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GENERAL SESSION 1

A phase III randomized trial of Anastrozole versus Anastrozole and fulvestrant as first-line therapy for postmenopausal women with metastatic breast cancer: SWOG S0226 Abs S1-1 Mehta RS

Anastrozole vs Anastrozole + fulvestrant SWOG S0226 HT Arm 1 Anastrozole only : 1 mg PO daily Treat until progression; crossover to fulvestrant strongly encouraged after progression Arm 2 Anastrozole : 1 mg PO daily First cycle of 28 days : Fulvestrant 500 mg IM ( 2x5 mL) Day 1 Fulvestrant 250 mg IM ( 1x5 mL) Day 14 Fulvestrant 250 mg IM ( 1x5 mL) Day 28 Subsequent cycles of 28 days : Fulvestrant 250mg IM (1 x 5 mL ) Day 28 Treat until progression R Adjuvant

Critères d’inclusion SWOG S0226 HT Patientes ménopausées Tumeurs RH+ Absence de traitement en phase métastatique 39% des patientes en phase métastatique d’emblée HT et CT adjuvantes autorisées TAM adjuvant = 40% des patientes IA adjuvant = 1,7% des patientes CT adjuvante = 33% Adjuvant

Design de l’étude SWOG S0226 HT Objectif principal = Survie sans progression Objectif secondaire = Survie globale 707 patientes incluses dont 694 analysées 41 % ce cross-over (patientes initialement traitées par anastrozole en 1ère ligne puis par fulvestrant en 2ème ligne lors de la progression) Adjuvant

Anastrozole vs Anastrozole + fulvestrant SWOG S0226 HT Progression-Free Survival in S0226 All eligible patients (n=694) 0,00 0,25 0,50 0,75 1,00 Progression-free survival 24 36 Mois depuis registration 12 48 60 72 Median PFS Anastrozole 13,5 mos (95% Cl 12,1 – 15,1) Combination 15,0 mos (95% Cl 13,2 – 18,4) HR = 0,80 (95% Cl 0,68 – 0,94) N at risk AN 349 199 114 53 21 8 2 AN ° FV 345 193 92 39 11 3 0 Anastrozole + Fulvestrant (268 events) Anastrozole (297 events) Stratified log-rank p=0,0070 Adjuvant

Anastrozole vs Anastrozole + fulvestrant SWOG S0226 HT Overall Survival in S0226 All eligible patients (n=694) 0,00 0,25 0,50 0,75 1,00 Progression-free survival 24 36 Mois depuis registration 12 48 60 72 Median 0S Anastrozole 41,3 mos (95% Cl 37,2 - 45,0) Combination 47,7 mos (95% Cl 43,4 – 55,7) HR = 0,81 (95% Cl 0,65 – 1,00) N at risk AN 349 315 259 145 62 26 4 AN ° FV 345 306 239 136 54 22 4 Anastrozole + Fulvestrant (154 morts) Anastrozole (176 morts) Stratified log-rank p=0,049 Adjuvant

Etude SWOG S0226 conclusions HT L’association anastrozole + fulvestrant permet une amélioration significative de la SSP et de la SG en première ligne de traitement en phase métastatique Une analyse rétrospective suggère que le bénéfice n’existe que pour la population non traitée en phase adjuvante par le TAM. Ces résultats sont différents de ceux de l’étude FACT qui ne démontrait aucun bénéfice pour l’association (Bergh et al, SABCS 2009). Adjuvant

Etudes de phase III – 1ère ligne d’hormonothérapie Survie globale HT Study N Control Arm (mois) Experimental Arm (mois) HR for OS P-value S0226 694 Anastrozole (→ fulvestrant (41,3) Anastrozole +fulvestrant (47,7) 0,80 0,049 Bergh SABCS 2009 514 Anastrozole (38,2) Anastrozole +fulvestrant (37,8) 0,97 ? Nabholtz 2003 Eur J C 1021 Tamoxifen (40,1) Letrozole (34) 0,53 Mouridsen 2003 JCO 916 Tamoxifen (30) Paridaens JCO 2008 371 Tamoxifen (43,3) Exemestane (37,2) 1,04 0,82 Howell JCO 2004 587 Tamoxifen (38,7) Fulvestrant (36,9) 1,29 0,04 Adjuvant

Long-term follow-up in ABCSG-12: Significantly improved overall survival with adjuvant zoledronic acid in premenopausal patients with endocrine receptor-positive early breast cancer Abs S1-2 Gnant M

Design de l’étude randomisée ABCSG-12 ABCSG-12 Trial Design Recruitment 1999-2006 1,803 premenopausal patients Stage I & II, ER+ and/or PgR + Duration of treatment: 3 years Only preoperative chemo allowed Primary endpoint: DFS Tamoxifen 20 mg/d Tamoxifen 20 mg/d + Zoledronic Acid 4 mg q6m Surgery (+RT) Goserelin 3.6 mg q28d Randomize 1 : 1 : 1 : 1 Anastrozole 1 mg/d Gnant M et al. NEJM 2009 360: 679-91 Gnant M et al. Lancet Oncol 2008, 9. 840-9 Gnant M et al. ASCO 2010 Proceedings abs # 533 Gnant M et al. Lancet Oncol 2011, 12. 631. 41 Gnant M et al. ASCO 2011 Procedings; abs # 520 Tamoxifen 1 mg/d + Zoledronic Acid 4 mg q6m Adjuvant

