cette époque avec les greffons ABO compatibles [1, 2] 1. BRYNGER H, BLOHMÉ I, LINDHOLM A et al. Transplantation of cadaver kidneys from blood group A2 donors. Transplantation Proc, 1982 ; 14 : 195. 2. RYDBERG L, BREIMER ME, SAMUELSSON BE et al. Blood group ABO-incompatible (A2 to O) kidney transplantation in human subjects : A clinical, serologic, and biochemical approach. Transplantation Proc, 1987 ; 19 : 4528-4537. Round 2: Dans les années 1980, Guy Alexandre (Bruxelles) a réalisé la première série de transplantations rénales DV ABO incompatibles en utilisant des donneurs A1 et B [3]. 3. ALEXANDRE GP, SQUIFFLET JP, DE BRUYERE M et al. Present experiences in a series of 26 ABOincompatible living donor renal allografts. Transplantation Proc, 1987 ; 19 : 4538-4542. Survie à 2 ans = 88% chez patients et donneurs apparentés et 50% chez non apparentés Round 3 : le japon. Par la suite, plus de 500 cas de transplantations rénales DV ABO incompatibles ont été rapportés dans le monde [4-6], en utilisant des protocoles immunosuppresseurs légèrement différents qui, dans la plupart des cas, comportaient une élimination préopératoire des anticorps et une splénectomie. La survie du greffon a été très bonne dans ces séries, à peine inférieure à celle des séries ABO compatibles dans lesquelles quelques cas de rejet médié par les anticorps ont été enregistrés [6]. Tyden 2007 : 60 ABOi dans une pop de 334 TR DV entre 2002 et 2006. IS = Ritux 375 mg/m² 4 semaines avant IA, MMF-tacro-CTC 7-10j avant début IA IgIV à,5 g/kg et IA (glycosorb) 4 séances/semaine pour titre IgG < 1/8. Tous mismatch ABO sauf donneur AB pour receveur O. IA post op en fc du lieu de TR, pas systématique. Survie à 2 ans = 97% ABOi vs 95% ABOc. Pas de rejet décrit. Pas de mort encéphalique pour shintoisme 30% des DV = ABOi 60 TR ABOi 97% survie à 5 ans, idem ABO c Rituximab Muramatsu et al. WJT 2014

Groupe sanguin = expression d’un antigène à la surface cellulaire Polysaccharides à faible polymorphisme exprimés sur les érythrocytes et les cellules endothéliales Groupe O = Pas d’Ag Groupe B = Ag B Groupe A = Ag A 2 sous types A1 et A2 A2 = 20% chez sujets blancs vs 0,15% chez asiatiques Expression minime de A2 Les antigènes glucidiques des groupes sanguins AB(O)H et apparentés sont synthétisés par un grand nombre d’enzymes spécifiques déterminées génétiquement, les glycosyltransférases [9]. Les antigènes ABH peuvent donc être considérés comme des produits géniques secondaires contrairement aux antigènes protéiques, tels que les antigènes HLA, qui sont des produits géniques primaires [10]. Le polymorphisme connu des antigènes HLA est ainsi dû à un polymorphisme au niveau des gènes tandis que pour les antigènes glucidiques, le polymorphisme est présent à la fois au niveau des gènes et au niveau des produits précurseurs avec une compétition entre précurseurs [10]. Les déterminants antigéniques des trisaccharides terminaux des groupes sanguins A et B sont liés à diverses structures de la chaîne principale aboutissant à un grand nombre d’antigènes A et B structurellement différents [9, 11, 12] et ces structures ont une distribution organique et cellulaire spécifique [12-14]. De plus, les structures des oligosaccharides ABH des glycoprotéines et des glycolipides varient au sein d’une population cellulaire spécifique [15, 16]. Rh, Kell, Duffy n’impactent pas la survie du greffon rénal car ne sont pas exprimés sur endothélium Rostaing et al. Néphrologie et thérapeutique 2014

