Physiopathologie des lithiases cholestéroliques Journées de DES octobre 2013 Caen

Sommaire Lithogénèse Physiologie biliaire Diagramme de Small Cholestérol Rôle de la vésicule biliaire Physiologie biliaire Métabolisme hépatique du cholestérol Synthèse des acides biliaires Cycle entéro-hépatique Métabolisme des phospholipides Transporteurs biliaires et récepteurs nucléaires Facteurs influençant la lithogénèse Anomalies des transporteurs biliaires Anomalies des récepteurs cellulaires Hypomobilité biliaire Synthèse

Lithogénèse

Sommaire Lithogénèse Physiologie biliaire Diagramme de Small Cholestérol Rôle de la vésicule biliaire Physiologie biliaire Métabolisme hépatique du cholestérol Synthèse des acides biliaires Cycle entéro-hépatique Métabolisme des phospholipides Transporteurs biliaires et récepteurs nucléaires Facteurs influençant la lithogénèse Anomalies des transporteurs biliaires Anomalies des récepteurs cellulaires Hypomobilité biliaire Synthèse

Lithogénèse: 3 conditions Sursaturation de la bile en cholestérol Déshydratation de la bile Hypomotilité de la vésicule biliaire

Diagramme de Small % Phospholipide % Cholestérol % Acides biliaires 100 Diagramme de Small % Cholestérol % Phospholipide Diagramme d’Admirand et Small: 3 composant de la bile: cholestérol, phospholipides (ou lécithine) et acides bilaires. Diagramme de répartition de ces différents composants. Les phospholipides et le cholestérol sont insolubles en solution aqueuse. Ils forment avec les sels biliaires des micelles ou des vésicules mixtes et stables à la seule condition que la quantité de chacun de ces composants soit respectée. Zone en vert: phase liquide seule (composée uniquement de micelles) Zone jaunes et bleu: composée de 2 phases cf encadré Zone rougé: composée de 3 phases, plus haut risque de formation de cristaux de cholestérol +++ Bile normale: zone en vert composée uniquement de micelle avec80% d’acides biliaires, 15% de phospholipides et 5% cholestérol 100 100 % Acides biliaires Bile normale: 80% d’acides biliaires, 15 % de phospholipides et 5 % de cholestérol Admirand and Small 1968

Sursaturation en cholestérol Bile sursaturée en cholestérol  formation de cristaux de cholestérol 100 Excès de cholestérol % Cholestérol % Phosphatidylcholine Déficit en acides biliaires et en phospholipides La cause de la sursaturation de la bile en cholestérol et donc de la formation de cristaux est surtout l’hypersécrétion de cholestérol, une hyposécrétion de phospholipides et d’acides biliaires est par contre plus rare. 100 100 % Acides biliaires

Lithogénèse: cholestérol Phospholipides Cholestérol Le cholestérol est insoluble dans l’eau. Pour le rendre le soluble, il s’associe aux phospholipides pour former des micelles (devient alors hydrosoluble) Organisation en micelles HYDROSOLUBLE LIPOSOLUBLE Wang et al. 2009

3 structures macromoléculaires formées par les lipides biliaires: -micelle simple -micelle mixte -vésicule Phospholipides Cholestérol Bilirubine conjuguée Peu Les trois structures macromoléculaires formées par les lipides biliaires. Les acides biliaires, les phospholipides et le cholestérol s’associent dans la bile sous forme de micelles mixtes et de vésicules unilamellaires pour être maintenus en solution. -Les micelles simples sont petites et peuvent solubiliser de petites quantités de cholestérol. -Les micelles mixtes sont plus larges et sont capables de solubiliser de grandes quantités de cholestérol. -Les vésicules sont des structures sphériques composées de phospholipides unilamellaires et de cholestérol mais de peu de sels biliaires. Acide biliaire Wang et al. 2009