Etude ABCSG-12 Nombre d’évènements Suivi médian = 84 mois (230 rechutes, 82 décès) First DFS Event (ITT Population) Zoledronic acid reduced disease recurrence at all sites 160 Dealth without prior recurrence Secondary malignancy Contralateral breast cancer Distant recurrence Locoregional recurrence 3 140 120 18 13 100 65 14 First event per patient, n 80 11 60 56 40 20 No ZOL ZOL Adjuvant

Etude ABCSG-12 Survie sans progression 100 90 80 70 60 50 40 Univariate Multiple Cox Regression No. Of events 30 Hazard ratio (95% CI) P-value Hazard ratio (95% CI) P-value 20 No ZOL ZOL 132/903 98/900 Vs No ZOL 0.72 (0.56-0.94) (log rank) 0.014 Vs No ZOL 0.71 (0.55-0.92) 10 0.011 12 24 36 48 60 72 84 96 Time since randomized, months Patients at risk No ZOL ZOL 903 900 858 862 833 841 807 822 758 788 653 674 521 544 405 419 191 208 Adjuvant

Etude ABCSG-12 Survie globale 100 90 80 70 60 50 40 Univariate Multiple Cox Regression No. Of events 30 Hazard ratio (95% CI) P-value Hazard ratio (95% CI) P-value 20 No ZOL ZOL 49/903 33/900 Vs No ZOL 0.63 (0.40-0.99) (Mantel-cox) 0.049 Vs No ZOL 0.61 (0.39-0.96) 10 0.033 12 24 36 48 60 72 84 96 Time since randomized, months Patients at risk No ZOL ZOL 903 900 864 868 856 858 839 849 811 818 706 708 576 587 456 454 215 232 Adjuvant

Etude ABCSG-12 Conclusions La survie globale de la population incluse dans cette étude (30 % avec pN+, 20 % de grade 3) est supérieure à 95 %, sans CT adjuvante avec 7 ans de recul. Le bénéfice apporté par l’acide zolédronique est confirmé avec un recul de 84 mois, et une amélioration de 28 % de la SSP et de 37% de la SG. Une analyse rétrospective suggère que ce bénéfice est limité aux patientes de plus de 40 ans.

Long-term survival outcomes among postmenopausal women with hormone receptor-positive early breast cancer receiving adjuvant letrozole and zoledronic acid: 5-year follow-up of ZO-FAST Abs S1-3 de Boer R

Anastrozole vs Anastrozole + fulvestrant SWOG S0226 Key endpoints Primary : Bone mineral density (BMD) at 12 months Secondary : BMD at 36 and 60 months, disease recurrence, fractures, safety N = 1,065 Breast cancer Stage I to IIIa Postmenopausal or amenorrhoeic due to cancer treatment ER+ and/or PgR+ T-score ≥ -2.0 Letrozole + immediate zoledronic acid (D-ZOL) (4 mg every 6 months ) R Letrozole + Delayed zoledronic acid (D-ZOL) If 1 of the following occurs : BMD T – score <-2 Clinical fracture Asymptomatic fracture at 36 months Treatment duration : 5 years Adjuvant

Etude ZO-FAST Ostéodensitométrie osseuse-Rachis lombaire 6 Immediate ZOL Delayed ZOL p<.0001 for each 264 4 313 290 339 360 2 Change in LS (L2-L4) BMD, %  5,9%  8,2%  8,8%  9,2%  10,0% -2 -4 369 343 311 294 -6 264 12 mo 24 mo 36 mo 48 mo 60 mo Adjuvant

Etude ZO-FAST - Sites de rechute 29 10 20 30 40 50 60 70 D-ZOL (n=533) Disease Recurrence patient, n IM-ZOL (n=532) 6 61 12 Key Sites of Distant Recurrencea 24 11 9 5 14 Contralateral Local Distant Lymph node Bone Lung Liver Adjuvant

Etude ZO-FAST - Survie sans maladie ITT population 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 12 24 36 48 532 533 518 511 500 491 488 475 376 368 463 Time on study, months IM - ZOL D - ZOL Numbers at risk IM-ZOL 4 mg (42 events) D-ZOL 4 mg (62 events) HR = 0,66; log-rank P value = ,0375 Disease-free, survival, % Adjuvant

Etude ZO-FAST - Conclusion Les résultats à 60 mois confirment l’amélioration de l’ostéodensitométrie osseuse grâce à la prescription initiale de zolédronate. La survie sans maladie est significativement supérieure avec le zolédronate prescrit d’emblée avec une amélioration de 34 % (91,9 % versus 88,3 % à 5 ans). Adjuvant

Comparaison des survies sans maladie 1,4 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0,71 ,0998 0,75 ,02 ,008 0,68 P value Hazard Ratio Zo-FAST Truly postmenopausala AZURE1 >5 yr postmenopausala ABCSG-122 Rendered postmenopausal (overall population) Adjuvant

Discussion Abs S1-1, 2, 3 James N.Ingle

Etudes adjuvantes avec biphosphonates Résultats obtenus sur la survie sans maladie ABCSG-12 Zolédronate + 4,0% avec un recul de 7 ans ZO-FAST Zolédronate + 3,6% avec un recul de 5 ans pour les patientes spontanément ménopausées NSABP B-34 Clodronate Absence d’amélioration GAIN Ibandronate Absence d’amélioration Adjuvant

