Déroulement de la Puberté normale Dr Delphine ZENATY Endocrinologie Pédiatrique Centre de Référence des Maladies Endocriniennes Rares de la Croissance Hôpital Robert Debré Paris

Définition Ensemble des phénomènes maturatifs amènant un individu à un stade de développement permettant la reproduction

Puberté Période de transition entre enfance et âge adulte : Puberty Puberté Période de transition entre enfance et âge adulte :  Apparition caractères sexuels secondaires  Fertilité acquise  Pic croissance pubertaire  Période transformation psychologique

 Facteurs determinants initiation et développement puberté  Endocriniens  Génétiques  Nutritionnels  Anomalies de la puberté : Différentes causes  Endocriniennes  Variations génétiques  Nutritionnelles / énergétique (sport intensif)  Maladies chroniques  Facteurs determinants initiation et développement puberté

Puberté 1 / Physiologie et mécanismes neuroendocriniens 2 / Développement caractères sexuels et évolution des paramètres biologiques 3 / Croissance pubertaire et son contrôle

ORGANIZATION CHARACTERISTICS LRF HYPOTHALAMUS MBH GnRh NEURONS OSCILLATOR (PULSE GENERATOR) : FREQUENCY CODED : LARGELY SYNCHRONOUS INTERMITTENT DISCHARGE PORTAL VESSELS GnRh HORMONAL SIGNAL : PULSATILE PITUITARY GONADOTROPES FREQUENCY & AMPLITUDE MODULATED FREQUENCY & AMPLITUDE MODULATED SIGNAL PULSATILE SECRETION FSH LH ACTIVATION OF GONADAL GONADOTROPIN RECEPTORS GONADS TESTIS OVARIES AMPLITUDE MODULATED ACT VIA SEX STEROID RECEPTOR TESTOSTERONE ESTRADIOL

Juvenile Onset of puberty A Inhibitory inputs Inhibitory inputs LHRH Neurons LHRH Neurons B Excitatory inputs Excitarory inputs

Puberté et axe hypothalamo-hypophysaire Puberté : réactivation axe hypothalamo-hypophysaire  Augmentation fréquence et amplitude des pulses GnRH  Elévation taux LH et FSH sous stimulation par LHRH

Infancy Childhood Puberty 1-2 years 4-9 years Fetus Central inhibition Signs of puberty First ovulation LH/FSH GnRH

Mécanismes du déclenchement pubertaire Signaux hypothalamiques . Neurones sécrétant des acides aminés : GABA (rôle inhibiteur), Glutamate (rôle excitateur). . Cellules astrogliales: facteurs de croissance (TGF, EGF, FGF) capables de stimuler GnRH . Autres facteurs inhibiteurs et/ou stimulateurs: neuropeptide Y (NPY), mélatonine, sérotonine… Signaux périphériques . Nutrition, Leptine Signaux environnementaux, génétiques . Diminution séculaire âge de la ménarche (16 à 13 ans en 100 ans) . Ethnie, gradient Nord/Sud, adoption . Polluants environnementaux doués d’activité oestrogénique et/ou anti androgénique

Facteurs métaboliques et nutritionnels La puberté survient à un certain rapport poids-taille La dénutrition chronique retarde la puberté L’axe hypothalamo-hypophysaire retourne au repos chez un adulte dénutri ou surentraîné. La leptine est indispensable mais pas suffisant pour déclencher la puberté. La perte de fonction de la leptine entraîne un retard pubertaire

Kiss-1 et GPR54 un nouveau couple modulateur de l’axe gonadotrope GPR54 est devenu un gène candidat par une approche de génétique humaine. GPR54 est un récepteur couplé aux protéines G exprimé dans l’hypothalamus et l’hypophyse Kisspeptin est un peptide dérivé de la protéine Kiss-1 exprimé dans les noyaux arqués de l’hypothalamus.

Régulation neuroendocrine de la sécrétion de GnRH FGF Glutamate NPY GABA GABA GnRH Glutamate Kisspeptin NPY LH, FSH Leptin

Puberté 1 / Physiologie et mécanismes neuroendocriniens 2 / Développement caractères sexuels et évolution des paramètres biologiques 3 / Croissance pubertaire et son contrôle

S1 P2 S2 P3 S3 P4 S4 S5 P5

10,9 10,4 12.8 12 11 S2 Moyenne P2 1ère Règles PIC de croissance Apparition du 1er sésamoïde 11 8 9 10 11 12 13 14 15 16 ans Age

Puberté fille garçon stade 2 8-13 9-14 pic de 10-14 12-16 croissance ménarche ou 10.5-16.5 12.5-16.5 spermache taille définitive 13-17 15-18 ans

