SERVICE DE DIABETOLOGIE DYSLIPIDÉMIES Dr BAGHOUS SERVICE DE DIABETOLOGIE Pr BOUDIBA CHU MUSTAPHA

Introduction Les maladies cardiovasculaires représentent la première cause de morbi-mortalité en Occident. les dyslipidémies sont un facteur de risque extrêmement fréquent, puisqu’elles touchent environ 4 % de la population occidentale âgée de plus de 30 ans. L’augmentation du risque cardiovasculaire est principalement associée à une augmentation du LDL-cholestérol (LDL-c) et à une diminution du HDL-cholestérol (HDL-c)

Structure des Lipoprotéines Cholestérol libre Phospholipide Triglycéride Lipoproteins are macromolecular aggregates of lipids and apolipoproteins. Lipids can be divided into two main groups, simple and complex. The two most important simple lipids are cholesterol and fatty acids. Lipids become complex lipids when fatty acids undergo esterification to produce esters.1-3 Simple lipids Cholesterol is a soft waxy substance present in all cells of the body. Most tissues can produce cholesterol, but it is synthesised primarily in the liver and small intestine. Approximately 50% of the cholesterol requirement is synthesised, whilst the rest is obtained from animal produce in the diet. Cholesterol is important in the repair of cell membranes and in the synthesis of steroid hormones, vitamin D and bile acids. Fatty acids are the simplest form of lipid found in the body and are an important energy source. They exist as saturated, monounsaturated and polyunsaturated forms, distinguished by the number of bonds between the hydrocarbon chain and carbon atoms. The most common fatty acids in the body are stearic and palmitic (saturated), and oleic (monounsaturated). Fatty acids exist freely in the plasma mostly bound to albumin, but are stored in adipose tissue as triglycerides.1-3 Complex lipids Triglycerides are mainly stored in adipose tissue and are the main lipid currency of the body. Phospholipids are glycerol esters containing two fatty acids. They have a water-soluble and a lipid-soluble surface and are an important component of the cell membrane. Cholesterol esters, oleate and linoleate, are the storage molecules of cholesterol in cells.1-3 Apolipoproteins In order for these water-insoluble lipids to be transported around the body in the the aqueous medium, blood, they are aggregated with apolipoproteins to form lipoproteins. These multimolecular packages consist of a hydrophobic core containing cholesteryl esters and triglyceride, surrounded by a hydrophilic surface layer of phospholipids, proteins and some free cholesterol. While structurally similar, lipoproteins vary in their proportions of component molecules and the type of proteins present.1-3 References 1. In: Fast Facts - Hyperlipidaemia. Eds Durrington P, Sniderman A. Health Press Ltd, Oxford, 2000. 1–17. 2. In: Manual of Lipid Disorders, 2nd Edition. Eds Gotto A, Pownall H. Williams & Wilkins, US, 1999. 2-10. 3. In: Statins - The HMG-CoA Reductase Inhibitors in Perspective. Eds Gaw A, Packard CJ, Shepherd J. Martin Dunitz 2000, 1-19. Cholestérol estérifié Apolipoprotéine

Métabolisme exogène des LP Chylomicrons sont les LP produits par l’entérocyte, en charge du transport des triglycérides et du cholestérol d’origine alimentaire. Dans le plasma, les TG des chylomicrons sont hydrolysés sous l’effet de la lipoprotéine lipase, donnant naissance aux chylomicrons-remnants. Ces dernières sont captées par le foie à l’aide du récepteur LDL-receptor-related protein (LRP) .

Métabolisme Endogène des LP VLDL, sécrétées par le foie, sont composées majoritairement de TG (55 à 65 %) Les TG des VLDL sont hydrolysés sous l’action de la LPL. Cette cascade métabolique donne naissance aux IDL, Ces dernières vont soit être captées par le foie, par l’intermédiaire des récepteurs B/E, voire des récepteurs LRP, soit subir la poursuite de l’hydrolyse des triglycérides, aboutissant ainsi à la formation des LDL LDL sont responsables du transport de 65 à 70 % du cholestérol. Chaque particule LDL comprend une molécule d’apo B-100

Métabolisme HDL et transport reverse du cholestérol HDL sécrétées par le foie sous forme de particules discoïdales (HDL naissantes) pauvres en cholestérol. Les HDL vont capter du cholestérol libre au niveau des différentes cellules de l’organisme. Le transfert du cholestérol intraC vers les particules HDL fait intervenir un transporteur Spécifique ATP binding cassette transporter A1 (ABCA1). Les HDL2 chargées en cholestérol estérifié vont être captées, au niveau du foie, par l’intermédiaire d’un récepteur spécifique scavenger receptor Class B type 1 (SR-B1)

HDL : LP anti athérogène HDL possèdent des propriétés anti-athérogènes, qui sont probablement attribuables à leur capacité à “absorber” le cholestérol en excès dans les tissus

Diagnostic étiologique Dyslipidémies primitives Les dyslipidémies primitives constituent une pathologie fréquente, concernant 2 % de la population générale. La classification de Frederickson repose sur les données de l’électrophorèse des lipoprotéines plasmatiques et sépare six phénotypes. La classification française simplifiée de De Gennes reprend ces phénotypes et distingue trois grands types : Hypercholestérolémies pures Hypertriglycéridémies prédominantes Dyslipidémies mixtes