Retrospective analysis of study EGF30008 by mass-spectrometry based serum assay Abs S1-4, Roder J Modulation of cancer and stem cell biomarkers by the notch inhibitor MK-0752 added to endocrine therapy for early stage ER+breast cancer Abs S1-5, Albain KS Characterization of breast cancer distant metastasis based on outcome over time using a gene expression profilling approach and identification of pathway activities of late relapse Abs S1-6, Saghatchian M Molecular tumor characteristics influence adjuvant endocrine treatment outcome Abs S1-7, Bianchini G Molecular signaling distinguishes early ER positive breast cancer recurrences despite adjuvant Tamoxifen Abs S1-8, Liu MC

Rechutes tardives versus rechutes précoces S1-6, S1-7, S1-8 CT HT S1-7 Bianchini G, Evaluation du délai de survenue de métastases chez des patientes ER+ traitées par TMA seul en adjuvant (rechutes précoces versus rechutes tardives) 606 ptes traitées avec profil Affymetrix publié Marqueurs retenus (a priori) Prolifération : Mitotic Kinase Score (MKS) Estrogen Related score (ERS) MKS AURKA MELK AURKB NEK2 BUB1 PBK BUB1B PLK1 CDC2 PLK4 CHEK1 TTK ERS ESR1 PGR BCL2 SCUBE2 Adjuvant

Distant Event Free Survival according to combined MKS and ERS Rechutes précoces forte prolifération et bas ERS => tumeurs intrinsèquement résistantes au TAM et possiblement aux Ais Prolifération : Mitotic Kinase Score (MKS) 1.0 0.8 0.6 Distant Event Free Survival Logrank test p<0.0001 0.4 Low MKS/High ERS 0.2 High MKS/Low ERS 0.0 2 4 6 8 10 Risque élevé de rechute à 5 ans tumeurs avec forte prolifération et fort ERS => prolongation du traitement endocrine après 5 ans Tumeurs avec faible prolifération et faible ERS => y aurait il un rôle pour les AIs dans ce groupe ??? In the « upfront » 2.5 yrs almost all recurrences occur in the high MKS/Low ERS group 1.0 97.8% (96.5-99.2; 95% CI) 83.5% (78.0-89.4; 95% CI) 0.8 Logrank test p<0.0001 Adjusted HR (95% CI) 4.93 (1.99-12.2) p=0.0006 0.6 Distant Event Free Survival 0.4 0.2 Other marker groups High MKS/LowERS 0.0 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 Rechutes précoces : forte prolifération et bas ERS

S1-8 : même question autre approche Étude rétrospective sur 111 patientes traitées par TAM seul avec suivi de 10 ans Signature de 91 gènes Survival of Early vs. Late Recurrence Survival of Early vs. Late Recurrence 110 110 Early Recurrence Late Recurrence 100 100 90 Early Recurrence Late Recurrence 90 80 80 70 70 60 60 Percent survival 50 50 40 40 30 30 20 20 10 10 0.0 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 15.0 17.5 20.0 0.0 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 15.0 Time Time BC030280 (Training) Dataset Loi (Validation) Dataset (Loi et al. BMC Genomics 2008. 9:239) Signature 91 gènes HR 3.45 (p-value < 0.0001) HR 311 (p-value 0.0004) Valeur pronostique dans 2 autres séries

S1-8 : même question autre approche Gènes impliqués dans les rechutes précoces: CALM1, CALM2, CALM3, SRC, CDK1, MAPK1 (prolifération, transduction du signal) Gènes impliqués dans les rechutes tardives : ESR1, ESR2, EGFR, BCL2, AR (hormono sensibilité, récepteur aux androgènes, facteurs de croissance) Network modeling

S1-5 cellules souches Système Notch Très prometteur pour la suite ……. Bonne tolérance de l’inibiteur de notch MK-0752 Biologquement : modulation et impact sur la prolifération la résistance aux traitements endocrines, les gènes du profil métastatique et de l’apoptose MK-0752 plus Endocrine therapy Presurgical Window Study Day 1 Day 14 Day 25 Tamoxifen 20 mg OR Letrozole 2.5 mg PO daily x 14 days Continue endocrine therapy x 10 days, ADD MK-0752 350 mg PO 3 days on 4 days Off 3 days on Core Biopsy Core Biopsy Definitive surgery E2 ER Notch-1 ET Notch-4 Cyclin D1 RUNX1 MMP7 NOXA Proliferation (Ki67), Endocrine resistance Metastasis Survival Global gene expression profiling by microarray qRT-PCR Candidate Biomarkers Très prometteur pour la suite …….

AACR DISTINGUISHED LECTURESHIP IN BREAST CANCER RESEARCH

Protective Adaptive Response to Breast Cancer Therapies Joan S Brugge

Quelles sont les voies de signalisation et les altérations qui sont associées à l’initiation et la progression du cancer du sein: le modèle des mammosphères Debnath J, Brugge JS. Nat Review Cancer 2005

Evolution du phénotype tumoral durant le mécanisme d’invasion - Hyperproliferation - Hollow lumen - Hyperproliferation - Anti-apoptatic - XXXX filling - Junctional disruption - Intracellular Ecodherin - Inc cell size - Initial hyperproliferation - Disruption of XXX - Invasion of basement membrane MFC-10A Nk4a -/- - no p16 - No ArM4 Amplification MYC Cyclin D HPV-E7 Erb82 IGF-IR CSF-IR V-Src Mek2 (activated) PI-3K (HA04790 E545K) CSF-IR V-Src Atk RhoG VAP-1 ErbB2 - TGFb PDEF Fos Ran BMF5 HoxB7 HYPERPLASIA DCIS XXXXXX XXXXXX