Puberty and sex steroids Estradiol Significant increase between 10 and 12 yrs (stage II) Testosterone Significant increase between 12 and 14 yrs (stage II)

Puberté 1 / Physiologie et mécanismes neuroendocriniens 2 / Développement caractères sexuels et évolution paramètres biologiques 3 / Croissance pubertaire et son contrôle

Pic croissance pubertaire Gain statural total 20 - 25 cm fille (7 cm / an) 25 - 28 cm garçon (9 cm / an) Pic de croissance d'autant plus important que puberté avancée Croissance : surtout d'abord les membres pied : croissance achevée avant taille définitive

IGF-I Autocrine - Paracrine Stéroïdes Sexuels Testotérone Estradiol IGF-I GH IGF-I Autocrine - Paracrine Cartilage Rôle de l’insuline?

Acquisition de la masse osseuse : double pendant la puberté Rôle de nombreux facteurs Facteur génétique Activité physique Apports calciques (alimentation) Statut nutritionnel Hormones : GH, IGF1, hormones thyroïdiennes, stéroïdes sexuels, insuline

Puberté précoce Quand explorer ? Pourquoi ? Quand traiter ? Dr Delphine ZENATY Endocrinologie Pédiatrique Centre de Référence des Maladies Endocriniennes Rares de la Croissance Hôpital Robert Debré Paris

Définition Apparition précoce d’un ou plusieurs caractères sexuels secondaires puberté précoce < 8 ans fille A distinguer de puberté avancée entre 8 – 10 ans fille entre 9 et 11 ans garçon

Puberté Précoce Description clinique Fille : Développement des seins, parfois saignement Pilosité pubienne Accélération vitesse de croissance Avance de maturation osseuse Modification du comportement un seul signe peut rester longtemps isolé

Puberté Précoce Description biologique Fille : imprégnation oestrogénique (biologie, échographie pelvienne) Gonadotrophines hypophysaires test LHRH prépubertaire / pubertaire / freiné Androgènes (base, stimulation)

Puberté Précoce PP centrale PP périphérique activation prématurée de l'axe hypothalamo-hypophyse-gonades PP périphérique indépendante d'une stimulation HH secrétion périphérique œstrogène ou androgènes PP dissociée (non pathologique) 1 seul caractère sexuel secondaires isolé (> S2 ou P2)

Puberté précoce : Causes Puberté précoce centrale +++ (GnRH dépendant) - idiopathique filles >> garçons (85% / 25%) - causes neurogènes: filles << garçons (25% / 65%) Hamartome Autres tumeurs: gliome voies optiques, astrocytome SNC autres: hydrocéphalie, kyste arachnoïdien supra-sellaire, irradiation - exposition prolongée aux stéroïdes sexuels (HCS) Puberté précoce périphérique (GnRH indépendant) - gonades : Mc Cune Albright, tumeurs (ovaire) - surrénales : HCS, tumeurs - tumeur sécrétant hCG Puberté précoce dissociée (non pathologique) Prémature thélarche, prémature pubarche, métrorragies isolées

Etiologies des PP centrales Idiopathiques +++ chez la fille (90%) Organiques (10%) - Hamartome hypothalamique (30%) Gliome des voies optiques (NF1 50 %) - Hydrocéphalie non tumorale - Kyste arachnoïdien suprasellaire Irradiation crânienne (pfois GHD associé masquant  VC) Tumeurs du plancher V3 : astrocytome… - Séquelles de méningite, traumatisme crânien - Hypothyroïdie - Enfant adopté conditions défavorisées

EXAMEN CLINIQUE - Stade pubertaire : ♀ A P S Vulve imprégnée ? Leucorrhées ? Saignement ? mamelons stimulés ? - Acnée ? Taches café au lait ? - Courbe de croissance - rechercher prise estrogènes exogènes ?

EXAMENS PARACLINIQUES - Echographie pelvienne si développement mammaire Age osseux sang : Test au LHRH ( LH et FSH de base et sous stimulation) Oestradiol (++ variable ds journée) aFP, HCG libre Androgènes de base ou test au Synacthène ± IRM cérébrale (systématique dans PPC)

Devant une puberté précoce : 4 questions PP pathologique ou d’une variante de la normale ? PP centrale ou périphérique Si PP centrale : organique ou idiopathique? Si PP centrale, indication à un traitement freinateur?