1-Hypercholestérolémies pures (type IIa de Frederickson) un défaut moléculaire dans la voie du LDL-R est responsable d’une diminution du catabolisme du LDL-c et donc d’une élévation isolée du LDL-c plasmatique. 2 formes de transmission génétique: La forme monogénique: hypercholestérolémie familiale à transmission autosomique dominante par mutation des gènes codant pour le LDL-R, ou son ligand (l’apoB). La forme polygénique: révélée par les erreurs diététiques, est la plus fréquente

2. Hypertriglycéridémies prédominantes Elles regroupent les types I, IV et V de Frederickson Le type I : hypertriglycéridémie exogène dépendante des graisses avec hyperchylomicronémie exclusive. Rare , découverte dans l’enfance transmise selon un mode autosomique récessif. Le type IV : est défini par une élévation endogène des VLDL 10% des cas : forme familiale autosomique dominante. Souvent :forme glucido-alcoolo-phléthoro dépendante. Le type V : élévation des CM et des VLDL, associe les caractéristiques des types I et IV.

3. Dyslipidémies mixtes Le cholestérol et les triglycérides sont augmentés. Elles regroupent les types IIb et III de Frederickson. Le type IIb est une dyslipidémie fréquente Cette affection à haut risque cardiovasculaire est très dépendante des mesures diététiques. Le type III correspond à une mutation du gène codant pour l’apoE de transmission autosomique récessive pour la forme classique, se traduisant par l’accumulation d’IDL dans le plasma

Dyslipidémies secondaires

Modalités de réalisation et indications Diagnostic positif Modalités de réalisation et indications du bilan lipidique Le bilan lipidique doit être pratiqué après 12 heures de jeûne et à distance d’une affection aiguë. Le cholestérol total, le HDL-c et les TG sont mesurés tandis que le LDL-c est calculé selon la formule de Friedwald (valable uniquement si les triglycérides sont inférieurs à 3,5 g/L) : LDL-c = cholestérol total – HDL-c – triglycérides/5 (en g/L)

Un bilan lipidique complet doit être réalisé dans les cas suivants : – sujets à haut risque cardiovasculaire, en prévention secondaire ou dans le cadre d’une enquête familiale – sujets présentant déjà un ou plusieurs FDR -CV – sujets présentant des stigmates cliniques d’hyperlipidémies – sujets traités par un médicament pouvant induire une dyslipidémie. Le bilan lipidique est considéré normal en l’absence de FDR associés si le LDL-c < 1,6 g/L, si les TG < 1,5 g/L et si le HDL-c > 0,4 g/L. En cas de normalité et en l’absence d’un risque cardiovasculaire élevé, un contrôle tous les 5 ans suffit. En cas d’anomalie, une confirmation par un 2e dosage est nécessaire .

Manifestations cliniques de l’hypercholestérolémie familiale A) Xanthomes tendineux B) Xanthélasma C) Arc cornéen.

Examens complémentaires En cas de dyslipidémie avérée, un bilan minimal comporte glycémie à jeun , l’HbA1c ; créatininémie et une protéinurie ou une bandelette urinaire (syndrome néphrotique ,IR) ; un bilan hépatique ; un dosage de la TSH à la recherche d’une hypothyroïdie. ECG de repos pour rechercher des signes d’ischémie myocardique.

traitement 1. Règles hygiéno-diététiques Les objectifs diététiques doivent être fixés de façon personnalisée, après une enquête alimentaire soignée. On préconise : une réduction des apports caloriques en cas de surcharge pondérale associée ; une alimentation équilibrée en nutriments. Les apports conseillés en glucides et protides sont respectivement de 50 et 15 % de l’apport énergétique total. L’apport de lipides est limité à 35 %,dont un tiers d’acides gras saturés (viande rouge, charcuterie, fromages non écrémés, beurre, friture), un tiers d’acides gras mono-insaturés (huile d’olive, d’arachide, de colza) et un tiers d’acides gras polyinsaturés (huiles de noix et de soja, poissons même gras, car riches en oméga 3).

en cas d’hypercholestérolémie, un apport limité en cholestérol exogène (< 300 mg/j) : jaunes d’œuf , beurre, abats ; en cas d’hypertriglycéridémie, une réduction de la consommation d’alcool et de glucides simples (en particulier le fructose) ; de façon plus générale, une alimentation riche en fibres et en vitamines antioxydantes (fruits et légumes),

2. Moyens médicamenteux La décision de traiter dépend directement du risque athérogène de la dyslipidémie et du niveau de risque de l’individu. Le LDL-c est le facteur le plus reconnu sur le plan du risque cardiovasculaire. Quand une thérapeutique médicamenteuse est indiquée, il s’agit presque toujours d’une statine, sauf dans 3 cas particuliers : – intolérance aux statines ; – LDL-c dans les objectifs associé à une hypertriglycéridémie et un HDL-c bas (0,4 g/L) ; – hypertriglycéridémie sévère isolée (> 4 g/L).

Surveillance du traitement par statine Statine : toxicité hépatique et musculaire Bilan hépatique ( transaminases) avant la mise sous traitement et au moins une fois dans les 3 mois qui suivent l’instauration du traitement puis annuellement Arrêt si élévation persistante des transaminases > 3* Nl Risque musculaire: bilan initial non systématique sauf en cas : hypothyroïdie ,IR ,maladie musculaire génétique, âge >70 ans, abus d’alcool. en revanche dosage des CPK si symptômes musculaires

fibrates

Que reste-t-il des indications des fibrates ?

Arbre décisionnel de la prise en charge thérapeutique des hypertriglycéridémies

Les autres classes thérapeutiques