Pour éviter la mort cellulaire, les cellules cancéreuses nécessitent la mise en place d’un mécanisme d’échappement à l’apoptose et la préservation d’une activité métabolique Rescue Apoptosis Anti-apoptotic activity Erk PI3K-Akt NFK8 Bcl-2/xl others Metabolic Impairment Rescue Metabolic Impairment PI3K-Akt Metabolic Impairment - Low ATP - Poor ATP - Poor nutriment uptake - Decreased glycolysis, TCA cycle, pentose phosphate shunt, PDH flux - High ROS

Stratégies de ciblage thérapeutique: inh PI3K/AkT

Stratégies de ciblage thérapeutique: inh PI3K/AkT Dans le modèle des mamosphères L’utilisation d’un inhibiteur de PI3K/AkT détruit les cellules tumorales en culture sauf celles en périphérie en contact avec la membrane basale et par son intermédiaire avec le milieu extracellulaire

Possible mécanisme d’échappement L’utilisation de différents inhibiteurs de PI3K reproduit les mêmes résultats L’hypothèse est que la matrice extra cellulaire active une voie de signalisation rendant les cellules résistantes à ce traitement

Identification des voies activées RPPA Analysis Reveals BEZ235 Induced Activation of survival Pathways

Moasser, Rosen, Arteaga, Baselga Summary PI3K-mTOR inhibitor BCL-2 IGF-RI pRSK pEGFR Etc. RTK upregulation Moasser, Rosen, Arteaga, Baselga Drug target RTK + HER2 AKT HER3 HER3, IGFR, INSR Nature 2007 Cancer Cell 2011 Oncogene 2011 PNAS 2011

Hypothèse 1 : La double inhibition de PI3K-mTOR et BCL-2 entraine la mort cellulaire des cellules périphériques des nanosphères PI3K-mTOR + BCL2 inhibitor PI3K-mTOR inhibitor BCL-2 IGF-RI pRSK pEGFR Etc. ? ABT-737 Steve Fesik et al Abbott

Hypothèse 2 : l’inhibition d’HER2 ne permet pas d’entrainer la mort des cellules périphériques 14-18 weeks 3-10 days 10-30x103 SUM225 Lapatinib (150-200 mg/kg)/day p.o.

Model Lapatinib treatment Matrix Drug Protection - Attachement to specific matrices provide protection Matrix proteins associated with resistance in microarray (Berns, Gunduz, Farmer, Tokes, Weaver) Radiation Resistance – b1 integrim – Park/Bissell Acquired alterations as reported in studies of stable drug resistance. Bcl-2 family members Β1 integrim upregulation IGF-1R Jun

Rational Strategy for Combination Therapies Target critical adaptive proteins/pathways Treat with inhibitor Analyse adaptive response players

GENERAL SESSION 2

Partial breast brachytherapy is associated with inferior effectiveness and increased toxicity compared with whole breastirradiation in older patients Abs S2-1, Smith GL Luminal A subtype predicts radiation response in patients with T1N0 breast cancer enrolled in a randomized trial of Tamoxifen with or without breast radiation Abs S2-2, Fyles A

Medicare billing claims Age ≥ 67 years S2-1. Partial breast brachytherapy is associated with inferior effectiveness and increased toxicity compared with whole breastirradiation in older patients CHIR 130,535 women Medicare billing claims Age ≥ 67 years Incident invasive breast cancer diagnosed between 2000 and 2007 Treated with lumpectomy Followed by radiation treatment Curatif

Brachytherapy Use : Time Trend CHIR 14 p < 0,001 12 10 8 % APBI-Brachytherapy 6 4 2 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 Year Curatif

Statistical Analyses Time trend: Cochran-Armitage test CHIR Time trend: Cochran-Armitage test Obj. 1: Subsequent mastectomy, OS Kaplan- Meier cumulative incidence Proportional hazards regression Obj. 2: Post-operative complications Chi-square and logistic regression Obj. 3: Post-radiation complications Kaplan- Meier cumulative incidence Curatif

Patient Characteristics CHIR Characteristic Value Median follow-up 3,84 yrs Mean age 75 yrs White race 92% Axillary surgery 76% Chemotherapy 14% Axillary nodes involved 12% Curatif

Radiation Treatment Treatment % N Brachytherapy 6% 7 291 WBI 94% CHIR Treatment % N Brachytherapy 6% 7 291 WBI 94% 123 244 Total 130 535 Curatif

Subsequent Mastectomy Risk CHIR Years Risk of mastectomy % 5 Brachytherapy 4% 4 3 2 1 WBI 2% P< 0,001 Patients at risk AN 7291 7073 4596 2710 1436 756 AN ° FV 123244 118669 98113 77840 59063 43888 Curatif

Increased Risk for Mastectomy CHIR Mastectomy HR 95% Cl P Brachytherapy 2,22 1,89 – 2,61 <0,001 WBI 1,00 - Adjusted for : age, race, comorbid, treatment, year diagnosis, region, SES Curatif

No Difference: Overall Survival CHIR Survival HR 95% Cl P Brachytherapy 0,93 0,83 – 1,05 0,22 WBI 1,00 - Adjusted for : age, race, comorbid, treatment, year diagnosis, region, SES Curatif

Post-radiation Complication : 5 yr CHIR Outcome Brachy (%) WBI (%) P Any 26 18 <0,001 Rib fracture 4,2 3,6 0,03 Fat necrosis 9 4 Breast pain 15 12 RT pneumonitis 0,1 0,8 Curatif