Sursaturation en cholestérol Lithogénèse Vésicules unilamellaires: PL + CH Micelles simples Fusion Micellisation Micelles mixtes AB + PL + CH  stables Sursaturation en cholestérol Le cholestérol, très peu hydrosoluble, est sécrété par le foie dans la bile avec de la phosphatidylcholine sous forme de vésicules unilamellaires. Ces vésicules sont thermodynamiquement instables et peuvent être transformées pendant leur transport dans les voies biliaires et à l’intérieur de la vésicule en micelles mixtes stables par les acides biliaires. S’il y a dans la bile plus de molécules de cholestérol que ne peuvent en incorporer les micelles mixtes, il y a sursaturation de la bile en cholestérol et formation de vésicules multilamellaires riches en cholestérol (cristaux liquides). Ces vésicules thermodynamiquement instables peuvent, par deshydratation de la bile, précipiter en cristaux de cholestérol monohydraté (= nucléation), précurseurs obligatoires des calculs cholestéroliques Vésicules multilamellaires: PL + CH  instables Agrégation Nucléation Calcul biliaire Cristaux Paumgartner, Lancet 1991

Lithogénèse Rôle de la vésicule biliaire Phase de jeune Mucus = matrice pour la formation des cristaux et des lithiases biliaires Concentration de la bile: - 90% poids  Favorise la nucléation 1) Les micelles et vésicules lipidiques se concentrent dans la couche de mucus au contact de l'épithélium. La mucus se compose de glycoprotéines peu solubles, les mucines, sécrétées par les cellules épithéliales biliaires. 2) Concentration de la bile: réabsorption d’eau avec perte de 90% du poids dans la vésicule biliaire. Les vésicules de phospholipides et de cholestérol se déshydratent et s'agglomèrent en gouttelettes appelées liposomes. Les phospholipides se solubilisent dans les micelles, les cristaux de monohydrate de cholestérol se détachent. C'est la cristallisation. Ces microcristaux, enfermés dans le gel de mucus, constituent avec celui-ci les éléments de base d'un sédiment macroscopiquement visible appelé sludge. Clinics and research in Hepatology and Gastroenterology , 2011

Lithogénèse Rôle de la vésicule biliaire Réponse à l’alimentation La bile est concentrée dans la vésicule biliaire pendant la phase de jeun tandis qu’elle est excrétée dans le duodénum en réponse à l’alimentation. La vésicule biliaire se contracte afin de d’excréter la bile dans les voies biliaires extrahépatiques sous l’influence de la cholecystokinine (CCK) par le biais de l’acétylcholine, elle-même stimulée par la présence d’acides gras dans l’instestin. Le nerf vague stimule également la contraction de la paroi vésiculaire. Une hypomotilité de la vésicule biliaire entraine une stagnation de la bile, terrain propice pour la formation des calculs de cholestérols. Cholesterol gallstone disease, Lancet 2006

Physiologie biliaire

Sommaire Lithogénèse Physiologie biliaire Diagramme de Small Cholestérol Rôle de la vésicule biliaire Physiologie biliaire Métabolisme hépatique du cholestérol Synthèse des acides biliaires Cycle entéro-hépatique Métabolisme des phospholipides Transporteurs biliaires et récepteurs nucléaires Facteurs influençant la lithogénèse Anomalies des transporteurs biliaires Anomalies des récepteurs cellulaires Hypomobilité biliaire Synthèse

Métabolisme du cholestérol Transport du cholestérol dans l’hépatocyte APO E VLDL Lipase hépatique LDLR LDL CE LRP LCAT Chylomicrons TG CH L’essentiel du cholestérol, provenant de l’alimentation, est résorbé par l’intestin et extrait des tissus périphériques pour être transportés dans le foie. Le cholestérol libre est estérifié par la LCAT en HDL (= high density lipoprotein) pour être transporté dans le sang sinusoïdal. Captation sélective par l’hépatocyte via la protéine scavenger receptor de classe B type 1 « SRB1  » Les VLDL (very low density lipoprotein) transportent les triglycérides aux tissus périphériques. Après avoir libéré leurs triglycérides elles sont transformées en LDL par les lipases hépatiques. L’endocytose des LDL se fait par le LDL réceptor qui fixe l’apolipoprotéine E. Les lipides résorbés à l’intestin sont transportés par les chylomicrons dans les tissus périphériques dont les muscle et le tissu adipeux. Ap libération des triglycérides les chylomicrons sont captés par l’hépatocyte par les LDL receptor ou par les LDL-receptor-related protein (LPR) Le cholestérol capté via ces différents transporteur est alors destérifié par l’ACAT dans l’hépatocyte. LCAT SR-B1 CH LCAT HDL CE Entérocyte Hépatocyte Sang sinusoïdal Zanlungo et al., Curr Opin Lipidol, 2004

