Les nouveaux anticoagulants anti IIa et anti Xa : révolution? EPU Docs d’Oc Avril 2010

Héparines injectables TIH redoutable (1 patient pour 1000 traités)

Mécanisme d’action des AVK Vitamine K Antagonisme de Vitamine K VII Synthèse de facteurs de coagulation non fonctionnels IX X Warfarin acts as an anticoagulant by blocking the ability of Vitamin K to carboxylate the Vitamin K dependent clotting factors, thereby reducing their coagulant activity. II AVK

600.000 malades traités (1% pop.) Besoin d’autres traitements ! Les A.V.K. en pratique - en France - 600.000 malades traités (1% pop.) Interactions, alimentation, contrôles biologiques… 17.300 hospit. / an TUE 4.000 malades / an Besoin d’autres traitements !

Anti Xa indirects fondaparinux ARIXTRA directs rivaroxaban XARELTO apixaban

ARIXTRA penta saccharide actif Élimination rénale exclusive Activité anti Xa exclusive Pas de contrôle biologique TIH peu probable (un seul cas rapporté…)

ARIXTRA : indications Préventif TVP post –op PTG et PTH Curatif TVP et EP Tolérance identique et efficacité identique voire supérieure // enoxaparine 3. SCA : angor instable et IDM : non infériorité et meilleure tolérance

XARELTO rivaroxaban Premier anti Xa oral Rapidité d’action 2-4 heures Double voie d’élimination (2/3 rein, 1/3 foie) Pas d’interaction avec l’alimentation Même dose de 50 à 120 Kg Pas de surveillance biologique

XARELTO rivaroxaban Etudes RECORD préventif d’ETEV post-op de PTG et PTH Supériorité // enoxaparine : - 39% d’évènements Tolérance (saignements) comparable

XARELTO rivaroxaban Indication « Préventif des ETEV chez les patients opérés de PTH ou PTG » Avis HAS : « XARELTO 10 mg en comprimé apporte une amélioration du service médical rendu mineure »

XARELTO rivaroxaban contre indications Cl < 30 ml/mn Insuff hépatique sévère Grossesse

Anti IIa : anti thrombine REFLUDAN et REVASC EXANTA : ximelagatran très efficace mais pb hépatique : retiré

PRADAXA dabigatran seul anti IIa oral actuel Rapidité d’action Élimination rénale >85% Pas d’interaction avec l’alimentation Pas de contrôle biologique Deux dosages

PRADAXA dabigatran Préventif ETEV en post-op de PTG et PTH non infériorité tolérance comparable Avis HAS : « PRADAXA n’apporte pas d’amélioration du service médical rendu » « La Commission note la mise à disposition d’une forme orale utile dans cette indication »

La cible : le marché des AVK Curatif TVP AVC sur FA

PRADAXA vs AVK Curatif de TVP-EP : étude RE-COVER au moins aussi efficace complications hémorragiques : -37% étude RE-COVER 2 … en cours

complications emboliques de la FA PRADAXA vs AVK complications emboliques de la FA Étude RE-LY 1AVC sur 6 est lié à une FA AVK censés prévenir 65% des AVC sur FA 50% des patients redevables d’AVK n’en reçoivent pas

RE-LY étude internationale, multicentrique (951 centres, 44 pays, 18000 patients) Critère principal composite d’efficacité (AVC + embolies systémiques) Durée de suivi : 2 ans (médiane)

RE-LY R * Fibrillation atriale avec ≥ 1 facteur de risque* ATCD d’AVC, d’AIT ou d’embolie systémique FEVG < 40 % IC symptomatique, ≥ classe II NYHA ≥ 75 ans ≥ 65 ans et 1 facteur de risque parmi les suivants : diabète, insuffisance coronaire ou hypertension RE-LY Fibrillation atriale avec ≥ 1 facteur de risque* Absence de contre-indications * R Warfarine 1 mg, 3 mg, 5 mg (INR 2,0-3,0) n = 6 015 Dabigatran 110 mg x 2/j n = 6 076 150 mg x 2/j n = 6 022 L’essai RE-LY® a étudié deux dosages de dabigatran : 110 et 150 mg, deux fois par jour. Le dabigatran était comparé avec la warfarine ajusté à l'INR. Ont été inclus des patients présentant une fibrillation atriale avec au moins un facteur de risque (antécédents d’AVC, d’AIT ou d’embolie systémique, FEVG < 40 %, insuffisance cardiaque symptomatique au moins de classe II NYHA, âge ≥ 75 ans ou ≥ 65 ans et un facteur de risque parmi les suivants : diabète, insuffisance coronaire ou HTA) et une absence de contre-indication à la prescription d’un anticoagulant. ESC 2009 - D’après Connolly SJ et al.