Règles de compatibilités Muramatsu et al. WJT 2014

Anticorps « anti groupe » IgM (pentamère) = Titre NaCl (Ac hémagglutinant) Ac réguliers car présents naturellement en dehors de toute immunisation IgG (monomère) = Titre IAT (= coombs indirect ; antiglobuline pour lier les complexes immuns) Ac immuns ou irréguliers car sont acquis secondairement. Le taux d’anticorps est exprimé sous forme d’un titre, qui est la dilution maximale du sérum du receveur provoquant l’agglutination Les antigènes glucidiques des groupes sanguins AB(O)H et apparentés sont synthétisés par un grand nombre d’enzymes spécifiques déterminées génétiquement, les glycosyltransférases [9]. Les anticorps anti-A et anti-B sont des anticorps présents naturellement et les taux sériques de ces anticorps sont, en clinique, quantifiés par la détermination de l’activité d’hémagglutination en utilisant des hématies humaines comme cellules cibles. Le taux d’anticorps est exprimé sous forme d’un titre, qui est la dilution maximale du sérum du receveur provoquant l’agglutination. Les titres sont rapportés sous forme de titres NaCl et IAT (indirect antiglobulin test [test de Coombs indirect]) qui reflètent respectivement les anticorps hémagglutinants (principalement IgM) et immuns (principalement IgG). Les individus du groupe sanguin O ont généralement des taux d’anticorps anti-A/B légèrement plus élevés que les individus des groupes A et B et les taux d’anticorps anti-A/B varient considérablement entre individus, mais le titre IAT est habituellement situé entre 16 et 256 [17]. La fiabilité des techniques d’hémagglutination est de 1 palier de titre et, par conséquent, une variation du titre de 2 paliers (c’est-à-dire de 4 à 16) est considérée comme une variation significative du taux d’anticorps. Donc plus le titre est important, plus on a eu besoin de diluer le sérum car beaucoup d’ac circulant au départ +++ Ex : 1/32 > 1/8

1ère étape : comment arrêter production d’anticorps ? Groupe ABO incompatible : Janvier 2001 => Décembre 2004. 46 patients Plasmaphérèse double filtration + splénectomie. Survie greffon à 3 ans = 93,5% Janvier 2005 => Décembre 2006 . 24 patients Plasmaphérèse double filtration + ritux 375 mg/m² Survie greffon à 3 ans = 95,8% Groupe ABO compatible : 55 patients. survie greffon à 3 ans = 98,2% Survie greffon et patients similaires dans les 3 groupes Tanabe et al. Contrib nephrol 2009

Quelle dose de rituximab ? Entre avril 2009 et février 2012 15 patients (haut risque immunologique) : Rituximab 375 mg/m² 30 j avant TR AB vers O Retransplantation PRA > 50% 17 patients à faible risque immunologique : Rituximab 100 mg/m² Début IS 7 jours avant Tr Simulect J0 J4 Greffe si titre < 1/16 mais A/32 toléré Pas de plasmaphérèse IgIV après greffe sauf si titre ac > 1/32 à J15 Après ritux : déplétion satisfaisante < 0,1% des cd 19 pour les 2 groupes Pas de différence pour le nombre de plamsaphérèse avant greffe Titre ac avant greffe similaire dans les 2 groupes = 1/6 Titre ac < 1/32 à 1 an dans les 2 groupes. 1 rebond = 1/64 dans le groupe faible ritux, abaissement spontané sans autre ttt Pas de différence entre infection, saignement et rejet humoral mais peu de recul (1 an) Discuter posologie plus faible quand faible risque immunologique ? Chung et al. renal fail 2012

