Mélanome et métastases cérébrales : étude de phase II associant vémurafénib et radiothérapie (1) Inhibition de la protéine kinase BRAF avec mutation V600E par le vémurafénib Mutations V600E de BRAF : 40 à 60 % des mélanomes Mutations BRAF V600E : environ 90 % mutations de BRAF RTK RAS BRAF V600E MEK ERK Transcription génique Vémurafénib (PLX4032, RO5185426) Prolifération cellulaire D’après SNO 2012 – Narayana A et al., abstr. IT-23 actualisé D’après ASCO® 2011 – Chapman PB et al., LBA4 actualisé

Mélanome et métastases cérébrales : étude de phase II associant vémurafénib et radiothérapie (2) Méthodologie et caractéristiques initiales des patients Étude de phase II (de janvier 2010 à février 2012) 12 patients atteints d’un mélanome BRAF V600E muté avec métastases cérébrales Traitement RT Radiochirurgie (dose médiane de 20 Gy) : 6 patients Irradiation cérébrale focale ou totale sur 3 sem. : 5 patients Radiochirurgie + RT focale : 1 patient Vémurafénib (en concomitant) : 960 mg x 2/j Suivi médian : 12,2 mois (3,6-48,3) D’après SNO 2012 – Narayana A et al., abstr. IT-23 actualisé

Mélanome et métastases cérébrales : étude de phase II associant vémurafénib et radiothérapie (3) Réponse objective RT + vémurafénib Amélioration des symptômes, n (%) 7 (64) Réponse (48 lésions traitées) Réponse partielle, n (%) Réponse complète, n (%) Stabilité, n (%) Progression, n (%) 23 (48) 13 (27) 4 (8) 8 (17) D’après SNO 2012 – Narayana A et al., abstr. IT-23 actualisé

Mélanome et métastases cérébrales : étude de phase II associant vémurafénib et radiothérapie (4) Contrôle local Contrôle local à 6 mois : 75 % D’après SNO 2012 – Narayana A et al., abstr. IT-23 actualisé

Mélanome et métastases cérébrales : étude de phase II associant vémurafénib et radiothérapie (5) Nouvelles métastases cérébrales 7 patients sur 12 (58,3 %) ont développé de nouvelles métastases cérébrales Temps médian avant de nouvelles métastases cérébrales : 14,5 mois Survie sans nouvelle métastase cérébrale à 6 mois : 57 % D’après SNO 2012 – Narayana A et al., abstr. IT-23 actualisé

Mélanome et métastases cérébrales : étude de phase II associant vémurafénib et radiothérapie (6) Survie globale SG médiane : 13,7 mois Cause de décès (n = 7) Progression intracrânienne (n = 2) Progression systémique (n = 4) Inconnue (n = 1) SG à 6 mois : 92 % D’après SNO 2012 – Narayana A et al., abstr. IT-23 actualisé

Mélanome et métastases cérébrales : étude de phase II associant vémurafénib et radiothérapie (7) Tolérance RT + vémurafénib Dépendance aux stéroïdes (n) 2 Radionécrose (n) 1 Saignement intracrânien (n) Autres (n) Arthralgies Fatigue Rash Plaies buccales 4 3 D’après SNO 2012 – Narayana A et al., abstr. IT-23 actualisé

Mélanome et métastases cérébrales : étude de phase II associant vémurafénib et radiothérapie (8) Conclusion Étude de phase II qui suggère l’intérêt de l’association vémurafénib + RT dans le traitement des métastases cérébrales associées à un mélanome BRAF V600E muté Taux de réponse radiologique : 75 % Amélioration des symptômes chez près de 2 patients sur 3 Taux de SSP à 6 mois : 92 % SG médiane : 13,7 mois Profil de tolérance comparable à celui observé avec la RT seule Résultats à confirmer à plus large échelle dans un essai de phase III randomisé D’après SNO 2012 – Narayana A et al., abstr. IT-23 actualisé

Abréviations CT : chimiothérapie EORTC : European Organisation for Research and Treatment of Cancer HTA : hypertension artérielle ITT : intention de traiter MGMT : MethylGuanine-DNA MethylTransferase MMSA : Mini-Mental State Examination PS : Performance Status RCT : radiochimiothérapie RPA : Recursive Partitioning Analysis RT : radiothérapie RTOG : Radiation Therapy Oncology Group SG : survie globale SSP : survie sans progression VEGF : Vascular Endothelial Growth Factor