AVC / embolies systémiques RR = 0,91 (IC95 : 0,74-1,11) p < 0,001 (NI) RR = 0,66 (IC95: 0,53-0,2) p < 0,001 (sup) 1,53 1,11 1,69 0,3 0,6 0,9 1,2 1,5 1,8 D110 mg x 2/j n = 182/6 015 D150 mg x 2/j n = 134/6 076 Warfarine n = 199/6 022 % par an 0,01 0,02 0,03 0,05 0,04 Ratio de risque cumulé RR = 0,91 (IC95 : 0,75-1,12) p < 0,001 (NI) p = 0,37 (Su) RR = 0,66 (IC95 : 0,53-0,82) p < 0,001 (Sup) Années 0,5 1,0 2,0 2,5 0,0 Warfarine Dabigatran 110 mg Dabigatran 150 mg

non infériorité des deux doses p non-infériorité p supériorité < 0,001 0,34 Dabigatran 110 versus warfarine Dabigatran 150 versus warfarine 1 1,25 1,5 0,75 0,5 HR (IC95) Marge = 1,46 Critère principal non infériorité des deux doses supériorité pour forte dose (-34% d’AVC)

mortalité vasculaire mortalité toutes causes RR = 0,90 (IC95 : 0,77-1,06) p = 0,21 (sup) RR = 0,85 (IC95 : 0,72-0,99) p = 0,04 (sup) n = 289/6 015 n = 274/6 076 n = 317/6 022 2,43 2,28 2,69 1 2 3 D110 mg x 2/j D150 mg x 2/j Warfarine % par an Mortalité vasculaire RR = 0,91 (IC95 : 0,80-1,03) p = 0,13 (sup) RR = 0,88 (IC95 : 0,77-1,00) p = 0,051 (sup) n = 446/6 015 n = 438/6 076 n = 487/6 022 3,75 3,64 4,13 4 Mortalité toutes causes

Saignements menaçant le pronostic vital Saignements intracrâniens RR = 0,78 (IC95 : 0,74-0,83) p < 0,001 (sup) RR = 0,91 (IC95 : 0,86-0,97) p = 0,002 (sup) n = 1 740/6 015 n = 2 142/6 022 n = 1 977/6 076 14,62 16,42 18,15 5 10 15 20 25 D110 mg x 2/j D150 mg x 2/j Warfarine % par an Total saignements RR = 0,68 (IC95 : 0,55-0,83) p < 0,001 (sup) RR = 0,81 (IC95 : 0,66-0,99) p = 0,037 (sup) n = 145/6 015 n = 212/6 022 n = 175/6 076 1,22 1,45 1,80 0,5 1 1,5 2 Saignements menaçant le pronostic vital RR = 0,31 (IC95 : 0,20-0,47) p < 0,001 (sup) RR = 0,40 (IC95 : 0,27-0,60) p < 0,001 (sup) 0,23 % 0,74 % 0,30 % 27 36 87 30 40 50 60 70 80 90 Saignements intracrâniens Nombre d‘événements PRADAXA faible dose : - 21% (-30% intracrâniens)

RE-LY : victoire dabigatran PRADAXA forte dose plus efficace et tolérance identique PRADAXA faible dose aussi efficace et mieux toléré

Conclusion ARIXTRA : préventif et curatif TVP-EP SCA XARELTO : préventif TVP post-op PTH et PTG 2009 PRADAXA : préventif TVP post-op PTH et PTG 2009 FA AMM fin 2010 curatif TVP-EP 2011 ?

Beaucoup de promesses et probable révolution dans la prise en charge Conclusion Beaucoup de promesses et probable révolution dans la prise en charge Fin des AVK ?...

En faveur de la warfarine En faveur de l’autre traitement RE-LY Méta-analyse des AVC ou des événements thromboemboliques 0,6 0,9 1,2 W* versus placebo W versus W faible dose W versus ASA** W versus ASA + clopidogrel W versus dabigatran 150 1,5 1,8 2,0 0,3 En faveur de la warfarine En faveur de l’autre traitement * W = warfarine ** ASA = aspirine Cette méta-analyse en réfère aux études comparant warfarine versus anti-agrégants plaquettaires et warfarine versus antithrombine. La balance est très nettement positive en faveur de la warfarine par rapport aux anti-agrégants plaquettaires seuls ou en association, en prévention d’un accident ischémique cérébral ou systémique embolique. Seul le dabigatran s’avère supérieur dans cette indication, dans son dosage de 150 mg 2 fois par jour (étude RE-LY®). ACTIVE A : clopidogrel + aspirine versus aspirine. AHA 2009 - D’après Weitz J et al.

Relais AVK – Héparine J-5 : dernière prise d’AVK J-4 : pas d’AVK J-3 : première dose d’héparine curative le soir J-2 : HBPM 2/j ou HNF 2 ou 3/j J-1 : hospitalisation dernière inj. le matin de la veille J 0 : chirurgie