Métabolisme du cholestérol Métabolisme intra-hépatique du cholestérol Hépatocyte Acétyl-CoA Hépatocyte Canalicule biliaire HMG CoA R CYP7A1 CH Stockage Le cholestérol après captation par l’hépatocyte peut: Servir à la synthèse des acides bilaires Etre estérifié. Après estérification du cholestérol: -soit stockage sous forme d’ester dans l’hépatocyte -soit incorporation dans les VLDL pou être à nouveau transporté dans le sang Synthèse de novo du cholestérol: étape limitante = Acétyl-CoA catalyséepar l’HMG CoA. Le cholestérol inhibe la HMG CoA réductase pour limiter la synthèse de novo quand l’hépatocyte capte le cholestérol. Le foie utilise deux voies pour la sécrétion du cholestérol: PARTIE GAUCHE DE LA DIAPO: 1ère voie: sécrétion directe dans la bile du cholestérol libre ou après sa conversion en acides biliaires. Cette voie constitue le moyen d’éliminer le cholestérol de l’organisme dans les fèces. L’étape déterminante dans la synthèse des acides biliaires est l’hydroxylation de l’anneau stéroïdien du cholestérol en C7 par la cholestérol-7α-hydroxylase (CYP7A1). Les acides biliaires et le cholestérol (celui dernier est sécrété en quantité infime) sont sécrétés dans la bile à travers la membrane du canalicule biliaire. CF diapo suivante « Formation de la bile ». PARTIE DROITE DE LA DIAPO: 2nde voie: utilise les VLDL pour distribuer le cholestérol aux cellules périphériques La principale source de cholestérol de la bile dérive des lipoprotéines plasmatiques (HDL, LDL) en provenance de l’alimentation. La synthèse de novo ou l’hydrolyse des stocks de cholestérol estérifié est une voie quantitativement moins importante. ACAT ABCB11 ABCG8 CE ABCG5 Acides biliaires primaires CH VLDL

Métabolisme du cholestérol Homéostasie du cholestérol Le cholestérol internalisé bloque la synthèse intracellulaire de cholestérol par inhibition de l’HMG-CoA-réductase par un feed back négatif. La captation de cholestérol est alors inhibée par le feed back négatif de la synthèse des récepteurs des LDL. Hépatocyte

Acides biliaires primaires Synthèse des acides biliaires FOIE Acides biliaires primaires ACIDE CHOLIQUE (70%) Dans l’hépatocyte: les acides biliaires PRIMAIRES(ABP) sont synthétisés à partir du CHOLESTEROL au niveau du FOIE par la 7 alpha hydroxylase qui ajoute un groupe hydroyle en C7, étape limitante de la synthèse (CYP7A1) Il en existe deux : l’ACIDE CHOLIQUE et l’ACIDE CHENODESOXYCHOLIQUE Ils représentent 90% des acides biliaires ACIDE CHENODESOXYCHOLIQUE (30%) CHOLESTEROL 7 alpha-hydroxylase Hépatocyte

Conjugaison des acides biliaires FOIE Conjugaison des acides biliaires Glycine Taurine ACIDES BILIAIRES PRIMAIRES SECONDAIRES TERTIAIRES ACIDES BILAIRES CONJUGUES VESICULE BILIAIRE Hépatocyte Tube digestif