PPCentrale : Hétérogénéité clinique Formes évolutives (60 – 70%) signes nets d’oestrogénisation accélération staturale + avance d’âge osseux test LHRH pubertaire (pic LH > 5 UI/l pic LH>FSH) Formes peu évolutives (20 – 30%) signes d’oestrogénisation peu marqués peu ou pas d’avance d’âge osseux test LHRH prépubertaire Formes régressives (10%)

S2 Puberté précoce lentement évolutive

Puberté précoce rapidement évolutive traitée par aLHRH S2 Puberté précoce rapidement évolutive traitée par aLHRH

Traitement PP Centrale OBJECTIFS Freination permanente activité gonadique pour éviter risque soudure prématurée cartilages croissance (action stéroïdes sexuels) et petite taille définitive Suppression de l'avance de maturation osseuse Régression des caractères sexuels secondaires Préservation, amélioration du pronostic statural final Prévention des troubles psychologiques

Traitement des PP centrales : indications Tenir compte de 3 facteurs : risque de petite taille définitive l’évolutivité de la puberté tolérance psychologique

Puberté Précoce Centrale :Traitement Analogue LHRH (Décapeptyl* , Enantone*) • Blocage sécrétion de gonadotrophines à dose élevée et continue (phénomène de désensibilisation) • Critères trt risque de petite taille définitive évolutivité de la puberté tolérance psychologique • Durée d'action / 4 semaines ou /3 mois • Voie sous cutanée ou intramusculaire • Durée : minimum 2 ans (AC < 9 ans AO< 11 12 ans) • Tolérance, compliance

Figure 3

Traitement des PP centrales : indications Immédiate si évolutive développement mammaire important avance d’âge osseux > 2 ans test LHRH pic LH/FSH > 0.6 taux oestradiol > 25 pg/mL Différée si développement mammaire peu marquée pas d’avance d’âge osseux test LHRH pic LH/FSH < 0.6 Sous couvert surveillance rapprochée puberté + âge osseux

En pratique • Examen clinique + courbe de croissance • Examens complémentaires Age osseux Echographie pelvienne (si développement mammaire) Test au LHRH (origine centrale ?) Oestradiol (++ variable) ± aFP, HCG libre ± Androgènes de base ou test au Synacthène rechercher étiologie PPC : IRM cérébrale

Puberté Précoce Centrale Conclusion Confirmer le diagnostic de PPC + IRM cérébrale Décision traitement ? Abstention thérapeutique éventuelle surveillance attentive évolution (clinique/ AO) +/- traitement freinateur si aggravation pronostic statural final

Syndrome de Mc Cune-Albright Triade : PP périphérique + dysplasie fibreuse osseuse + tâche café au lait PP évolue par poussées métrorragies fréquentes taux d’oestradiol très élevé – test LHRH plat écho : kyste ovarien parfois très volumineux 4-6 cm Lésions osseuses peuvent apparaître secondairement base du crâne, os longs Tâche café au lait large aux bords irréguliers

Dysplasie fibreuse osseuse

Syndrome de Mc Cune-Albright Mutation entraîne activation de la protéine GS  en l’absence d’effecteur

Syndrome de Mc Cune-Albright Gravité du tableau très variable Forme peu évolutive début après 1 an quelques poussées d’oestrogénisation avec métrorragies sans avance rapide de croissance ni âge osseux Forme sévère précoce début avant 1 an multiples poussées avec métrorragies, kystes ovariens récidivants progression rapide de l’âge osseux – petite taille finale atteinte endocrinienne multiple lésions osseuses diffuses

Syndrome de Mc Cune-Albright Traitement de la pseudo-puberté Inefficacité du aLHRH Acétate de cyprotérone Androcur® évite saignement mais pas progression âge osseux Inhibiteur de l’aromatase Testolactone Teslac® en 4 prises/j Anastrazole Arimidex® en 1 prise/j étude en cours

Pubertés précoces dissociées Développement précoce d’un caractère sexuel secondaire isolé (non pathologique) jusqu’à la survenue de la puberté à un âge normal Distinction :  Prémature thélarche (P2 précoce isolé)  Prémature pubarche (S2 précoce isolé)  Métrorragies prépubertaires isolées

Prémature thélarche Développement des seins isolé ( ++ entre 6 mois et 2 ans) pas pilosité pubienne Pas accélération staturale , ni avance importante AO Échographie pelvienne : OGI non stimulé test au LHRH type prépubère oestradiol < 25 pg/ml Diminution spontanée – régression totale 70% plusieurs poussées avant régression Aucun traitement Difficulté : différencier d’une PP débutante  surveilllance

Prémature pubarche Développement précoce d’une pilosité pubienne et/ou axillaire Parfois associé à d’autres sg d’androgénisation: acné, accélération staturale, avance modérée d’âge osseux Liée à l’augmentation plus précoce des androgènes (SDHA , 4androstènedione) Plus fréquent en cas de pathologie cérébrale, surpoids Eliminer une pathologie surrénalienne : déficit enzymatique... ( 17OH , testostérone, SDHEA, 4 de base ou sous Synacthène selon AO et VC staturale)

