TRAITEMENTS MEDICAUX DES TUMEURS NEURO-ENDOCRINES MALIGNES T. CONROY Service de chirurgie digestive et générale, CHU de Nancy Département d ’Oncologie Médicale, EA 3444 Centre Alexis Vautrin

Les grands principes  Traiter rapidement les symptômes si tumeur fonctionnelle  Localiser si possible le primitif et déterminer l ’extension de la maladie  Obtenir une anatomo-pathologie de tumeur maligne et juger de la différenciation  Apprécier l ’évolutivité et ne traiter qu ’en cas d ’aggravation ou de symptômes non contrôlés  Discuter des possibilités chirurgicales en CCP

Les principales situations  Tumeur localisée et chirurgie curative  Tumeur pancréatique différenciée inopérable ou métastatique  Tumeur neuro-endocrine indifférenciée  Tumeur carcinoïde métastatique

Tumeurs bien différenciées du pancréas : traitement symptomatique  Gastrinomes :  inhibiteurs de la pompe à protons  Vipomes, Glucagonomes :  octréotide, lanréotide *  Insulinomes :  diazoxide * pas d ’AMM

Monochimiothérapie des tumeurs bien différenciées du pancréas

Polychimiothérapie des tumeurs bien différenciées du pancréas

Polychimiothérapie des tumeurs bien différenciées du pancréas : essais randomisés

Cancers médullaires de la thyroïde métastatiques ne traiter qu ’en cas d ’évolutivité !

Chimiothérapie des tumeurs neuro-endocrines indifférenciées : Etoposide + Cisplatine

Carcinome métastatique à cellules de Merkel  Radiosensible et très chimiosensible (56 - 67 % de réponses), mais réponses de durée courte (médiane 8 mois)  Protocoles des carcinomes bronchiques à petites cellules (CAV, EP, Carboplatine - Etoposide) ou des tumeurs neuro-endocrines (STZ - 5-FU ; ADM-CDDP)

Au total : tumeurs pancréatiques inopérables ou métastatiques Traiter les symptômes d ’une tumeur fonctionnelle Obtenir une anatomopathologie indifférenciée différenciée urgence avis CCP : chirurgie ? évolutivité ? VP 16 - Cisplatine chimio ADM + STZ ou chimioembolisation évaluer la réponse échec : si réponse : rediscuter chirurgie à 2/3 cures DTIC ou IFN

Tumeurs carcinoïdes métastatiques  Apprécier l ’évolutivité  Traiter le syndrome carcinoïde éventuel  Surveiller les valves cardiaques  Considérer le traitement de la tumeur primitive +/- cytoréduction des métastases en CCP  Chimiothérapie en dernière option

Tumeurs carcinoïdes métastatiques : réponses objectives et biochimiques

Les analogues de la somatostatine  Sandostatine® (Octréotide)  50 g, 100 g, 500 g : 3 injections  Sandostatine®LP  10 mg, 20 mg, 30 mg : 1 injection/30 jours AMM : carcinoïdes, vipomes, glucagonomes Coût unitaire : 8251 ; 9701 ; 11151 F  Somatuline®LP 30 (Lanréotide)  30 mg : 1 injection/10-14 jours AMM : traitement des signes cliniques des tumeurs carcinoïdes Coût unitaire : 4 480 F  Vapréotide

Octréotide et syndrome carcinoïde

Lanréotide et syndrome carcinoïde

Analogues de la somatostatine : effet antitumoral

Analogues de la somatostatine : effet sur la qualité de vie A un mois, amélioration significative de certains domaines du questionnaire EORTC QLQ-C30  cognitif  psychologique  fatigue  sommeil  diarrhée WYMENGA ANM et al. J Clin Oncol 1999;17:1111-7

Chimio-embolisation intra-artérielle hépatique  Si métastases exclusivement limitées au foie rationnel :  hypervascularisation  sélectivité du lipiodiol  augmentation du temps de contact  Contre-indiquée si :  prothèse biliaire  anastomose bilio-digestive  cholestase majeure, insuffisance hépato-cellulaire  absence de perfusion portale ou thrombose Utiliser en prophylaxie les analogues de la somatostatine

Chimio-embolisation intra-artérielle hépatique  Avec adriamycine, streptozocine ou cisplatine :  efficacité : 30 - 70 %  à renouveler 6 - 24 mois plus tard  suites parfois inconfortables  effet symptomatique : 70 % RC, 30 % RP = traitement de référence si métastases inopérables confinées au foie

Monochimiothérapie des tumeurs carcinoïdes

Monochimiothérapie des tumeurs carcinoïdes

Polychimiothérapie des tumeurs carcinoïdes : essais de phase II

Polychimiothérapie des tumeurs carcinoïdes : essais randomisés

Interférons dans les tumeurs carcinoïdes métastatiques : quelques exemples de phase II

Interféron  : essais randomisés

interrompre si chirurgie Interféron  : au total  Confère des réponses biochimiques plutôt que des réponses objectives (durée d ’un à 34 mois)  Pas de corrélation entre réponse biochimique et symptômes  Pas d ’essai randomisé démontrant son apport  essai FFCD 9710/FNCLCC : 5-FU-STZ vs IFN  Introna (IFN - 2b) 3-9 MU x 3/semaine  AMM pour métastases ganglionnaires ou hépatiques et syndrome carcinoïde ; interrompre si chirurgie

Transplantation hépatique  Série de LE TREUT YP et al. Ann Surg 1997;225:355-64  décès post-opératoire : 21 %  survie à 1 an : 58 %  résultats : . Survie à 5 ans pour tumeurs carcinoïdes : 78 % . Survie à 2 ans pour autres TNE : 9 %

Autres traitements  Radiothérapie : effet symptomatique : 54 - 87 %  Désartérialisation hépatique  ligature chirurgicale  occlusion temporaire  Chimiothérapie intra-artérielle hépatique

Au total : tumeurs carcinoïdes métastatiques Diagnostic décès Surveillance cardiaque Si syndrome carcinoïde, somatostatine Si évolutivité, chimioembolisation(s) STZ + 5-FU IFN RT ? Discuter exérèse / transplantation

Radio-immunothérapie reste du domaine de la recherche  Tumeur neuroendocrine  octréotide marqué à l ’Yttrium 90  si fixation à la scintigraphie à l ’octréotide à l ’indium 111  répétable 3 fois tous les 3 mois avant évaluation  Carcinome médullaire de la thyroïde  avec l ’ACE marqué à l ’Yttrium 90 CHATAL JF et al. World J Surg 2000;24:1285-9 STEIN R et al. Cancer Biother Radiopharm 1999;14:37-47

Qualité de vie et tumeurs neuro-endocrines digestives  119 patients interrogés avec 10 ans de recul moyen ; 65 % en traitement  Bonne qualité de vie sauf pour patients jeunes, mais fatigue, diarrhée (tumeurs carcinoïdes) et douleurs (tumeurs pancréatiques)  Les domaines de qualité de vie dégradés sont ceux considérés comme les plus importants par les patients (discordance entre attentes et réalité) LARSSON G et al. Ann Oncol 1999;10:1321-7

Conclusion : Tumeurs neuro-endocrines malignes inopérables ou métastatiques  D ’abord, ne pas nuire  Priorité aux traitements symptomatiques  Penser au traitement de la tumeur primitive  Discuter une cytoréduction chirurgicale ou une chimioembolisation si métastases hépatiques prédominantes  Chimiothérapie en dernier recours ou en cas de tumeur indifférenciée