Synthèse des acides biliaires Acides biliaires secondaires LUMIERE INTESTINALE PRIMAIRES SECONDAIRES Ac CHOLIQUE Ac DESOXYCHOLIQUE Ac CHENODESOXYCHOLIQUE Ac LITHOCHOLIQUE 90% des acides biliaires primaires sont réabsorbés au niveau du Grêle ( surtout Iléon terminal) Obtention des acides biliaires II par une 7-DESHYDROXYLATION et DECONJUGAISON des 10% d’ acides biliaires I non réabsorbés au niveau Grêlique sous l’action des bactéries coliques au niveau du COLON et une partie de l’iléon terminal. Dans le colon, l’acide cholique est partiellement transformé en acide désoxycholique (3α, 12α dihydroxy) et l’acide chénodesoxycholique en acide lithocholique (3α hydroxy). Le désoxycholique et le lithocholique sont les acides biliaires secondaires. ACTION BACTERIES COLIQUES DESHYDROXYLATION DECONJUGAISON

Cycle entéro-hépatique Réabsorption des sels biliaires: -90% dans l’iléon terminal -5% dans le colon Production des sels biliaires: 5% Excrétion dans le fécès: 5% Les acides biliaires primaires (cholique et chénodésoxycholique) issus de la voie de formation des acides biliaires, sont conjugués dans le foie avec le glycocolle ou la taurine pour faire les sels biliaires primaires : glycocholate, glycochénate, taurocholate et taurochénate. Les sels biliaires primaires sont excrétés dans la bile vers l’intestin (cofacteurs indispensables à l’action de la lipase pancréatique au cours de la digestion des lipides, dans le duodénum et le jéjunum) Dans l’iléon, sous l’action des bactéries intestinales les sels biliaires sont déconjugués en sels biliaires secondaires Les acides biliaires primaires et secondaires sont réabsorbés dans l’iléon et transportés par la veine porte vers le foie (95% des sels sont réabsorbés). Une petite partie de ces acides biliaires traversent le foie et sont excrétés dans les urines. Tous les acides biliaires recaptés par le foie sont reconjugués comme les acides biliaires primaires. Les sels biliaires primaires et secondaires qui en sont issus sont excrétés à nouveau dans la bile : cette voie métabolique est le cycle entéro-hépatique des sels biliaires. Dans l’intestin enfin, les acides biliaires primaires et secondaires déconjugués sont également excrétés dans les fèces. Le cholestérol et les acides biliaires sont excrétés dans la bile vers l’intestin ; tous sont fortement réabsorbés mais une petite partie est éliminée dans les fèces, en quantité aussi importante que l’apport de cholestérol alimentaire et endogène (synthèse). Syndrome du grêle court par résection étendue du grêlé  malabsorption des sels biliaires Dowling 1973

Métabolisme des phospholipides SYNTHESE DE NOVO MEMBRANE DES HDL Canalicule biliaire PE CHOLINE HDL PEMT Voie ubiquitaire Les phospholipides biliaires sont constitués à plus de 95 % de phosphatidylcholine (PC) un constituant majeur de la membrane plasmique .La quantité de PC sécrétée dans la bile est énorme : elle est estimée à la quantité totale de PC contenue dans le foie toutes les 24. Synthèse de novo: A partir de la choline: deux voies métaboliques conduisent à la synthèse de la PC membranaire: la voie ubiquitaire qui passe par la condensation de CDP-choline avec un diglycéride et une voie auxiliaire spécifique au foie qui transméthyle la phosphatidylethanolamine (PE) grâce à l’enzyme PEMT. L’expression de la PEMT serait sous contrôle oestrogénique. 2) Dérivé de la membrane des HDL Les phospholipides biliaires sont transportés dans le canalicule biliaire via un transorteur spécifique: ABCB4 aussi appelé MDR3 dans l’ancienne nomenclature (à préciser SVP) ABCB4 ABCB4 PHOSPHATIDYLCHOLINE PHOSPHATIDYLCHOLINE Smit et al. 1993