Métrorragies prépubertaires isolées Rares Imposent recherche d’une cause locale corps étranger, tumeur vaginale

Puberté avancée Fille entre 8 et 10 ans Garçon entre 9 et 11 ans Idiopathique Familiale Enfant adopté Pas d ’exploration Pas de traitement sauf si complications psychologiques Cas particulier des enfants avec déficit statural et/ou RCIU

Puberté avancée Début du développement mammaire entre 8 et 10 ans Peut induire réduction de taille finale de 5 cm Peut aggraver retard statural d’un enfant déjà petit Indication à traitement par aLHRH limitée: si pronostic de taille définitive < 150 cm TT débuté avant 9 ans pas certain d’améliorer taille finale

S2 Puberté avancée

Puberté avancée freinée aLHRH S2 Puberté avancée freinée

CAS CLINIQUE

Donia, née le 13/12/1982 Naissance à terme, eutrophique.  ANTECEDENTS Naissance à terme, eutrophique. Pas ATCD particuliers Mère 165cm Père 175cm (Taille cible +1DS) HDM 7a 6m : épisodes de fou-rires intempestifs en sept, oct, nov 1990 parfois associés à des tremblements de la tête. 7a 9m : Crises épilepsie survenant tous les 3-4 jours durée 5 min

Adressée en 02/1991 en Cs d’endocrinologie (Robert Debré) pour développement mammaire et pilosité précoces depuis environ 6 mois Examen clinique : 8 ans 2 mois Taille = 151 cm (+5DS)  staturale ++ (Taille cible +1DS) Poids = 39kg (+4DS) A1P3S3 Vulve imprégnée Pas de tache café au lait Examen clinique N par ailleurs

Adressée en 02/1991 en Cs d’endocrinologie (Robert Debré) pour développement mammaire et pilosité précoces depuis environ 6 mois Examen clinique : 8 ans 2 mois Taille = 151 cm (+5DS)  staturale ++ (Taille cible +1DS) Poids = 39kg (+4DS) A1P3S3 Vulve imprégnée Pas de tache café au lait Examen clinique N par ailleurs  Suspicion de puberté précoce  Examens complémentaires ?

Adressée en 02/1991 en Cs d’endocrinologie (Robert Debré) pour développement mammaire et pilosité précoce depuis environ 6 mois Ex clinique : 8 ans 2 mois Taille = 151 cm (+5DS)  staturale ++ ( Taille cible +1DS) Poids = 39kg (+4DS) A1P3S3 Vulve imprégnée Pas de tache café au lait Examen clinique N par ailleurs Suspicion de puberté précoce Examens complémentaires : Echographie pelvienne : Utérus : 45x25x15 mm avec renflement fundique Ligne de vacuité visible OD 20x10 mm OG 21x12 mm avec nbx follicules  confirmation de la puberté précoce. Puberté précoce centrale ou périphérique ?

Examens complémentaires : Echographie pelvienne : stimulation des organes génitaux internes Test LHRH : LH base: 0,5  pic: 19,4 UI/l FSH base: 2,5 pic: 11,5 UI/l = type pubère E2 < 5 pg/ml FP 1,5 ng/ml hCG <0,10UI/l SDHA 107 ng/ml AO = 11 ans  Puberté précoce centrale IRM cérébrale : confirmation de l’hamartome hypothalamique  Puberté précoce centrale tumorale

En T1: isointense comparé aux structures environnantes Hamartome En T1: isointense comparé aux structures environnantes

TDM cérébral : tumeur du plancher du IIIè ventricule  HAMARTOME HYPOTHALAMIQUE révélé par des crises gélastiques  Pas de geste thérapeutique. Tégrétol

 Mise en route d’un traitement freinateur à 8a 7m par DECAPEPTYL 3 mg toutes 4 semaines en IM associé initialement à Androcur 3 sem (autour de première inj DCP).  Evolution sous traitement freinateur : EFFICACITE (Cs/6 mois) diminution développement mammaire S2 stabilisation de VC staturale arrêt de la progression de l’âge osseux amélioration du pronostic statural final Epilepsie mal contrôlée avec trt par Dépakine puis adjonction de Sabril Arrêt traitement en 12/1993 à 11 ans T=167cm P=53kg (AO = 12 ans)

Conclusion Observation classique de puberté précoce centrale organique par hamartome Décision du traitement freinateur : Tolérance psychologique : immaturité de l’enfant ++ Pronostic statural final ??

S2 Puberté précoce lentement évolutive