* 16/07/96  Le rivaroxaban dans le traitement per os de la maladie thromboembolique veineuse symptomatique   décembre 2012 José Labarère *

1. L’étude EINSTEIN-TVP est un essai contrôlé randomisé ouvert 1. L’étude EINSTEIN-TVP est un essai contrôlé randomisé ouvert. Pour quelles raisons les auteurs n’ont-ils pas pu conduire cet essai en double aveugle ?   Surveillance du traitement AVK (INR) (4 pt) Adaptation des posologies du traitement AVK (4 pt) Nécessité d’utiliser un double placebo pour le Traitement par enoxaparine (1 pt)

Approbation du protocole par comités d’éthique (4 pt) 2. Les règles éthiques ont-elles été respectées pour la mise en place et la réalisation des deux études ? Oui (3 pt) Approbation du protocole par comités d’éthique (4 pt) Consentement écrit des patients (4 pt) NB : Information orale Information écrite / notice d’information / délai de réflexion

3. Décrivez les modalités de randomisation des deux études. Centralisée (4 pt) Système informatique de réponse vocale (3 pt) Stratifiée par pays (3 pt)

4. Pour quelle raison les 7 sujets n’ayant pas reçu le rivaroxaban et les 6 sujets ayant reçu de l’enoxaparine-AVK ont été inclus dans le groupe rivaroxaban en analyse en intention de traiter (Figure 1.A. Etude EINSTEIN-TVP) ? En vertu du principe d’analyse en intention de traiter, tout sujet randomisé est analysé dans son groupe d’allocation/assignation initial (3 pt) quel que soit le traitement effectivement reçu (4 pt) pour maintenir la comparabilité initiale des groupes au moment de l’analyse (4 pt)

5. Pour quelle raison était-il important de préciser que les résultats de l’analyse de la population per protocole étaient similaires à ceux de l’analyse en intention de traiter pour l’étude EINSTEIN-TVP ? Le critère de jugement d’efficacité doit être analysé en per protocole dans un essai de non-infériorité (5 pt) NB : ITT : minimise la différence entre les 2 bras de l’essai PP : maximise la différence entre les 2 bras de l’essai Principe : se placer dans la situation la plus défavorable pour le nouveau traitement

6. Que concluez-vous pour le critère de jugement principal d’efficacité de l’étude EINSTEIN-TVP ? Justifiez. Chez les patients avec une thrombose veineuse profonde aiguë, (1 pt) l’efficacité du traitement oral par rivaroxaban est (1 pt) non-inférieure (4 pt) à celle de la séquence enoxaparine-AVK (1 pt) en termes de récidive d’événement thromboembolique veineux (1 pt) la borne supérieure de l’intervalle de confiance à 95% de l’hazard ratio (3 pt) est inférieure à la marge de non-infériorité / 2 (3 pt) Si mention : « ne diffère pas significativement »/ « IC95% inclut 1 » : 0 à la question

0,68 1,04 0,44 1 2 Supériorité démontrée Non-infériorité non démontrée Non-infériorité démontrée 1 2 Hazard ratio récidive événements thrombo-emboliques veineux

7. Que concluez-vous pour le critère de jugement principal d’efficacité de l’étude EINSTEIN-EXTENSION ? Justifiez.   Chez les patients avec une maladie thromboembolique veineuse, (1 pt) l’efficacité d’un traitement oral par rivaroxaban pendant 6 à 12 mois supplémentaires (1 pt) est significativement supérieure/différente (4 pt) à celle d’un placebo (1 pt) en termes de récidive d’événement thromboembolique veineux (1 pt) la borne supérieure de l’intervalle de confiance à 95% de l’hazard ratio (3 pt) est inférieure à / n’inclut pas la valeur neutre / 1 (3 pt)

0,09 0,18 0,39 1 Supériorité démontrée Supériorité non démontrée 1 Hazard ratio récidive événements thrombo-emboliques veineux

8. Quel est le niveau de preuve scientifique de ces deux études ? Niveau 1 / élevé (3 pt) Essai randomisé de forte puissance (3 pt)

Niveau de preuve de la littérature * Niveau de preuve de la littérature Grade des recommandations Niveau 1 Essais randomisés de forte puissance Méta-analyses d’essais randomisés Analyses décisionnelles basées sur des études bien menées A Preuve scientifique établie Niveau 2 Essais randomisés de faible puissance Etudes comparatives non-randomisées Etudes de cohorte B Présomption scientifique Niveau 3 Etudes cas-témoin C Faible niveau de preuve scientifique Niveau 4 Etudes comparatives comportant des biais importants Etudes rétrospectives Séries de cas Etudes épidémiologiques descriptives (transversales, longitudinales) 16/07/96 Une des étapes essentielles de la médecine fondée sur les preuves est l’évaluation du niveau de preuve scientifique de la littérature. Les études sont hiérarchisées en fonction de leur niveau de preuve. *

Résumé : Objectifs Evaluer l’efficacité et la tolérance (1 pt) du rivaroxaban (1 pt) dans le traitement initial et au long cours de la thrombose veineuse profonde

Résumé : Méthode (1/3) EINSTEIN-TVP Type d’étude : Essai contrôlé randomisé (1 pt) ouvert (1 pt) non-infériorité (1 pt) Critères d’éligibilité : Patients avec une TVP aiguë symptomatique (1 pt) Groupes comparés : rivaroxaban enoxaparine-antivitamine K

Résumé : Méthode (2/3) EINSTEIN-EXTENSION Type d’étude : essai contrôlé randomisé double aveugle (1 pt) supériorité (1 pt) Critères d’éligibilité : TVP ou EP traitée pendant 6 à 12 mois Groupes comparés : rivaroxaban placebo

Résumé : Méthode (3/3) Critère de jugement principal d’efficacité : Récidive d’événement thromboembolique veineux (1 pt) Critère de jugement principal de tolérance : Evénements hémorragiques (1 pt)

Résumé : Résultats (1/2) EINSTEIN-TVP Effectifs : - 1731 patients sous rivaroxaban - 1718 patients sous enoxaparine-antivitamine K Effectifs (attribuez les points si donnés en méthode) : (1 pt) Le rivaroxaban était non-inférieur à l’enoxaparine-antivitamine K (1 pt) Hazard ratio 0,68 Intervalle de confiance à 95% (0,44-1,04) Inférieur à la borne d’équivalence /2 (1 pt)

Résumé : Résultats (1/2) EINSTEIN-EXTENSION Effectifs : - 602 patients sous rivaroxaban 594 patients sous placebo Effectifs (attribuez les points si donnés en méthode) : (1 pt) Le rivaroxaban était plus efficace que le placebo (1 pt) Hazard ratio 0,18 (1 pt) Intervalle de confiance à 95% (0,09-0,39) (1 pt) La tolérance ne différait pas significativement entre les deux groupes (1 pt)

Résumé : Conclusion Le traitement oral par rivaroxaban est non inférieur à l’enoxaparine-antivitamine K pour le traitement initial (1 pt) et supérieur au placebo pour le traitement au long cours de la TVP (1 pt)