Limitations Older patients, fee-for service coverage CHIR Older patients, fee-for service coverage Early generation of brachytherapy techniques Treatment and outcomes : claims-based Subsequent mastectomy : recurrence, toxicity, elsewhere, contralateral Pathology/ staging not available Curatif

Summary Examination of over 100 000 older patients with breast cancer CHIR Examination of over 100 000 older patients with breast cancer Over 7 000 patients treated with breast brachytherapy More than 2500 mastectomies 177 events in brachytherapy group 2 335 events in WBI group Curatif

Commentaires Grande série Etude rétrospective CHIR Grande série Etude rétrospective Aucun critère d’indication Pas de donnée biologique en dehors de l’âge Recul limité Technique d’irradiation n’incluant pas les techniques modernes Pourquoi une plénière si ce n’est la grande série Curatif

Etude nationale rétrospective Abs S2-2, Fyles A : Partial breast brachytherapy is associated with inferior effectiveness and increased toxicity compared with whole breast irradiation in older patients HT CT Etude nationale rétrospective Critère de jugement: Efficacité et toxicité Comparaison du risque de mastectomie secondaire et de la survie globale 130535 patientes âgées de plus de 67 ans ont été incluses dans l’analyse Cancer du sein invasif entre 2000 et 2007 Lumpectomie suivie de radiothérapie Métastatique

Etude nationale rétrospective Partial breast brachytherapy is associated with inferior effectiveness and increased toxicity compared with whole breast irradiation in older patients HT CT Etude nationale rétrospective Suivi médian: 3,84 ans Age moyen: 75 ans Curiethérapie exclusive: Cathéter ou Ballonnet (Mammosite) n= 7291 (6%) Radiothérapie externe de la totalité glande mammaire (WBI): N= 123244 (94%) Risque de mastectomie secondaire: 4% (curiethérapie) vs 2% (WBI), p<0.001 Métastatique

Aucune différence en survie Partial breast brachytherapy is associated with inferior effectiveness and increased toxicity compared with whole breast irradiation in older patients HT CT Aucune différence en survie Complications postopératoires (infectieuses + non infectieuses) A un an: 24% (curiethérapie) vs 14% (WBI), p<0,001 A 5 ans: 26% (curiethérapie) vs 18% (WBI), p<0,001 Interprétation Etude rétrospective Pas d’indication de curiethérapie exclusive Réserver la curiethérapie dans des centres experts Deuxième traitement conservateur après récidive locale Hannoun-Levi JM. et al. Brachytherapy. 2011 May-Jun;10(3):171-7 Métastatique

Actualisation de l’essai randomisé TAM vs TAM + RT Luminal A subtype predicts radiation response in patients with T1N0 breast cancer enrolled in a randomized trial of tamoxifen with or without breast radiation HT CT Actualisation de l’essai randomisé TAM vs TAM + RT Première publication: NEJM 2004 Patientes de plus de 50 ans Traitement par lumpectomie A 10 ans de suivi : 13,8% (bras TAM) vs 5,3% (bras TAM + RT), p<0,0001 304 tumeurs sur 769 (40%) ont été analysées en TMA 133 étaient Luminal A 114 étaient grade 1/2: le taux de récidive locale n’était significativement différent: 4,9% (TAM) vs 5,5% (TAM + RT), p=0,85 Métastatique

Actualisation de l’essai randomisé TAM vs TAM + RT Luminal A subtype predicts radiation response in patients with T1N0 breast cancer enrolled in a randomized trial of tamoxifen with or without breast radiation HT CT Actualisation de l’essai randomisé TAM vs TAM + RT Pour les autres sous-types tumoraux Luminal B, HER2, Triple négatif Taux de récidive locale significativement supérieur Interprétation Etude rétrospective: niveau de preuve III Grade analysé par KI67: problème de variable continue Les luminaux A rejoignent le taux de récidive locale des luminaux B après 10 ans de suivi (Voduc et al. JCO, 2010) La radiothérapie partielle du sein notamment la peropératoire est un excellent compromis dans cette indication (Lemanski et al. SABCS 2011, abstract P3-13-12 Métastatique

NSABP protocol B-34: A clinical trial comparing adjuvant clodronate vs placebo in early stage breast cancer patients receiving systemic chemotherapy and/or tamoxifen or no therapy – final analysis Abs S2-3 Paterson AHG

Design de l’étude NSABP B-34 GROUP 1 Clodronate1 1600mg/day x 3 years Stratification Age ( <50, ≥ 50 ) Numbze of positive nodes (0, 1-3, 4+) ER/PgR status (negative [ER- and PgR-], positive [ER+ and/or PgR+]) R GROUP 2 Placebo1 x 3 years Adjuvant

Etude NSABP B-34 Patients en traitement au cours du temps 100 80 60 Adjusted p=0,004* % on Protocol Therapy 40 Placebo 1646 patients; 658 off Rx** Clodronate 1637 patients, 723 off Rx** 20 *p-value adjusted for stratification variables ** indicates all patients with compliance and follow-up information 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 Years of Protocol Therapy Adjuvant

Etude NSABP B-34 Objectif principal = Survie sans maladie Disease-Free Survival 100 80 60 % Disease -free 40 20 Trt N Events Placebo 1656 312 Clodronate 1655 286 HR=0,91 p=0,27 0,0 2 4 6 8 Years after Randomization Adjuvant