2è étape : Epuration des anticorps Plasmaphérèse Immunoadsorption Standard : Compensé par PFC++ ou albumine Inconvénient = Non sélectif Risque infectieux Risque hémorragique Double filtration Filtration du plasma pour séparation semi sélective des Ig. perte d’albumine Perte de fibrinogène risque hémorragique Pour la greffe rénale ABOi, il existe une colonne d'immunoadsorption antigène spécifique (colonne Glycosorb®) [18]. Ces colonnes sont recouvertes par les antigènes de groupe sanguin A ou B et permettent ainsi l'épuration sélective des anticorps anti-A ou anti-B. Une étude récente a montré qu'en utilisant ces colonnes spécifiques il n'y avait pas de déplétion pour les anticorps dirigés contre des protéines spécifiques telles que des anticorps IgG antitétaniques ou antidiphtériques et néanmoins une réduction du taux total d'IgG et d'IgG spécifiques contre des antigènes polysaccharidiques tels que les anticorps IgG anti-Pneumococcus [38]. La présence d'anticorps core-chain-dependent dirigés contre des épitopes non exposés dans les colonnes recouvertes d'antigènes spécifiques peut être une des raisons pour expliquer l'incapacité de ne pas épurer de façon adéquate les anticorps anti-A ou anti-B [19]. Trois études ont directement comparé des techniques différentes pour retirer ces anticorps. Dans deux d'entre elles, les patients traités par immunoadsorption spécifique d'antigènes ont été comparés avec des patients épurés par une immunoadsorption par immunoglobulines de mouton antihumaines. Il n'y avait pas de différence entre les deux groupes pour le nombre de séances requises, le rythme de décroissance des anticorps et le rebond des anticorps  [14, 39]. Wahrmann et al. ont comparé quatre systèmes différents d'immunoadsorption chez 47 patients (huit candidats à une greffe rénale et 39 traités pour d'autres indications) : ils ont mesuré le titre des anti-A/anti-B par FACS [30]. Ils ont trouvé que l'immunoadsorption semi-sélective (protéine A, peptide ligand ou immunoglobulines de mouton antihumaines) réduisait les isoagglutinines dirigées contre les groupes sanguins IgM et IgG 3 de façon significativement moindre que les immunoadsorptions spécifiques. De fait, ils mettent en garde contre l'utilisation de ces immunoadsorptions non spécifiques pour les greffes rénales ABO-incompatibles [30]. Le Tableau 2 résume les principales stratégies pour désimmuniser les patients en vue d'une greffe ABOi. Néphro et thérapeutique L’élément-clé est la diminution des IgG et IgM anti-ABO à moins de 1/8, permettant la transplantation sans risque de rejet humoral aigu immédiat. Ces anticorps peuvent être éliminés par des échanges plasmatiques ou une immunoadsorption.6 Dans le premier cas, tout le plasma est remplacé par un liquide de substitution, mettant le patient à risque d’hémorragies et d’infections. C’est la technique la moins chère, encore utilisée aux Etats-Unis. Dans l’immuno-adsorption, aucun liquide de substitution n’est nécessaire ; la colonne de protéine A élimine 100% de toutes les IgG et 30-80% de toutes les IgM alors que les anticorps anti-ABO ne représentent que 0,25% de l’ensemble des anticorps. Une technique d’immuno-adsorption plus spécifique a été mise au point en Suède. La société Glycorex Transplantation a produit en 2001 un filtre, le Glycosorb : sur une matrice de sépharose sont fixées des trisaccharides de synthèse, A, B ou AB, identiques aux épitopes antigéniques des groupes sanguins. Le sang du patient passe par un premier filtre de plasmaphérèse, puis le plasma passe à travers le Glycosorb disposé en série : les anticorps anti-A et/ou anti-B qui s’y trouvent se lient aux trisaccharides. L’ensemble du plasma est rendu au patient et aucun liquide de substitution n’est administré. A chaque séance, une diminution du taux des IgG et des IgM de 2-4 dilutions est constatée. La spécificité du Glycosorb pour les anticorps anti-A et B n’est toutefois pas de 100%. En effet, 34% des IgM totales et 18% des IgG totales sont également éliminées, principalement celles dirigées contre des antigènes polysaccharidiques (antipneumocoques et anti-haemophilus influenzae).7 revue med suisse IA non spécifique d’antigène Immunosorba/globaffin = protéine A ou prot synthétique Idéale pour adsorber les IgG Réutilisable Mauvaise déplétion en IgM IA spécifique d’antigène Glycosorb = Recouverte d’ag spé des groupes sanguins A ou B Non réutilisable IA spécifique d’antigène Thérasorb = Recouverte Ig de mouton anti humaine Déplète toutes les Ig