Transporteurs biliaires & récepteurs nucléaires Réabsorption intestinale des acides biliaires Canalicule biliaire Acides biliaires + + + ABCB4 Phospholipides FXR + + CYP7A1 ABCB11 Acides biliaires SHP ***Animation*** Il existe 3 types de récepteurs dans l’hépatocyte permettant de transporter les composants de la bile de l’hépatocyte vers le canalicule biliaire: -ABCB 11 pour les acides biliaires, également appeler BESP pour « Bile salt export pump » -ABCB 4 pour les phospholipides, également appelé MDR3 -ABCG 5 et ABCG 8 pour le cholestérol Ces transporteurs sont régulés par des récepteurs nucléaires qui vont réguler la transcription de ces transporteurs au sein du noyau. FXR ou « Farsenoid X activated receptor » stimule la transcription des transporteur ABCB4 et ABCB11. Il est activé par les acides biliaires hydrophobes. Il stimule inhibe également indirectement la production des acides biliaires. Ce récepteur est stimulé par les acides biliaires intra-cellulaires  homéostasie de l’hépatocyte.  Protège des lithiases LXR ou « Liver X activated receptor » stimule la transcription des transporteurs ABGB 5/8 et donc l’écrétion du cholestérol dans la bile. Il est activé par les oxystérols.  favorise les lithiases Le contrôle du catabolisme du cholestérol et de la synthèse des acides biliaires dépend donc des régulations coordonnées assurées par des récepteurs nucléaires et par la circulation entero-hépatique. Un pool constant et tolérable de sels biliaires dans les hépatocytes est ainsi maintenu. Cette régulation fine protège donc les hépatocytes des dommages que pourrait provoquer un excès de sels biliaires. Pour présenter la diapo: décrire d’abord la voie « FXR » puis la voie « LXR » puis la voie SHP  animation L’hétéro-récepteur nucléaire LXR-RXR : lors de la fixation d’un oxystérol, LXR et RXR forment un hétérodimère pour permettre la transmission du signal. Un élément de réponse génique est reconnu, permettant au facteur de transcription (TF) d’activer la transcription du gène du CYP7A1. - ABCG5 Cholestérol LXR ABCG8 + + Cholestérol Hépatocyte Emina Halilbasic, et al. in the liver and beyond Journal of Hepatology 2013

Transporteurs biliaires & récepteurs nucléaires Réabsorption intestinale des acides biliaires Canalicule biliaire Acides biliaires + LITHOPROTECTION: FXR, ABCB4 et ABCB11 LITHOGENESE: LXR, ABCG5 et ABCG8 + + ABCB4 Phospholipides FXR + + CYP7A1 ABCB11 Acides biliaires SHP ***Animation*** Il existe 3 types de récepteurs dans l’hépatocyte permettant de transporter les composants de la bile de l’hépatocyte vers le canalicule biliaire: -ABCB 11 pour les acides biliaires, également appeler BESP pour « Bile salt export pump » -ABCB 4 pour les phospholipides, également appelé MDR3 -ABCG 5 et ABCG 8 pour le cholestérol Ces transporteurs sont régulés par des récepteurs nucléaires qui vont réguler la transcription de ces transporteurs au sein du noyau. FXR ou « Farsenoid X activated receptor » stimule la transcription des transporteur ABCB4 et ABCB11. Il est activé par les acides biliaires hydrophobes. Il stimule inhibe également indirectement la production des acides biliaires. Ce récepteur est stimulé par les acides biliaires intra-cellulaires  homéostasie de l’hépatocyte.  Protège des lithiases LXR ou « Liver X activated receptor » stimule la transcription des transporteurs ABGB 5/8 et donc l’écrétion du cholestérol dans la bile. Il est activé par les oxystérols.  favorise les lithiases Le contrôle du catabolisme du cholestérol et de la synthèse des acides biliaires dépend donc des régulations coordonnées assurées par des récepteurs nucléaires et par la circulation entero-hépatique. Un pool constant et tolérable de sels biliaires dans les hépatocytes est ainsi maintenu. Cette régulation fine protège donc les hépatocytes des dommages que pourrait provoquer un excès de sels biliaires. Pour présenter la diapo: décrire d’abord la voie « FXR » puis la voie « LXR » puis la voie SHP  animation L’hétéro-récepteur nucléaire LXR-RXR : lors de la fixation d’un oxystérol, LXR et RXR forment un hétérodimère pour permettre la transmission du signal. Un élément de réponse génique est reconnu, permettant au facteur de transcription (TF) d’activer la transcription du gène du CYP7A1. - ABCG5 Cholestérol LXR ABCG8 + + Oxystérols Hépatocyte Emina Halilbasic, et al. in the liver and beyond Journal of Hepatology 2013