All patients with follow-up Etude NSABP B-34 Analyse rétrospective limitée sur l’atteinte métastatique osseuse selon l’âge des patientes Hazard Ratio 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 1,6 1,8 All patients with follow-up Patients 60+ at entry Patients 50-59 at entry Patients <50 at entry HR=0,77 Clodronate better Placebo better Adjuvant

Etude NSABP B-34 - Conclusions L’adjonction de clodronate au traitement adjuvant ne permet pas d’améliorer la survie sans maladie Seules 40 % des patientes suivaient le traitement pendant les 3 ans prévus. Des analyses rétrospectives suggèrent un éventuel bénéfice du traitement adjuvant par clodronate pour les patientes les plus âgées. Adjuvant

GAIN study: A phase III multicenter trial to compare dose dense, dose intense ETC vs EC-TX and ibandronate vs observation in patients with node-positive primary breast cancer: First interim efficacy analysis Abs S2-4 Möbus V

Design de l’étude GAIN Adjuvant Arm A1: Arm B1: Epirubicin 150 mg/m² q 2w Paclitaxel 225 mg/m² q 2w Cyclophosphamide 2000 mg/m² q 2w Ibandronate 50 mg daily p.o 2 yrs Arm AZ: Arm B2: Epirubicin 112.5 mg/m² Cyclophosphamide 600 mg/m² q 2w Paclitaxel 67.5 mg/m² weekly Capecitabine 2000 mg/m² d1-d14 q3w Observation Adjuvant

Etude GAIN Critères d’inclusion Adénocarcinome mammaire avec atteinte ganglionnaire axillaire Patientes ≤ 65 ans Absence d’atteinte métastatique Objectif principal = survie sans maladie Résultats de la comparaison dose-dense/dose- intense versus dose conventionnelle déjà publiés (Möbus V, JCO 2010) Adjuvant

Etude GAIN Survie sans maladie – Ibandronate versus observation 1.0 0.8 3 year DFS Ibandronate 87.6% Observation 87.2% 0.5 Survival Probability 0.4 Cox regression HR: 0.945, 95% CI (0.768, 1,16): p=0.59 0.2 0.0 1 2 XXXX XXX 1814 871 16XX 727 1057 XXX XXX 204 210 105 12 24 36 48 60 DFS, months I_Arm 1: with ibandronate 2: without ibandronate Adjuvant

Etude GAIN Conclusions L’adjonction d’ibandronate au traitement adjuvant ne permet pas d’améliorer la survie sans maladie et la survie globale. Adjuvant

SUSAN G. KOMEN FOR THE CURE BRINKERS AWARDS FOR SCIENTIFIC DISTINCTION LECTURES

Oncogene & ER : A convenient marriage for hormone-dependant breast Carlos L Arteaga

Oncogènes, RE et hormonorésistance : « les liaisons dangereuses » HT TC Les oncogènes activent la voie des ER …même sans oestrogènes Voie des ER Néoadjuvant/Métastatique

Oncogènes, RE et hormonorésistance : HER2 HT TC La surexpression d’HER2 induit a phosphorylation du RE (S118-ERa) et l’hormonorésistance L’Inhibition HER2 restaure l’activité du tam Kurokawa H et al. Cancer Res 2000;60:5887-5894 Néoadjuvant/Métastatique

Oncogènes, RE et hormonorésistance : HER2 HT TC En clinique, le ciblage HER2 améliore les résultats des inhibiteurs de l’aromatase Néoadjuvant/Métastatique

Oncogènes, RE et hormonorésistance : EGFR HT TC Erlotinib (anti-EGFR) Diminue le Ki67 et MAPK dans les tumeurs RE+ Diminue la p-Ser118 des RE Néoadjuvant/Métastatique

Oncogènes, RE et hormonorésistance : EGFR HT TC Deux études convergentes sur le bénéfice d’une association anti-EGFR - hormonothérapie 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 10 20 30 40 50 60 Time progression (months) < 50% > 50% % Progression free P-Ser 118 ER 15 vs. 3 mo (p=0.04) Phase II trial of letrozole plus erlotinib in patients with ER+ metastatic breast cancer (Ingrid Mayer, PI) Unpublished data p-Ser118 des RE, biomarqueur prédictif de l’efficacité des anti-EGFR dans les tumeurs RE+ ? Néoadjuvant/Métastatique

Oncogènes, RE et hormonorésistance : PI3K HT TC Up-régulation de la voie PI3K dans des modèles d’hormono-résistance Impact pronostique défavorable chez les patientes RE+ recevant une hormonothérapie adjuvante Néoadjuvant/Adjuvant/Métastatique

Oncogènes, RE et hormonorésistance : PI3K HT TC Mutations PIK3CA corrèlent avec un Ki67 post-thérapeutique élevé SPORE - Essai de létrozole péri-opératoire Néoadjuvant/Adjuvant/Métastatique

Oncogènes, RE et hormonorésistance : PI3K HT TC Activité clinique de l’association BKM120 (un inhibiteur de PI3K) + letrozole dans les tumeurs ER+/HER2-/PIK3CA mut Néoadjuvant/Adjuvant/Métastatique

Changes in the managment of the Axilla in breast cancer Armando E Giuliano

A.GUILIANO ACOSOG Z11 Faut-il continuer à faire des curages ? Chir Au début !!! Le statut N+ déterminait l’indication d’une chimiothérapie Le pronostic et l’indication du traitement médical sont décidés actuellement sur des données moléculaires chez les patientes N- et N+ La réponse de l’étude ACOSOG Z11 à la question curage pas curage est clairement NON Curatif