Quelle IA choisir ? Plutôt IA sélective 8 patients Glycosorb comparés à 10 ac Prot A (staph) Immunosorba 10 ac Prot synthétique GAM 146 Globaffin 10 ac Ac anti Ig de mouton = Thérasorb 1 séance d’IA Glycosorb IgG = 94% IgM = 93% IA semi sélective IgG = 37% IgM = 65% IA with staphylococcal protein A (ProtA- IA; Immunosorba , Fresenius Medical Care, Bad Homburg, Germany), (ii) IA with synthetic peptide GAM146 (GAM-IA; Globaffin ; Fresenius Medical Care) and (iii) IA with immobilized polyclonal sheep antibodies against human Ig (Ig-IA; Therasorb Ig ; Miltenyi Biotec GmbH, Bergisch Gladbach, Germany) L’élément-clé est la diminution des IgG et IgM anti-ABO à moins de 1/8, permettant la transplantation sans risque de rejet humoral aigu immédiat. Ces anticorps peuvent être éliminés par des échanges plasmatiques ou une immunoadsorption.6 Dans le premier cas, tout le plasma est remplacé par un liquide de substitution, mettant le patient à risque d’hémorragies et d’infections. C’est la technique la moins chère, encore utilisée aux Etats-Unis. Dans l’immuno-adsorption, aucun liquide de substitution n’est nécessaire ; la colonne de protéine A élimine 100% de toutes les IgG et 30-80% de toutes les IgM alors que les anticorps anti-ABO ne représentent que 0,25% de l’ensemble des anticorps. Une technique d’immuno-adsorption plus spécifique a été mise au point en Suède. La société Glycorex Transplantation a produit en 2001 un filtre, le Glycosorb : sur une matrice de sépharose sont fixées des trisaccharides de synthèse, A, B ou AB, identiques aux épitopes antigéniques des groupes sanguins. Le sang du patient passe par un premier filtre de plasmaphérèse, puis le plasma passe à travers le Glycosorb disposé en série : les anticorps anti-A et/ou anti-B qui s’y trouvent se lient aux trisaccharides. L’ensemble du plasma est rendu au patient et aucun liquide de substitution n’est administré. A chaque séance, une diminution du taux des IgG et des IgM de 2-4 dilutions est constatée. La spécificité du Glycosorb pour les anticorps anti-A et B n’est toutefois pas de 100%. En effet, 34% des IgM totales et 18% des IgG totales sont également éliminées, principalement celles dirigées contre des antigènes polysaccharidiques (antipneumocoques et anti-haemophilus influenzae).7 revue med suisse IA sélective déplète : Mieux en IgM et IgG3 (mieux pour agglutinines) Mais moins bien en IgG (préservation des IgG « non cibles ») Wahrmann et al. NDT 2012

Exemple de traitement d’induction et de maintenance Dans le but d'éviter la réapparition très rapide des isoagglutinines après transplantation rénale et de limiter ainsi le risque inhérent de rejet vasculaire qui dépend de ces isoagglutinines, la majorité des équipes utilise parmi les immunosuppresseurs des médicaments induisant une déplétion des lymphocytes B. Avant la fin des années 1990, la splénectomie était la règle dans le préconditionnement des greffes rénales ABOi. Depuis le début des années 2000, elle a pu être remplacée de façon efficace par le rituximab, anticorps monoclonal dirigé contre la molécule CD20 exprimée à la surface des lymphocytes B [42]. Habituellement, le rituximab est donné plusieurs jours à plusieurs semaines en amont de la greffe rénale ABOi. Une dose unique de 375 mg par mètre carré entraîne habituellement une déplétion complète des lymphocytes B du sang périphérique. Cette déplétion est maintenue jusqu'à environ un an postgreffe [43], avec très peu de risque de rebond des isoagglutinines après greffe  [19, 39]. Néanmoins, des études plus récentes venant du Japon ont montré que des doses beaucoup plus faibles de rituximab, telles que 100 mg/m2 ou 200 mg/m2, pouvaient être suffisantes pour induire une déplétion profonde et durable des lymphocytes B [44]. Malencontreusement, les plasmocytes qui sont les producteurs d'isoagglutinines ne sont pas affectés par le rituximab, car ils n'expriment pas la molécule de CD20. Par ailleurs, il a été montré que le rituximab seul n'était pas capable d'entraîner une déplétion efficace et prolongée des isoagglutinines anti-A/anti-B [45]. En revanche, s'il est couplé à des plasmaphérèses ou à des immunoadsorptions pour retirer les isoagglutinines, cela est efficace. Le bortezomib, qui est un inhibiteur de protéasome, est utilisé dans le traitement du myélome multiple [46]. Ce médicament cible directement les plasmocytes. Des études préliminaires ont montré qu'il pouvait être utile en greffe rénale dans le traitement de certains rejets aigus à médiation humorale [47]. Mais son utilisation préemptive dans le cas de greffe HLA-incompatible a été un peu décevante  [48, 49]. Par ailleurs, à ce jour, nous ne sommes au courant d'aucune étude qui évaluerait dans des protocoles de désimmunisation ABOi le bortezomib en prégreffe rénale. Pour ce qui est du traitement immunosuppresseur de maintenance en greffe rénale ABOi, aucun essai randomisé n'est à ce jour disponible. Toutefois, une étude a comparé de façon séquentielle deux traitements immunosuppresseurs : un protocole initial utilisant la ciclosporine, l'azathioprine et les stéroïdes associés à la déoxyspergualine, et ultérieurement un protocole comportant du tacrolimus, du mycophénolate mofétil et des stéroïdes [50]. De plus, les deux groupes avaient bénéficié avant greffe de séances de plasmaphérèse double filtration et d'une splénectomie lors de la greffe. Dans cette étude rétrospective, le traitement à base de tacrolimus était significativement meilleur en termes de survie du greffon rénal à long terme [50]. De fait, la majorité des groupes effectuant des greffes rénales ABOi utilise un traitement immunosuppresseur à base de tacrolimus, acide mycophénolique et corticoïdes. La Figure 2 représente le schéma d'immunosuppression que nous utilisons chez nos patients bénéficiant d'une greffe rénale ABOi à Toulouse. Taux d’Ac J0 le plus bas possible mais pas de CI avérée. Taux couramment utilisé avant TR entre ¼ et 1/32 en fct des protocoles Quel taux avant protocole de désimmunisation ? Rostaing et al. Néphrologie et thérapeutique 2014