Facteurs influençant la lithogénèse

Sommaire Lithogénèse Physiologie biliaire Diagramme de Small Cholestérol Rôle de la vésicule biliaire Physiologie biliaire Métabolisme hépatique du cholestérol Synthèse des acides biliaires Cycle entéro-hépatique Métabolisme des phospholipides Transporteurs biliaires et récepteurs nucléaires Facteurs influençant la lithogénèse Anomalies des transporteurs biliaires Anomalies des récepteurs cellulaires Hypomobilité biliaire Synthèse

Anomalies des transporteurs biliaires Réabsorption intestinale des acides biliaires Mutation inactivatrice du transporteur ABCB4 (= MDR3) -Cholestase hépatique intrafamiliale -Lithiase intrahépatique cholestérolique Canalicule biliaire + + ABCB4 Phospholipides FXR + ABCB11 Acides biliaires ***Animation*** Il existe 3 types de récepteurs dans l’hépatocyte permettant de transporter les composants de la bile de l’hépatocyte vers le canalicule biliaire: -ABCB 11 pour les acides biliaires, également appeler BESP pour « Bile salt export pump » -ABCB 4 pour les phospholipides, également appelé MDR3 -ABCG 5 et ABCG 8 pour le cholestérol Ces transporteurs sont régulés par des récepteurs nucléaires qui vont réguler la transcription de ces transporteurs au sein du noyau. FXR ou « Farsenoid X activated receptor » stimule la transcription des transporteur ABCB4 et ABCB11. Il est activé par les acides biliaires hydrophobes. Il stimule inhibe également indirectement la production des acides biliaires. Ce récepteur est stimulé par les acides biliaires intra-cellulaires  homéostasie de l’hépatocyte.  Protège des lithiases LXR ou « Liver X activated receptor » stimule la transcription des transporteurs ABGB 5/8 et donc l’écrétion du cholestérol dans la bile. Il est activé par les oxystérols.  favorise les lithiases Le contrôle du catabolisme du cholestérol et de la synthèse des acides biliaires dépend donc des régulations coordonnées assurées par des récepteurs nucléaires et par la circulation entero-hépatique. Un pool constant et tolérable de sels biliaires dans les hépatocytes est ainsi maintenu. Cette régulation fine protège donc les hépatocytes des dommages que pourrait provoquer un excès de sels biliaires. Pour présenter la diapo: décrire d’abord la voie « FXR » puis la voie « LXR » puis la voie SHP  animation L’hétéro-récepteur nucléaire LXR-RXR : lors de la fixation d’un oxystérol, LXR et RXR forment un hétérodimère pour permettre la transmission du signal. Un élément de réponse génique est reconnu, permettant au facteur de transcription (TF) d’activer la transcription du gène du CYP7A1. ABCG5 Cholestérol LXR ABCG8 + Hépatocyte Erlinger 2009

Anomalies des transporteurs biliaires Réabsorption intestinale des acides biliaires Canalicule biliaire + + ABCB4 Phospholipides Mutation inactivatrice du transporteur ABCB11 FXR + ABCB11 Acides biliaires ABCG5 Cholestérol LXR ABCG8 + Hépatocyte

Anomalie des transporteurs biliaires Réabsorption intestinale des acides biliaires Canalicule biliaire + Mutation activatrice du transporteur ABCG8 et ABCG5  Mutation p.D19H du transporteur ABCG8 + ABCB4 Phospholipides FXR + ABCB11 Acides biliaires ABCG5 Cholestérol LXR ABCG8 + Hépatocyte Erlinger 2009