Guiliano ACOSOG Z11 Recul de 6,3 ans Chir Recul de 6,3 ans REC axillaire 0,9 % si GS et 0,4 % curage Pas de différence en DFS et survie Arrêt de l’étude favorable aux femmes et pas aux statisticiens! Durée de suivi limitée mais dans le NSABPB04 le délai moyen de rec axillaire était de 14,8 mois Chez les patientes RH+ (Martelli 2011 et Greco2000) le délai moyen de survenue de rec axillaire était de 30-36 mois Chez 568 patientes RH+ avec curage, le taux de récidive axillaire était de 1-2 % à 5 et 10 ans (Grill 2008) Curatif

GUILIANO ACOSOG Z011 Problème des RH- et des triple neg Chir Problème des RH- et des triple neg Mais les triple neg sont souvent N- (Crabb 2008,Wiechmann 2009) à TNM égal Problème des femmes jeunes < 50 ou le taux de récidive mammaire est élevé, un peu plus après curage Attente de nouveaux essais chez les patientes avec amputation, néo adjuvant et avec irradiation localisée Curatif

POSTER DISCUSSION I

Randomized phase II trial of Fulvestrant with or without Dasatinib in postmenopausal patients with hormone Receptor-positive Metastatic Breast Cancer previously treated with a aromatase inhibitor PD01-01, Wright GL Randomized phase II study of Dasatinib vs placebo in addition to Exemestane in advanced ER/PR-positive breast cancer PD01-02, Llombart A

Deux études randomisées de phase II HT versus HT + Dasatinib Le dasatinib est un inhibiteur de l’activité tyrosine kinase de la famille SRC. Deux études (157 ptes et 99 ptes) évaluant l’intérêt d’associer le dasatinib à une HT (exemestane ou fulvestrant) chez des patientes progressant sous HT par inhibiteur de l’aromatase non stéroïdiens. Ces 2 études ne démontrent pas d’amélioration de la survie sans progression avec le dasatinib. Métastatique

Entinostat, a novel histone deacetylase inhibitor, added to exemestane improves PFS in advanced breast cancer in a randomized, phase II, double-blind study PD01-04 Yardley DA

Entinostat est un inhibiteur des histone deacetylase Entinostat, a novel histone deacetylase inhibitor, added to exemestane improves PFS in advanced breast cancer in a randomized, phase II, double-blind study Yardley et al La résistance aux AI peut impliquer la diminution de l’expression des RE et l’activation de la voie des récepteurs aux facteurs de croissance Entinostat est un inhibiteur des histone deacetylase qui inhibe la signalisation via les récepteurs aux facteurs de croissance qui normalise le niveau d’expression des RE Phase II randomisée dans les cancers du sein métastatiques du sein post-ménopausé, RE+, progressant après AI non stéroidiens Exemestane + entinostat (n= 64) versus Exemestane + placebo (n= 66)

nausées, fatigue, neutropénie: 5-11% grade 3, 2% grade 4 Entinostat, a novel histone deacetylase inhibitor, added to exemestane improves PFS in advanced breast cancer in a randomized, phase II, double-blind study Yardley et al Toxicité acceptable nausées, fatigue, neutropénie: 5-11% grade 3, 2% grade 4 Critère de jugement principal = PFS (médiane) Bras EE Bras EP 4.3 mois 2.3 mo HR = 0.73 (95%CI:0.49-1.09), p=0.06 Critères de jugement secondaires Bras EE Bras EP Survie globale (médian) 26. 9 mois 19.8 mois HR = 0.58 (95%CI:0.34-0.97), p=0.02 taux de réponse globale 4.7% 4.6% taux de bénéfice clinique 25.6% 25.8% Acétylation sur cellules mononuclées circulantes est un marqueur pharmacodynamique

AR Overexpression and Aromatase Inhibitor resistance in breast cancer PD01-07, Rechoum Y Heterogeneity of lapatinib responses in HCC1954 HER2- overexpressing breast cancer cells revealed by single-cell automated microscopy PD01-08, Hardeman KN Identifying novels mechanisms of resistance to lapatinib in ERBB2+ breast cancer cels through whole genome mutational analysis PD01-09, Jegg A

De l’utilité discutable du suivi de la FEVG sous traitement … CT HER Sous anthracyclines P1-10-01 Série de 466 ptes HER2- La mesure de la FEVG avant chimiothérapie concerne la majorité des patientes Elle ne détecte que rarement des insuffisances cardiaques méconnues et a un impact limité sur le déroulement du traitement adjuvant Seules 3 patientes dans cette série développent une insuffisance cardiaques dont 2 chez des patientes ayant eu un suive de la FEVG Sous trastuzumab P1-08-15 Série de 149 ptes ayant eu un suivi de la FEVG sous traitement 33% d’interruption de traitement (19% définitive) liées à une dysfonction VG 4% de dysfonction VG non réversible Taux de dysfonction VG plus élevés chez les patientes ayant une évaluation tous les 3 à 4 mois Adjuvant