Faut-il retirer les anticorps pour tout le monde ? Etude rétrospective Utilisant UNOS Greffe entre 1997 et 2007 1606 greffes de donneur A2 85% de greffe ABOc + de donneur DCD en ABOc Durée sur liste d’attente Incompatible A2 Compatible 0 Grpe 0 337 j 684 j Grpe B 542 j 734 j A2 greffe abo compatible : 88,5% donneur décédé et 11,5% donneur vivant A2 greffe abo incompatible: 52,3% et 47,3% Using Cox regression, we determined that the adjusted relative risk of death-censored graft loss at one-yr was not statistically different among O recipients (p = 0.073, HR = 3.62, CI = 0.88– 14.8), B recipients (p = 0.40, HR = 1.38, CI = 0.65–3.44), and AB recipients (p = 0.59, HR = 1.29, CI = 0.50–3.35), compared to A recipients of an A2 kidney, and this corresponded to a one-yr graft survival of 92.0, 92.2, 93.7, and 93.0%, respectively. Similarly, we determined that the adjusted relative risk of death-censored graft loss at five-yr was not statistically different among O (p = 0.09 and HR = 1.77, CI = 0.91–3.45), B (p = 0.29 and HR = 1.34, CI = 0.77–2.33), and AB (p = 0.12 and HR = 1.67, CI = 0.88–3.15), compared to A recipients of an A2 kidney, and this corresponded to a five-yr graft survival of 84.0%, 86.2%, 86.1%, and 86.1%, respectively (Fig. 1). We repeated this regression analysis to include only deceased donor kidneys, given that A2 incompatible transplant is being encouraged to relieve the wait time burden. Neither the one- or five-yr adjusted relative risk of death-censored graft loss was different among O recipients (p = 0.92, HR = 1.10, CI = 0.15–7.90 one-yr; p = 0.47, HR = 1.67, CI = 0.40–7.10 five-yr), B recipients (p = 0.28, HR = 1.40, CI = 0.73–3.03 one-yr; p = 0.13, HR = 1.54, CI = 0.89–2.90 five-yr), and AB recipients (p = 0.96, HR = 1.02, CI = 0.42–2.53 one-yr; p = 0.27, HR = 1.50, CI = 0.72–3.14 five-yr) compared to A recipients of an A2 kidney. This corresponded to a one- and five-yr graft survival of 92.3% and 84.6% for O recipients, 93.1% and 87.3% for B recipients, 93.2% and 86.3% for AB recipients, and 92.6% and 85.7% for A recipients, respectively. Greffe A2 incompatible : Pas de différence significative pour survie greffon. Diminution du temps d’attente sur la liste. Survie greffon identique ABOc Pas d’IA ou Ritux pour donneur A2 titre faible ? Redfield and al. Clinical Transplantation 2012