Anomalies des récepteurs nucléaires Réabsorption intestinale des acides biliaires Mutation inactivatrice du FXR Canalicule biliaire + + ABCB4 Phospholipides FXR + ABCB11 Acides biliaires ***Animation*** Il existe 3 types de récepteurs dans l’hépatocyte permettant de transporter les composants de la bile de l’hépatocyte vers le canalicule biliaire: -ABCB 11 pour les acides biliaires, également appeler BESP pour « Bile salt export pump » -ABCB 4 pour les phospholipides, également appelé MDR3 -ABCG 5 et ABCG 8 pour le cholestérol Ces transporteurs sont régulés par des récepteurs nucléaires qui vont réguler la transcription de ces transporteurs au sein du noyau. FXR ou « Farsenoid X activated receptor » stimule la transcription des transporteur ABCB4 et ABCB11. Il est activé par les acides biliaires hydrophobes. Il stimule inhibe également indirectement la production des acides biliaires. Ce récepteur est stimulé par les acides biliaires intra-cellulaires  homéostasie de l’hépatocyte.  Protège des lithiases LXR ou « Liver X activated receptor » stimule la transcription des transporteurs ABGB 5/8 et donc l’écrétion du cholestérol dans la bile. Il est activé par les oxystérols.  favorise les lithiases Le contrôle du catabolisme du cholestérol et de la synthèse des acides biliaires dépend donc des régulations coordonnées assurées par des récepteurs nucléaires et par la circulation entero-hépatique. Un pool constant et tolérable de sels biliaires dans les hépatocytes est ainsi maintenu. Cette régulation fine protège donc les hépatocytes des dommages que pourrait provoquer un excès de sels biliaires. Pour présenter la diapo: décrire d’abord la voie « FXR » puis la voie « LXR » puis la voie SHP  animation L’hétéro-récepteur nucléaire LXR-RXR : lors de la fixation d’un oxystérol, LXR et RXR forment un hétérodimère pour permettre la transmission du signal. Un élément de réponse génique est reconnu, permettant au facteur de transcription (TF) d’activer la transcription du gène du CYP7A1. ABCG5 Cholestérol LXR ABCG8 + Hépatocyte Erlinger 2009

Anomalies des récepteurs nucléaires Réabsorption intestinale des acides biliaires Canalicule biliaire + + ABCB4 Phospholipides Mutation activatrice du LXR? FXR + ABCB11 Acides biliaires Encore à l’état d’hypothèse... ABCG5 Cholestérol LXR ABCG8 + Hépatocyte Erlinger 2009

Hypomobilité biliaire Inflammation de la paroi de la vésicule biliaire: bactéries, cholestérol Anomalie des récepteurs CCK1 Les facteurs modifiants la motilité de la vésicule biliaire: Anomalie des récepteurs à la CCK-1. Inflammation de la paroi: infection bactérienne (espèce hélicobacter), cholestérol Hypomotilité retrouvée dans de nombreuses situations à risque de lithiase biliaire: grossesse, obésité, perte de poids importante chez les patients obèses, nutrition parentérale exclusive. Cholesterol gallstone disease, Lancet 2006

Origine multifactorielle de la lithogénèse Infection bactérienne Mutation réc. CCK-1 Régime riche en cholestérol Anomalie de réabsorption des sels biliaires Hypomobilité biliaire Gènes lith Gènes MUC Déplétion du stock d’acides biliaires **Animation** Diapo de synthèse 1) Facteur génétiques: -gènes lith (en pointillé car mal identifié) -gènes MUC: mutation des glyprotéines mucines dans le mucus de la vésicule biliaire -mutation des transporteurs bilaires -mutations des récepteurs nucléaires 2) Hypomotilité de la vésicule biliaire: -anomalie des réc CCK 1 -infection à Hélicobacter 3) Absorption accrue de cholestérol: -Régime riche en cholestérol -Anomalies de la régulation de l’absorption par anomalie des réc nucléaires -Infection bactérienne -Anomalie de la motilité intestinale Hypersécrétion de mucus Transporteurs biliaires: ABCB4, ABCB11, ABCG8 Réc nucléaires

Conclusion Les calculs de cholestérols = sursaturation de la bile en cholestérol, défaut de solubilisation du cholestérol Transporteurs hépatocytaires des acides biliaires, des phospholipides et du cholestérol  cause génétique de la lithiase biliaire? Anomalies des récepteurs nucléaires  sursaturation en cholestérol Récepteurs nucléaires et transporteurs biliaires  futures cibles thérapeutiques?