L’Obésité : un facteur pronostique HER Le profil d’expression génomique des tumeurs invasives est différent hez les femmes avec un IMC > 30, contribuant à un phénotype plus agressif P1-09-01 Dans une série de 14948 ptes, l’obésité morbide (IMC>40) est associé à une mortalité spécifique plus élevée, cela n’est pas le cas en cas d’obésité ou de surpoids P1-08-02 Un IMC > 30 est associé à une surmortalité, principalement due à des récidives à distance chez les patientes recevant une chimiothérapie (cela n’est pas retrouvé sous hormonothérapie) P1-08-04 Ovulation Croissance stimulée Stimulation par les gonadotrophines Concentration élevée d’androgènes Croissance stimulée par la LH Adjuvant/ Environnement

Pronostic des cancers du sein diagnostiqués après une grossesse : valeur de l’intervalle entre accouchement et diagnostic CT HER Une série brésilienne de 4912 patientes ne retrouve pas d’aggravation du pronostic P1-08-17 il s’agit cependant de femmes ayant eu leur grossesse jusqu’à 10 ans avant un cancer du sein Le nombre de grossesses antérieures n’a pas de valeur pronostique Il semble exister des différences phénotypiques en fonction de l’âge de la première grossesse (avant ou après 20 ans) Dans une série suédoise de 15729 patientes, avec un diagnostic de cancer du sein allant de 9 mois avant la grossesse jusqu’à 24 mois après l’accouchement P1-08-09 La mortalité est globalement supérieure en cas de cancer du sein associé à la grossesse et est même 4 fois plus élevée pour les cancers diagnostiqués 4 à 6 mois après l’accouchement Le pic de mortalité est observé à 2 ans de l’accouchement LE SURRISQUE DISPARAÎT APRES 10 ANS Adjuvant/Néoadjuvant/Métastatique

POSTER DISCUSSION II

Impact of contralateral prophylactic mastectomy on surgical outcomes PD02-01 Stover AC

Stover Impact of controlateral prophylactic mastectomy on surgical outcomes Chir Type of Surgery Major complication Implant Loss IV antibiotics Unplanned Return to OR Unilat n=269 72 (27.%) 30 (11.%) 34 (13.%) 63 (23.%) Bilat n=199 81 (41%) 31 (16%) 43 (22%) 71 (36%) All patients n=468 153 (33%) 61 (13%) 77 (16%) 134 (29%) Curatif

The effect of breast conservation therapy vs mastectomy on symptoms, physical impairments, and function PD02-03 Kesarwala AH

AMP vs TT conservateur sur la fonction du membre supérieur Kesarwala Chir 65 patientes (57.5%) tt conservateur vs a50 women (42.5%) amputation Pas de difference en age, BMI, stade, ER/PR status et nombre de gg retirés A 1 mois post-op la rotation interne,(p=0.03), l’abduction (p=0.01) et la flexion (p=0.004) étaient plus mauvais après amp surtout la rotation externe (p=0.06). Un plus grand nombre de brides axillaires étaient constatées chez les amp (p=0.02). A 1 an post op Pas de différence dans les mouvements de l’épaule Après traitement conservateur, les patientes déclaraient une faiblesse p=0.03 et une diminution de la capacité à la réalisation de tâches ménagères lourdes p=0.03 Il n’y avait pas de différence entre les séromes 14 vs 22%, les lymphoedèmes 40 vs 38% Le rôle de l’irradiation après traitement conservateur n’est pas évident à un an mais doit être évalué à plus long terme Curatif

Models Predicting Non-Sentinel Node Involvement in Breast
Cancer Also Predict for Regional Recurrence If the Axilla Is Not Treated PD02-07 Pepels M

Models Predicting Non-Sentinel Node Involvement in Breast Cancer Also Predict for Regional Recurrence If the Axilla IsNot Treated Chir MIRROR 486 Patientes RS RR% Tenon n = 438 < 3,5 2,3 n = 48 > 3,5 10 MSKCC n = 300 < 0,10 2,8 n = 166 > 0,10 3,4 Stanford n = 465 > 10% 3,5 n = 21 < 10% Hollande n = 384 20 < 2,2 n = 102 20 6,3 Curatif

Validation d’un nomogramme de prédiction d’atteinte ganglionnaire en fonction des sous types moléculaires PD02-08 Ngô C

Validation d’un nomogramme de prédiction d’atteinte ganglionnaire en fonction des sous types moléculaires Chir Curatif

Chir Variables 2000-2007 2009 p N Patients 1544 755 <60 ans 974 (63.1) 218 (14.1) 352 (22.8) 428 (56.7) 132 (17.5) 195 (25.8) 0.01 Taille moyenne en mm 13 [1-100] 12 [1-60] 0.005 LVI 361 (23.7) 140 (18.6) ER + 1343 (87.0) 690 (91.4) 0.002 HER2 + 133 (8.6) 54 (7.2) 0.23 SLN + 516 (33.4) 190 (25.2) 0.13 Curatif

Chir 1.0 0.8 Conclusions 0.6 Se Ce modèle a été validé sur une nouvelle population. Ce nomogramme est efficace et robuste dans le temps pour prédire la probabilité d’atteinte ganglionnaire en fonction des sous types moléculaires RO et HER2 déterminés en IHC en pratique clinique. Cet outil devrait permettre de décider la nature du traitement chirurgical axillaire en fonction de la biologie tumorale AUC = 0.73 [0.70;0.75] AUC = 0.72 [0.68;0.76] 0.4 0.2 Training set (2000-2007) Validation (2009) 0.0 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1-Sp 1.0 HL (C) = 0.p = 0.351 HL (C) = p = 0.400 0.8 0.6 Pobs 0.4 0.2 Training set (2000-2007) Validation (2009) 0.0 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 i Curatif