Intérêt du dosage du taux d’anticorps après greffe Intérêt du dosage du taux d’anticorps après greffe. Surveillance jusqu’à quand ? AMR Non AMR p Patients 7 39 Splénectomie 4 (57,1%) 7 (17,9%) P = 0,046 Rituximab 1 (14,3%) 8 (20,3%) P = 0,7 Splénectomie + anti cd20 2 (5,1%) P = 0,78 Ni splénectomie ni anti cd 20 2 (28,6%) 22 (58,4%) P = 0,23 Tx ac avant TR 1/128 1/64 P = 0,52 Tx ac 1-2 semaines après TR 1/16 Tx ac 3-6 mois après TR 1/8 0,20 1999-2007 Splénectomie ou ritux ou les 2 ou aucun des 2… Plus de rejet humoral dans groupe splenectomie… difficile de conclure 13 patients ont eu taux d’ac > 1/64 5 ont fait un rejet humoral 10 ont eu leur tx d’ac qui a monté dans les 15 premiers jours Période critique = 3 premières semaines Biopsie doit être « facile » surtout si taux d’anticorps est élevé Après ? Controversé… Tobian et al. AJT 2010

Différents protocoles utilisés

Un risque immunologique en 3 temps 494 patients étudiés entre 1989 et 2001 14 rejets aigus tous avant le 21è jour de la greffe Accomodation = Production d’anticorps sans induire de lésions spécifiques sur le greffon Rejet hyperaigu défini comme survenant dans les 24 premières heures Rejet humoral aigu comme défini dans BANFF 2007 494 patients étudiés entre 1989 et 2001 14 rejets aigus tous avant le 21è jour de la greffe Pas de désimmunisation ou ritux avant greffe Qq soit le niveau d’immunosuppression en pré greffe immédiat et post greffe Evolution défavorable Puis après la 3è semaine, risque immunologique standard, favorisé par la sous immunosuppression et les infections intercurrentes. Pas de rejet hyperaigu dans les 2 premiers jours appelés période silencieuse Théorie de la clé et de la serrure Antigènes ABO érythrocytaires = ABO blood ag ne lient pas les mêmes molécules que les Ag ABO endothéliaux = ABO histo ag. Les ac anti abo interagiraient non pas avec l’ag seul mais avec le complexe Ag-molécules. Les ac anti abo auraient une reconnaissance meilleures pour les ABO blood ag et non pour les ABO histo ag. Donc pas de rejet hyperaigu et nécessité d’une période d’adaptation pour former des ac Takahashi and al. Transplant reviews 2013

Accomodation = Production d’anticorps sans induire de lésions spécifiques sur le greffon Hypothèses : Besoin coopération B et cellules T pour faire un rejet humoral médié par Ac anti ABO ? en l’absence de l’aide des cellules T, pas de lésions tissulaires possibles ≠ ac anti HLA ? Up régulation d’inhibiteurs du complément cd 55 et cd 59 qui bloqueraient la cascade au C4d ? Sous expression des antigènes immunisants ? 33 patients, DV ABOi entre 2000 et 2007 Analyse rétrospective de PBG protocolaires (M1, M3, M6, M12) Groupe A > C4d1 Groupe B ≤ C4d1 Total Patients 21 12 g1 6 g0 ? Inflammation borderline 4 Créat 6 et 12 mois NS Rejet humoral 1 3 Différent de tolérance où on ne produit pas d’anticorps 2 patients C3d + initialement dans le groupe A. Celui qui avait des dépôts diffus a fait un rejet humoral. Après la transplantation, les titres d’anticorps anti-A/B continuent habituellement à baisser en raison de l’adsorption sur le greffon [27, 28] et ils vont recommencer à augmenter environ une semaine après la transplantation. Les titres d’anticorps retrouvent habituellement les valeurs initiales présentes avant les séances d’immuno-adsorption ou des valeurs légèrement inférieures [27]. Une augmentation des titres d’anticorps de deux paliers ou plus, ou une augmentation régulière d’un palier par jour est considérée comme significative. Si cela se produit au cours des quatre premières semaines, des séances supplémentaires d’immuno-adsorption sont pratiquées. Si l’augmentation des titres d’anticorps se produit plus tard et qu’elle n’est pas associée à une augmentation de la créatinine, il suffit de surveiller étroitement les titres d’anticorps et les valeurs de la créatinine. Haas et al. JASN 2009

Plus de rejet humoraux précoces Comparaison de 154 biopsies de greffon (93 ABOc et 33 ABOi) 90 jours après TR DV Entre janvier 2004 et juillet 2009 Période à risque = 3 premières semaines IS standard pour ABO c IS = EP et splenectomie ou ritux pour ABOi. Titre Ac avant greffe = 1/32 Rejet aigu humoral C4d (+)/DSA (+) • I Nécrose tubulaire aiguë-inflammation de la microcirculation minime • II glomérulite (g) et capillarite péritubulaire (cpt) et/ou thromboses, MAT • III Lésions vasculaires sévères (v3) Ushigome et al. Clinical transplant 2010

Des techniques et une survie qui s’améliorent Takahashi and al. Transplant reviews 2013

Survie greffon à long terme similaire à ABOc ? 738 TR DV ABOi Matchés avec 77450 TR DV ABOc 280 centres Registre SRTR TR entre 1995 et 2010 SHR1.28, 95% CI 0.99–1.54 p=0.058 SHR 2.34, 95% CI 1.43–3.84 p=0.001 738 TR DV ABOi Matchés avec 77450 TR DV ABOc 280 centres. Registre SRTR TR entre 1995 et 2010 Mais étude rétrospective et notamment pas de visibilité sur titre des anticorps avant TR ou protocoles de désimmunisation ou taux de rejet aigus. 15 premiers jours déterminent le pronostic Montgomery et al. Transplantation 2012

Devenir à long terme après greffe Survie à long terme semble similaire à ABO compatible, Plus de rejet humoraux = 15% Mais tendance non significative à une moins bonne survie à 5 et 10 mais non significatif. Rostaing et al. Néphrologie et thérapeutique 2014

Plus d’infections ? Monocentrique 68 patients (21 ABOi et 47 ABOc) IS pour ABO i = Ritux 1 mois avant, MMF, tacro, et CTc débutés en même temps. IA débutée 5 jours avant avec IgIV. IS classique pour ABOc Pas de différence pour rejet et survie (1 décès par EP dans ABOi et 1 décès par infection H1N1 dans ABOc) Monocentrique 68 patients (21 ABOi et 47 ABOc) DV entre juin 2007 et décembre 2009 Suivi 16,9 mois Plus d’infection si Ritux ? Mais Controversé Habicht et al. NDT 2011

Mais pas plus de cancers ? 318 TR DV ABOi vs 37643 TR ABOc Registre SRTR 1987- 2008 Création d’une cohorte contrôle matchée 5 pour 1 avec ABOi 7 cancers identifiés chez ABOi : Lymphome non hodgkinien Carcinome de Merckel) Adénocarcinome gastrique CHC Cancer papillaire de la thyroïde Cancer pancréatique Cancer testiculaire Virus induit A comparé en appariant avec des receveur ABOc Délai de survenue = 0,9 - 9,2 ans (médiane = 3,6 ans) RR = 0.99 IC =(0.38-2.23) Hall et al. Transplantation 2013

Combien ça coûte ? Coût à 90 jours TR ABOi = 90 300 $ TR ABOc = 52 500 $ Coût estimé sur 20 ans TR ABOi = 315 600 $ It is recognized that KT is a cost-effective option over dialysis[104-106]. The estimated cost for ABOi-KT over 20 years was $315600, which was approximately 15% lower than dialysis[107]. ABOi-KT is more expensive than ABOc- KT because of requirement for desensitization and removal of anti-A/B antibody. The cost of ABOi-KT in the first 90 d posttransplant is $90300 compared to $52500 for ABOc-KT[108]. The additional cost of ABOi- KT amounts to €31948 for IAs, RIT, IVIG, and prolonged hospital stay[31]. The cost of single IA is approximately €4340-1433[40]. However, despite more expensive, ABOi-KT is still more cost-effective than dialysis in the long-term and delivers a better quality of life. 15% moins que dialyse Stegall et al. Transplantation 2006

Conclusion Greffe à haut risque immunologique Plus de rejets aigus Immunosuppression haute Plus d’infections virales Plus coûteuse Réduit durée d’attente Augmente pool de donneurs Améliore le pronostic des patients Survie greffon et patients similaire à ABOc ? Suivi du taux d’anticorps rigoureux Période à risque = 3 premières semaines Avoir la biopsie facile